JPS62192387A - Ｏ−置換オキシイミノセフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、半合成セファロスポリン抗生物質に関する
ものである。さらに詳しくは、式（１）：（式中、Ｒは
５または６員ヘテロ環であり、Ｒ工はアラルキル、アリ
ールオキシアルキルまたはアリールチオアルキル基であ
り、Ｒ２は１，２．４−トリアジンチオ置換分であり、
Ｍは水素、塩形成性カチオン、あるいは生物学的に不安
定なエステル基である） で表わされるセファロスポリン抗生物質化合物に関する
ものである。

オキシイミノ基形成部分を、７位の側鎖置換分に有する
セファロスポリン抗生物質は、既知である。例えば、米
国特許番号第３，９７４，１５３号には、セフロキシム
（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ　）として知られるメトキシイ
ミノ・セファロスポリンが開示されており、米国特許番
号第４，０９８，８８８号には、オキシイミノ・３−へ
テロ環チオ・セファロスポリン類が、米国特許番号第４
，１５２，４３２号には、セフオタキシム（ｃｅｆｏｔ
ａｘｉｍｅ　）として知られるメトキシイミノ置換セフ
ァロスポラン酸が、米国特許番号第４，３２７゜２１０
号には、セフトリアキンン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ　
）として知られる３−チアジンチオ置換メトキシイミノ
・セファロスポリンが、米国特許番号第４，４２７゜６
７４号には、セフチゾキシム（ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ
　）の如き３−非置換メトキシイミノ・セファロスポリ
ン類が、各々開示されている。オキシイミノ置換セファ
ロスポリン抗生物質は、高度な抗菌活性を示す。

式（１）で表わされるＯ−アラルキル、Ｏ−アリールオ
キシアルキルおよびＯ−アリールチオアルキル・ヘテロ
環オキシイミノ置換３−トリアジンチオメチル・セファ
ロスポリン類は、広域スペクトルを有する半合成抗生物
質であって、連鎖球菌および嫌気性菌に対し強力な活性
を示す。これらの化合物は、式： （式中、Ｒ′ハＣニー０４アルキルである）で表わされ
るトリアジンを用い、３−ノ）ロメチルまたは３−アシ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を求核
置換することによって製造される。好ましい化合物は、
Ｒがアミノ置換５員ペテロ環であり、Ｒｏがヒドロキシ
ル化または塩素化ベンジル基である式（１）で表わされ
る化合物である。

また、本発明は、ヒトおよび動物における細菌感染症の
治療方法、および本発明の抗生物質を含有する医薬製剤
をも提供するものである。

本発明で提供される抗生物質は、式（１）において、Ｒ
か式： 〔式中、ＺはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）またはＮ−Ｒ″（
ここで、Ｒ”は水素またはメチルを表わす）であり、Ｒ
′は水素、アミノ、ヒドロキシ、ＣニーＣ４アルキルま
たは塩素である〕 で表わされる５員ヘテロ環または６員ヘテロ環であり、
Ｒｏが式： ％式％ 〔式中、Ａは直鎖状または分枝鎖状の２価Ｃニー０４ア
ルキレン基であり、ＹはＯｌＳまたは炭素−炭素結合で
あり、Ａｒは式： （式中、ａおよびｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ、　Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
１−０４アルキル）アミノ、Ｃ１−０４アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ１−０４アルコキシ、ベンジルオキシ、
カルボキシ、カルボキシメチルあるいはトリフルオロメ
チルであるか、または、ａおよびｂは隣接する環状炭素
原子と結合して式：％式％ で示されるメチレンジオキシ基を形成していてもよい） で表わされるフェニル基、あるいは、式＝（式中、ａお
よびｂは前記の定義と同意義である）で示されるナフチ
ル基である〕 で表わされるアラルキル、アリールオキシアルキルまた
はアリールチオアルキルであり、Ｒ２が式：（式中、Ｒ
′２　　はＣニーＣ４アルキルである）で表わされるト
リアジンチオ基であり、Ｍが水素、塩形成カチオンある
いは生物学的に不安定なエステル基である化合物および
その塩である。

式（１）中のへテロ環Ｒ（こは、例えば、チアゾール−
４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−クロ
ロチアゾール−４−イル、２−アミノチアゾール−４−
イル、２−アミノオキサゾール−４−イル、２−エチル
オキサゾール−４−イル、２−ヒドロキシチアゾール−
４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル、５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル、２−アミノピラゾール−４−イル、５
−メチル−１，２，４−１リアゾール−３−イル、１，
２−ジメチルピラゾール−４−イル、５−クロロ−１゜
３．４−チアジアゾール−２−イル、５−アミ／−１、
３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，
３，４−トリアゾール−２−イル、４−アミノイミダゾ
ール−３−イル、５−メチルイミダゾール−３−イル、
１−メチル−４−アミノイミダゾール−３−イル、４−
アミノイソチアゾール−３−イル、４−アミメインオキ
サゾール−３−イル、２−アミノピリジン−４−イル、
３−クロロピリジン−３−イル、２−アミノピリミジン
−５−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、２−ア
ミノピラジン−６−イル、２−ヒドロキシ−１，３゜５
−トリアジン−６−イル、および同様の置換ならびに非
置換へテロ環が含まれる。

好ましいヘテロ環は５員へテロ環、例えばチアゾール、
オキサゾールおよび１．２．４−チア（オキサ）ジアゾ
ールである。ヘテロ環は、アミノで置換されていること
が好ましい。

オキシイミノの酸素原子の置換分Ｒ工には、Ｙが炭素−
炭素結合の場合であるアラルキル基、例えばベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、２．４−ジヒドロキシベンジ
ル、３，４−ジヒドロキシベンジル、４−クロロベンジ
ル、３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル、３．４−’
）クロロベンジル、２．５−ジクロロベンジル、４−ブ
ロモベンジル、３−アミ／ベンジル、４−トリフルオロ
メチルベンジル、４−カルボキシベンジル、３−エトキ
シベンジル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、
１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、３−（３−ヒ
ドロキシフェニル）プロピル、４−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）ブチル、２−（４−カルホキジフェニル
）エチル、２−（２，５−ジクロロフェニル）エチル、
２−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（４−エ
トキシフェニル）ブチル、１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチル、４−ヒドロキシナフタレン−１−イルメ
チル、２−（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エ
チル、３−（４，６−シクロロナフタレンー１−イル）
プロピル、５−トリフルオロメチルナフタレン−１−イ
ルメチル、３−カルボキシ−７−クロロナフタレジー２
−イルメチル、などのアラルキル基およびＡｒが置換さ
れたアラルキル基が含まれる。Ｙが０またはＳの場合で
あるアリールオキシアルキルおよびアリールチオアルキ
ル置換骨としては、例えばフェノキシメチル、４−ヒド
ロキシフェノキシメチル、４−クロロフエノキシメチル
、４−インプロポキシフェノキシメチル、３−トリフル
オロメチルフェノキシメチル、４−フルオロフェノキシ
メチル、３．５−ジクロロフェノキシメチル、２−フェ
ノキシエチル、２−（４−ジメチルアミノフェノキシ）
エチル、１−ナフチルオキシメチル、６−ヒトロキシナ
フタレンー１−イルオキシメチル、１−フェノキシエチ
ル、２．４−ジヒドロキシフェノキシ、フェニルチオメ
チル、３−ヒドロキシフェニルチオメチル、３．４−ジ
クロロフェニルチオメチル、３．４−メチレンジオキシ
フェニルチオメチル、２−（４−フルオロフェニルチオ
）エチル、４−フェニルチオブチル、２−（４−クロロ
フェニルチオ）プロピル、１−ナフチルチオメチル、２
−（ナフタレン−２−イルチオ）エチル、などの基を挙
げることができる。

好ましいオキシイミノ〇−置換分は、Ｒｏがアラルキル
基あるいはＡｒが置換されたアラルキル基であって、Ａ
ｒがフェニルあるいは置換フェニルの場合である。更に
好ましくは、Ｒｏがベンジル、モノまたはジ−ヒドロキ
シベンジル、あるいはモノまたはジ−ハロペンシル基の
場合である。

本発明化合物（式（１））の３′位における１、　２．
４−トリアジン・ヘテロ環には、互変異性体、すなわち
以下に示すような５，６−ジケト体あるいは５−ケトー
６−ヒドロキシル体が存在し得る。

あるが、便宜上、命名および構造式には、５−ケト−６
−ヒドロキシル体を採用する。

式（１）における塩形成カチオンＭには、ナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニ
ウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ジー（２−
ヒドロキシエチル）アンモニウム等のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、アンモニウム、または置換アンモニウ
ム・カチオン類、およびトリエチルアンモニウム、ジ（
ｎ−ブチル）アンモニウムの如きトリアルキルあるいは
ジアルキルアミンのカチオン、および同様の塩形成カチ
オン類がある。好ましいカチオンは、ナトリウムおよび
カリウム・カチオンである。本発明化合物のこれらの塩
は、抗生物質の投与用製剤を製造するのに有用な形態で
ある。また、これらの塩は、化合物を遊離酸型で、単離
、精製することにも有用である。

遊離酸型の本発明化合物は、投与、特に経口投与に適し
た生物学的に不安定なエステル誘導体に変換できる。式
（１）においてＭで表わされている生物学的に不安定な
エステルには、式：（式中、Ｒ３はＣ１−０４アルキル
またはフェニルであり、Ｒ４は水素またはＣニー０３ア
ルキルである）で表わされるアルカノイルオキシアルキ
ル・エステル基、フタリジル基、インダン−３−イル、
あるいは式： で表わされる４、５−ジメチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４′−イル・シクロカーボネート基が含
まれる。アルカノイルオキシアルキル・エステル基の例
には、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−
アセトキシプロピル、プロピオンオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチルなどがある。

生物学的に不安定なエステルは、塩基の存在下で、Ｍが
水素である式（１）で示される化合物（遊離酸型）とア
シルオキシアルキル・ハライドとから製造される。例え
ば、ＤＭＦ中、ジエチルアニリンの存在下で遊離酸を、
ピバロイルオキシメチル・プロミドと反応させて、ピバ
ロイルオキシメチル・エステルを形成させることかでき
る。あるいは、セファロスポリン酸のアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩を、アルカノイルオキシアルキル・
ハライドと反応させてミニステルを形成させることがで
きる。

好ましい生物学的に不安定なエステルは、ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル
および４，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４′−イル基である。

インダン−３−イル・エステルは、同様の方法で３−ブ
ロモインダンを用いてアルキル化することによって製造
される。フタリジル・エステルおよびシクロカーボネー
ト・エステルも、同様にハロゲン化物でアルキル化する
ことによって製造される。

本発明のセファロスポリン抗生物質は、天然で産生され
る化合物、セファロスポリンＣと同様の立体化学構造を
有する。いくつかの場合には、７位側鎖にあるヘテロ環
に２個の互変異性体が存在する。例えば、２−アミノ置
換チアゾールあるいはオキサゾールには、ｉ−アミノチ
アゾール・ヘテロ環に関して以下に示すような互変異性
体が存在し得る。

本発明は、このような互変異性体をも包含するものであ
る。

本発明化合物のオキシイミノ基、Ｒ１０−Ｎ＝Ｃニは、
２個の形、即ち、シン形またはＺ形、およびアンチ形ま
たはＥ形が存在し得る。抗菌活性が増強されているので
、シン形またはＺ形の化合物が好ましい。７−ＡＣＡま
たは３′−トリアジンチオ−置換７−アミノ・セフェム
骨核化合物を、Ｚ形のオキシイミノ−置換カルボン酸、
またはそのカルボキシル活性化誘導体、例えばＨＢＴ活
性エステルを用いてＮ−アシル化すれば、Ｚ形の本発明
の化合物を容易に得ることができる。

以下の第１表に、式（１）で示される化合物を例示する
。ただし、表の冒頭の語句は、式（１）に関するもので
ある。

第１表 第１表続き ０：Ａ＝２−メチル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−２
，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イルチ
オＢ＝４−メチルー５−オキンー６−ヒドロ牛シー４，
５−ジヒドロ−１，２，４−１−リアジン−３−イルチ
オ本発明の好ましい化合物は、Ｒが２−アミノチアゾー
ル−４−イルまたは２−アミノオキサゾ−／Ｌ／−４−
／Ｉ’ルテアリ、Ｒ１がフェニルアルキル基または式： で表わされるＡｒが置換されたフェニルアルキル基であ
る式（１）の化合物である。ＡがＣ，−Ｃ４アルキレン
であり、ａおよびｂがヒドロキシまたはハロゲンである
ことが好ましい。Ｒが２−アミノチアゾール−４−イル
であり、Ｒ１がヒドロキシル化（水酸化）されたベンジ
ル基である式（１）の化合物は、強力な効果を有するの
で、特に好ましい。

例えば、これらの好ましい化合物は、式＝（式中、Ｒ１
は４−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、
２−ヒドロキシベンジル、２，４−ジヒドロキシベンジ
ル、３，４−ジヒドロキシベンジル、または３，５−ジ
ヒドロキシベンジルである） で表わされる化合物、およびそれらのナトリウムおよび
カリウム塩である。

また、Ｒが２−アミノチアゾール−４−イルまたは２−
アミノオキサゾール−４−イルであり、Ｒ工がハロゲン
化されたベンジル基である化合物も好ましい。好ましい
化合物におけるハロゲン化ベンジル基の例としては、２
−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベ
ンジル、２．４−ジクロロベンジル、３．４−ジクロロ
ベンジル、２゜５−ジクロロベンジル、３．５−ジクロ
ロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベン
ジル、２．４−ジフルオロベンジル、３−ブロモベンジ
ル、オヨび４−ブロモベンジル等がある。好ましい２化
合物は、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（Ｚ）　−（４−クロロペンジルオキシイ
ミ／）アセトアミド］　−３−［（２゜５−ジヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，４
−トリアジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェム
ー４−カルボン酸、オヨび７β−Ｃ２−＜２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２，ｓ−ジクロ
ロベンジルオキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２
，５−ジヒドロ−２−メチル−６−ヒドロキシ−５−オ
キソ−１，２，４−１−リアジン−３−イル）チオメチ
ル〕−３−セフェムー４−カルボン酸である。

同様に、特に好ましい化合物は、上記式において、トリ
アジンチオ基が式： ％式％ 更に好ましい化合物は、式： （式中、Ｒ工は式： で表わされるカルボキシベンジル基、たとえ１ｆ４−カ
ルボキシベンジルまたは３−カルボキシベンジルである
か、または式： で表わされるカルボキシメチルベンジルえば４−カルボ
キシメチルベンジル、３−カルボキシメチルベンジルお
よび２−カルボキシメチルベンジルであり、Ｒ２は式（
１）における定義と同意義である） で表わされる抗生物質である。

上記の好ましい本発明化合物は、Ｚ形（オキシイミノ基
のシン異性体）の化合物である。

本発明の化合物は、ヒトおよびヒト以外の動物に対して
病原性を有する微生物の発育を阻害するので、本明細書
で以下に記述するように、感染症の治療および予防法に
使用することができる。

第２表に、前記の２つの化合物に関するデータを挙げて
、式（１）で示される化合物の抗菌活性を示す。そのデ
ータは、寒天希釈法による標準的なイン・ビトロ試験に
より求めた、表記している病原菌に対する最小発育阻止
濃度（μｇ／ｍＱ）によって示しである。

第２表 インビトロ抗菌活性 （最小発育阻止濃度（μＩ／ｍＱ＞　）第２表続き 第２表続き 第２表続き 来：Ａ＝７β−（２−（２−アミノチアソール−４−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド）−３−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カル
ボン酸（（Ｚ形））Ｂ＝７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２，５−ジクロロベンジル
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（（２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，
２，４−１−リアジン−３−イル）チオメチル〕−３−
セフェムー４−カルボン酸（（Ｚ形））本発明の化合物
は、７−ＡＣＡをＮ−アシル化した後、このアシル化生
成物の３−アセトキシメチル基をトリアジン・チオール
Ｒ２Ｈを用いて置換することによって製造される。この
アシル化工程を下記の反応式に示す。

７−ＡＣＡをアシル化する時は、好ましくはヒドロキシ
ベンゾトリアゾールを用い、酢酸側鎖部分ヲ活性エステ
ルに変換させて行なう。活性エステルは、酸、ＨＢＴお
よび縮合剤ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
により製造される。その活性エステルを使用し、既知の
方法により７−ＡＣＡのアシル化を行なう。

あるいは、酢酸側鎖部分を別の活性カルボキシ誘導体に
変換させて、アシル化ｌこ使用することもできる。例え
ば、酸を、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンを用い
て酸塩化物に変換し、その酸塩化物を、３級アミンの酸
捕獲剤の存在下で使用することにより７−ＡＣＡをアシ
ル化することかできる。

このようなアシル化反応において、ヘテロ環Ｒがアミノ
置換分を含む場合は、そのアミノ基を通常のアミノ−保
護基で保護することが望ましい。

例えば、ヘテロ環のアミノ基、つまり２−アミノチアゾ
ールまたは２−アミノオキサゾールのアミ７基は、アシ
ル化反応の間、トリフェニルメチル（トリチル）基また
はｔ−ＢＯＣ基を用いて保護するのがよく、その後、常
法によりギ酸を用いて該保護基を取り除く。更に、Ｒ工
に置換基として存在するヒドロキシル基またはカルボキ
シル基も保護し、７−ＡＣＡの７−アミノ基における所
望のＮ−□アシル化と競合してＯ−アシル化またはＮ−
アシル化が起きないようにすることが望ましい。通常の
ヒドロキシルおよびカルボ牛シル保護基を使用すること
ができ、例えば、カルボキシル基を保護するには、ｔ−
ブチルエステルの如き酸に不安定なエステル基が使用で
きる。同様に、酸感受性のヒドロキシル保護基として、
例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシ
エチル（エチルビニルエーテルより形成）および（２−
メトキシエトキシ）メトキシ・エーテル基等が使用でき
る。

好ましくは、アシル化反応およびその後のトリアジンチ
オールによる３′−置換反応の間、これら保護基をその
ままにしておき、合成反応の最終段階で取り除く。

次いで、アシル化生成物（２）を所望のトリアジンチオ
ール、例えば： またはそのアルカリ金属塩と反応させることで、式（１
）で示される化合物を得る。この反応は、既知のチオー
ルによる３′−アセトキシ基の求核置換反応であり、ハ
ツトフィールド（Ｈａｔｆｉｅｌｄ　）　、米国特許第
４，１４４，３９１号の方法によって実施することがで
きる。

あるいは、式（２）で示される３′−アセトキシ基を３
−ハロメチル誘導体とし、この誘導体をトリアジンチオ
ールと反応させることもできる。この反応は、ボンジオ
−クリアン（Ｂｏｎｊｏｕｋｌ　ｉａｎ　）、米国特許
第４，２６６，０４９号に記載の方法によって実施する
のが好ましい。この方法に従い、以下の反応式に示すよ
うに、アシル化生成物（２）をシリル化し、このシリル
化誘導体をトリメチルシリル・ヨーダイト（ＴＭＳ　Ｉ
　’）　で３−ヨードメチル誘導体に変換する。

式（２） 式（１） 本発明化合物の製造例を挙げる。α−ベンジルオキシイ
ミノ−α−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸を、不活性溶媒中でジシクロへキシルカルボジイ
ミドを用いてＨＢＴ活性エステルに変換させ、この活性
エステルを７−Ａ　ＣＡと反応させると、Ｒが２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イルであり、Ｒ１がベンジ
ルである式（２）で示される化合物が形成される。

アシル化生成物をモノトリメチルシリルトリフルオロア
セトアミド（ＭＳＴＦＡ）でシリル化し、このシリル化
誘導体をＴＭＳＩと反応させると、３−ヨードメチル・
シリル化誘導体が形成される。この誘導体をトリアジン
チオール、例えば４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−１−リアジン−
３−チオールと反応させると、アミノ保護された式（１
）で示される化合物が形成される。この置換生成物を９
８％ギ酸で処理してトリチル−保護基を取り除くと、Ｒ
が２−アミノチアゾール−４−イルであり、Ｒ１がベン
ジルであり、Ｒ２が４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−
３イルチオ基である式（１）で表わされる化合物が得ら
れる。

本発明の化合物は、７−ＡＣＡの３′−アセトキシ基を
トリアジンチオールで求核置換した後、得られた３−ト
リアジンチオメチル−７−アミノ・セフェム骨核化合物
を所望の〇−置換オキシイミノー酢酸でＮ−アシル化す
ることからなる別の方法によっても製造することができ
る。この別法は以下の如く行なえば、好適に実施できる
ニア−アミノセファロスポラン酸をＮ−ホルミル化し、
このＮ−ホルミル−７−ＡＣＡをＴＭＳＩを用いて３−
ヨードメチル誘導体に変換する。この３−ヨードメチル
誘導体をトリアジンチオールと反応させて７−ホルミル
アミノ−３−トリアジンチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸を形成させ、この化合物をメタノール性Ｈ
ＣＩ中で加水分解してＮ−ホルミル基を取り除くことで
、７−アミノ−３−トリアジンチオメチル・セフェム骨
核化合物を得る。この別法を以下の反応式に詳しく示す
。

式（１） 本発明化合物の製造に使用されるトリアジンチオールは
、モンタバン（Ｍｏｎｔａｖｏｎ　）　　らの米国特許
第４，３２７，２１０号およびカトナー（Ｋａｔｎｅｒ
　）　の米国特許第４，２００，７４５号に記載の如く
に製造される。

更に本発明は、 ａ）式（１）： で示される化合物を式（１１）： Ｏ ％式％） で示される化合物、またはその活性型を用いてアシル化
するか、あるいは ｂ）式（ｉｉＤ　： で示される化合物を式：Ｒ２Ｈ で示される化合物と反応させるか、あるいはＣ）任意の
アミノまたはカルボキシル保護基を取り除くことからな
る、式（１）で示される化合物の製造方法をも包含する
ものである。

上述したように、本発明の化合物は、ヒトおよび動物に
おける感染症の治療ならびに予防法に用いるのに有用で
ある。この方法は、本発明の化合物、またはその医薬的
に許容できる無毒性塩あるいは生物学的に不安定なエス
テルを、抗菌的有効量でヒトあるいは動物に投与するこ
とからなる。

抗菌的に有効な抗生物質化合物の量は、約２５ｍｇ〜３
．０ｇである。抗生物質の投与は、１日に単回投与でも
、複数回投与でもよい。例えば、抗生物質は１日２回、
１日３回、１日４回投与することができ、その投与は数
日〜２週間継続できる。具体的な治療方法は、感染の性
質および重篤度、患者の全身の健康状態および年齢、さ
らに特定の抗生物質に対する各人の耐性度に応じて決定
される。

抗生物質は、経口的、経腸的に投与でき、あるいは非経
口的、例えば筋肉内、静脈内または皮下から投与するこ
とができる。化合物の筋肉注射または静脈注射投与は、
最良の効果をあげる上で好適な投与法である。

本発明の方法は、感染後、あるいは感染性微生物に暴露
される前、または直後に行なってもよい。例えば、本方
法を腹部切開の前にあらかじめ施こすことで、院内感染
を防止することができる。

本発明の化合物は、医薬側形に製剤化され、抗菌療法、
あるいは局所的な、または他の抗菌的用途に使用される
。本発明により提供される製剤は、抗菌的有効量の式（
１）で示される化合物、またはその医薬的に許容できる
無毒性塩あるいはその生物学的に不安定なエステルと、
医薬担体を含有している。

注射用製剤（筋注用）は、本発明の化合物を、水に可溶
な塩の形、例えば注射用水、リンゲル液、５％ブドウ糖
液（ｄｅｘｔｒｏｓｅ　）、生理食塩水などの如き適当
な希釈液に可溶なすｌ−ＩＪウム塩の形で含有している
。静注用製剤は、本発明の抗生物質を多量の生理溶液、
例えばグルコース溶液等に調製し、滴下法またはピギー
バック（ｐｉｇｇｙｂａｃｋ）方式で投与する。

経口投与用製剤は、本発明の抗生物質を、ゼラチンカプ
セル中に、例えば１カプセル当りの用量２５０■または
５００■入れて製剤化する。あるいは、抗生物質を１錠
当り２００■、３００■または５００１Ｒ９含む錠剤に
することもできる。このような錠剤には、充填剤、滑沢
剤、矯味剤、溶解補助剤などの添加剤を含有させてもよ
い。

小児および老人用に、抗生物質を懸濁剤または液剤に調
製することができる。このような製剤は、さじ１．２杯
分の液体量で十分な抗菌有効量が達成できるように、濃
度を調節しておくのがよい。好適なビヒクル（媒体）に
は、水およびエタノールがあり、更に、それらに懸濁化
剤（懸濁液用）、溶解補助剤（溶液用）、矯味剤、保存
剤などの添加剤を含有させることもできる。

以下の製造例および実施例により、本発明を更に詳しく
説明する。

製造例および実施例においては、以下の略語を使用する
：　ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチ
ルスルホキシド、ＭＳＴＦＡ−モノ−トリメチルシリル
トリフルオロアセトアミド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムア
ミド、ＤＭＥ＝１．２−ジメトキシエタン、ＨＢＴ＝ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＣ−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、ＦＡＢ＝高速原子衝突 以下の製造例１〜８には、〇−置換オキシイミノー酢酸
側鎖部分の製造方法を示す。

Ｈ造例１　　α−（２，５−ジクロロベンジルオキシイ
ミノ）−α−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸 水素化ナトリウム（鉱油中５０％、１．５ｇ、３０ミリ
モル）のＤＭＥ（５０ｒ＋ｄり懸濁液を水浴中で冷却さ
せておき、撹拌しながら、その中にα−ヒドロキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル・塩酸塩（７，４，ｐ、１５ミリモル）のＤ
ＭＦ溶液（５０ｍＱ）を滴下して加えた。このヒドロキ
シムを加えた後、混合物を冷却しないで４５分間撹拌し
た。２，５−ジクロロベンジル・プロミド（３，５，ｐ
、１５ミリモル）のＤＭＥ（３５ｍＱ）溶液を、室温で
滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。

反応混合物を氷、ＩＮ塩酸および酢酸エチルの混合液に
注加し、有機層を分離してＩ　ＮＨｃｚ、水および塩水
（ブライン）で順次洗浄した後、硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥した。乾燥した有機層を蒸発させるごとで泡を収得
した。この泡を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルに通
して濾過した。このゲルを塩化メチレンで溶離して、戸
液および溶出液をまとめ、蒸発乾固した。標題化合物の
エチルエステル（６，８ｇ）をオレンジ色のガラス質の
物質として得た。シリカゲルにょる濾過を繰り返し、生
成物（５，３，Ｆ）を得た。

エステル生成物（５，３，７１８，６ミリモル）ヲ２Ｎ
水酸化ナトリウム（５０ｍＱ）を含有するエタ／−ル（
２００ｍＱ）に懸澗させ、この混合物を還流温度で１時
間加熱した。得られた溶液を減圧濃縮してエタノールを
除き、水で希釈した後、濃塩酸を用いて酸性にした。酸
性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液をまとめて
水で１回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、蒸発乾固した。これにより、標題の酸化合物（５
，４１）を収得した。

製造例２　α−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
ペンジルオキシイミ／）−２−１−ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル酢酸 水素化ナトリウム（３，３，７，６６，４ミリモル）の
鉱油懸濁液（５０％）を窒素雰囲気下、水浴中で冷却し
、ＤＭＥ　（１１０ｍ１りを加えた後、α−ヒドロキシ
イミノ−α−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル・塩酸塩（１６，４，９，３３，１ミリ
モル）のＤＭＦ溶液（１１０ｍＱ’）を滴下した。得ら
れた混合物を冷却したままで４５分間撹拌した後、４−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンジル・プロミド（
１０，７，ｐ、　３９．５　　ミリモル）のＤＭＥ溶液
（５０ｍ（りを滴下して加え、混合物を１晩室温で撹拌
した。

反応混合物を水（ｉｎに注加し、酢酸エチルで３回抽出
した。抽出液をまとめ、それを水で１回、ＩＮＨ（Ｊ’
で２回、ふたたび水、さらに塩水を用いて洗浄し、乾燥
して蒸発させ、Ｏ−アルキル化エチルエステル（２４，
５，９）を赤色泡として得た。この泡を塩化メチレンに
溶解し、シリカゲルに通して濾過し、塩化メチレンで溶
離した。Ｐ液および溶出洗浄液をまとめ、蒸発乾固する
ことでエステル（１８，９’）をオレンジ色の半固体状
で得た。

前操作のエステル生成物（１３，６Ｌ２１ミｌＪモル）
をエタノール中、０．５Ｎ水酸化ナトリウムによって加
水分解することで、標題の酸化合物（９，６ｇ）を得た
。

製造例３　　α−（４−クロロベンジルオキシイミノ）
−α−（２−１−リチルアミノチアゾールー４−イル）
酢酸 製造例１および２に記載の方法に従い、同様の反応条件
および試薬を用いてα−ヒドロキシイミノ−α−（２−
１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル・
塩酸塩（６，６，Ｖ、１３．３ミＩＪモル）を水素化す
）　ＩＪウムの存在下、４−クロロベンジル・プロミド
（３，２、ｐ、　１５．６ミリモル）を使用してアルキ
ル化することでＯ−アルキル化エステル（約９．０．ｐ
）を得た。シリカゲルに通して濾過し、生成物（７，ｓ
、ｐ）を得た。

そのエステル生成物を加水分解して標題の酸化合物（６
，６ｓｙ）を収得した。

製造例４　α−［４−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ〕ベンジルオキシイミノ〕−α−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸Ａ、４４（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ〕ベンジル・プロミド エチル・４−ヒドロキシベンゾエート（２１，３，９’
、０．１３ミリモル）をＤＭＥ中で、２−メトキシエト
キシメチル・クロライド（ＣＨ３０−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
ＣＨ２Ｃ１（２０１１，０，１６ｍｍｏｌ）および水素
化ナトリウムを用いてＯ−アルキル化した。反応混合物
を水浴中で冷却し、注意してエタノール（２０ｍＱ）と
水（５０ｍＱ）を加えた。混合物を留去して濃縮し、水
で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を
まとめ、水で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥して蒸発さ
せることで、油状のエチル・４−（（２−メトキシエト
キシ）メトキシ〕ベンゾエート（３４，１，９’）を得
た。

前操作で得られたエチルエステルをエタノール（２００
ｍｆｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＱ）中
において、還流温度で２時間加熱することで、加水分解
した。混合物を蒸発させてアルコールを除去し、水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性
にしてジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液をまと
め、水で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥させて留去する
ことで、固形の４−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ〕安息香酸（２７，９，ｐ）を得た。

安息香酸生成物（１５ｇ、６６ミリモル）をＴＨＦ（７
５ｍ（りに溶解し、その溶液を水浴中で冷却した。その
冷溶液に、１Ｍボラン（水素化ホウ素）（１００ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液（１００ｍ（りを滴下して加え、この
溶液を１晩室温で撹拌した。反応混合物を水浴中にて冷
却し、ＴＨＦ（１３ｍＱ）および水（３０ｍ（りを用い
て滴下処理した。次いで混合物を留去してＴＨＦを除き
、濃縮物をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を
まとめ、ｌＮＨＣｌで１回、水で２回、塩水で１回洗浄
した後、乾燥させて蒸発させることで油状のベンジルア
ルコール生成物（７，０，９）を得た。白濁化してきた
水層を前記の如く抽出して洗浄するコトで、更に生成物
、４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンジル
アルコール（１，３，９）を収得した。

これらのベンジルアルコール生成物（ｓ、ａ　ｙ。

３９ミリモル）をジエチルエーテル（５０ｍＱ）に溶解
し、ピリジン（８，６ｍ（！、１０８ミリモル）を加え
た。この溶液を水浴中で冷却し、チオニル・プロミド（
９，０，ｐ、４３ミリモル）のジエチルエーテル（３０
ｍＱ）溶液を滴下により加えた。溶液を冷却したまま、
１時間撹拌し、水を加えて有機層を分離した。水層をジ
エチルエーテルで抽出し、その抽出液を有機層といっし
ょにした。この有機層をＩ　ＮＨＣＡ！、水および塩水
で洗浄し、乾燥して蒸発させることで、油状の４−ＣＣ
２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンジル・プロミド
（６，６ｇ）を得た。

Ｂ、α−（４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕
ベンジルオキシイミノ〕−α−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルα−ヒドロキシイミノ
−α−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸エチル・塩酸塩（１１，８，Ｆ、２４ミリモル）をＤ
ＭＥ（水素化ナトリウム）中、前述したＡに記載の如く
得られたベンジル・プロミド生成物（６，６ｇ、２４ミ
リモル）を用いてＯ−アルキル化して、Ｏ−アルキル化
エチルエステルＢ（６，２，７）を得た。

エチルエステルＢ（６，２，ｐ、９．５ミ！Ｊモル）ヲ
メタノール（１００ｍＱ）中で、５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（５０ｍＱ）を用い、還流温度で１．５時間加熱す
ることにより加水分解させた。反応混合物を蒸発させて
メタノールを除き、水を加え、ｌＮＨＣｌで酸性にした
後、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液をまとめ、そ
れを水、塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させることで、標
題化合物（５，３，ｐ）を得た。

’ＪＩ例５　　α−ベンジルオキシイミノ−α−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸前記の製造
例の方法に従い、α−ヒドロキシイミノ−α−（２−１
−ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（５
，９ｇ、１２ミリモル）をベンジル・プロミド（２，０
５，＠、１２主１２ミ）を用いてＯ−アルキル化した。

このＯ−ベンジルエチルエステルを加水分解して、標題
化合物（５゜ｓｇ）を収得した。

製造例６　α−（１−ナフチルメトキシイミノ）−α−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 上記製造例に記載の如く、出発物質および試薬を用い、
Ｏ−アルキル化および加水分解を行うことにより、１−
ナフチルメチル・プロミドカラ標題化合物を製造した。

製造例７　α−（４−（ベンジルオキシ）ベンジルオキ
シイミノ〕−α−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸 上記の製造例に記載のＯ−アルキル化および加水分解法
に従い、４−ベンジルオキシベンジル・プロミドを用い
て標題化合物を製造した。

製造例８　α−（４−メトキシベンジルオキシイミノ）
−α−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸 前記の製造例に記載のＯ−アルキル化および加水分解の
方法に従って、４−メトキシベンジル・プロミドから標
題化合物を製造した。これをエタノールから再結晶し、
融点約１３４℃〜１３７℃のクリーム色の結晶として標
題酸化合物（２，５，ｐ）を得た。

以下の製造例９〜１４で、本発明の化合物の製造に使用
する７β−〔２−（ヘテロサイクリック）−２−オキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸類の製造方法を説明する。

製造例９７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２，５−ジクロロベンジルオキシイミノ）
アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸２．５−ジクロロベンジルオキシイミ
ノ酢酸（製造例１　）　（１，３８，９，２，４ミリモ
ル）とＨＢＴ（３６１■、２．４ミリモル）を塩化メチ
レン（５ｍＱ）に懸濁させ、そこへＤＣＣ（４８６■、
２．４ミリモルを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し
、濾過してｐ液を蒸発させた後、残渣をアセトン（１０
ｍｆｆｉ）とＴＨＦ（５ｍＭ）に溶解した。

７−アミノセファロスポラン酸（６５３１１Ｉｇ、２．
４ミリモル）を水（１５ｍｌりに懸濁させて、アセトン
（７，５ｍｆｆ１）を加え、４５％リン酸カリウム水溶
液によってｐＨ７，５に調節した。前操作で得られたイ
ミノ−酢酸ＨＢＴエステルの溶液を７−ＡＣＡ溶液に加
え、このアシル化混合物を室温で一晩撹拌した。

反応混合物を濾過し、蒸発させて有機溶媒を取り除いた
後、溶液を保存させるために４５％に３ＰＯ４溶液を加
えた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した
。抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を
ｌＮＨＣｌ、塩水で１回洗浄し、乾燥して蒸発乾固させ
た。それにより、アミノ保護されたトリチル誘導体であ
る標題化合物（１，ｓ、！７）を得た。

トリチル保護アシル化生成物（１，５Ｉｉ、１．８ミリ
モル）を９８％ギ酸溶液（１０ｄ）に溶解し、その溶液
に水を２滴加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌し、潟
過してトリチルアルコールを除いた後、蒸発乾固した。

ジエチルエーテルをその残渣に加えて生成物を結晶化さ
せ、濾過して粉末の標題化合物（７９０Ｗｌ’）を得た
。

Ｉ　Ｒ：　１７７５ａｎ−’　（β−ラクタム・カルボ
ニル）ＵＶ：　λ　　　　２２６ ａｘ 質量スペクトル二Ｍモロ００（ＦＡＢ）元素分析： 理論値Ｃ，４４，０１：　Ｈ，３，１９：　Ｎ、　１１
．６６：　（Ｊ！１１１．８１実測値Ｃ，４３，８３：
Ｈ，３，１３：Ｎ、　１１．４５：ＣＡ’、　１１．４
５製造例１０７β−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（４−カルボキシベンジルオキシイミノ
）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸イミノ酢酸（製造例２）を使用して
製造例９の方法により、７−ＡＣＡをＨＢＴ−ＤＣＣで
アシル化し、アシル化生成物を９８％ギ酸、次いでトリ
フルオロ酢酸−アニソールを使用し、除々に脱保護して
標題化合物を得た。

製造例１１７β−［２−（２−アミノチアゾ−ルー４−
イル）−２−（４−クロロベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 製造例９のアシル化法に従い、製造例３に示したイミノ
−酢酸側鎖を用いて７−ＡＣＡをアシル化し、トリチル
−保護誘導体として標題化合物を得た。９８％ギ酸を用
いてトリチル基を取り除き、標題化合物を収得した。

製造例１２７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）
アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸製造例４Ｂで示した二保護イミノー酢
酸と７−ＡＣＡを使用し、製造例９に記載のアシル化法
によって標題化合物を製造し、脱保護されたアシル化生
成物を収得した。９８％ギ酸を使用して室温で３時間、
この脱保護されたアシル化生成物を処理することで、ト
リチルと４−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−保護
基の、両方を取り除き、標題化合物を収得した。

製造例１３７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 製造例９に記載のアシル化およびトリチル−保護基の除
去方法によって、標題化合物を製造例５に示したベンジ
ルオキシイミノ酢酸と７−ＡＣＡを用いて製造した。

製造例１４７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−ナフチレンエトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 標題化合物は、製造例６に示した１−ナフチルメトキシ
イミノ酢酸と７−ＡＣＡを用い、製造例９に記載のアシ
ル化およびトリチル基の除去方法によって製造した。

実施例１７β−［２−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ
）アセトアミド）−３−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−）リ
アジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−
カルボン酸 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフｘムー４−カル
ボン酸（２０５１１１７，０，４ミリモル）の塩化メチ
レン懸濁液（５ｍＱ）に窒素雰囲気下ＭＳＴＦＡ　（０
，５ｍＱ　）を加え、その混合物を４０℃で５分間加温
した。室温まで冷却した後、得られた溶液をＴＭＳＩ　
（０，１５ｍＱ、　１ミリモル）で処理して、溶液を３
０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物（
シリル化された３−ヨードメチル生成物）をアセトニト
リル（５ｍＱ）に溶解し、その溶液をＴＨＦ（０，１４
ｍ（りで処理することで、余分のＴＭＳＩを分解した。

ＭＳＴＦＡ　（０，２５ｍＱ　）を含有した２、５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１
，２，４−１−リアシアー３−チｔ−／ｌ／（７０１１
ｇ、０．４４ミリモル）のアセトニトリル（１ｍｅ）溶
液を、３−ヨードメチル・セファロスポリン誘導体の溶
液に加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで
、水２滴を加え、混合物を３０分間撹拌して、濾過する
ことで粗標題化合物（１６０Ｍ４）を得た。この生成物
を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解して、Ｃ１８逆相カラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、３０％アセトニトリル
：水：２％酢酸を用いて溶離した。生成物を含有してい
る分画の全てをまとめて凍結乾燥し、標題化合物（６０
１１ｇ）を得た。

ＭＳ　：　Ｍ＋６４７ 実施例２７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−クロロベンジルオキシイミノ）アセト
アミド）−３−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−１−リアジン
−３−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボ
ン酸 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−クロロベンジルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（２００■、０，３５ミリモル）の塩化メチレン（５
ｍｇ）懸濁液に、　ＭＳＴＦＡ（０，５ｍＱ、）を加え
、この懸濁液が溶液になるまで４０℃で撹拌した。得ら
れた溶液を室温まで冷却し、ＴＭＳＩ　（０，１３ｍ＜
！、　０．８７ミリモル）を加えた。反応液を室温で３
０分間撹拌し、蒸発させて油にした。この油をアセトニ
ｌ−ＩＪル（３ｒｄ）に溶解してＴＨＦ　（０，１２ｍ
Ａ、１．５ミリモル）を加えた。次いで、混合物を室温
で５分間撹拌して過剰のＴＭＳ　Ｉを分解した後、溶液
中に対応する３−ヨードメチル−３−セフェム誘導体を
収得した。

３−ヨードメチル−３−セフエムノ溶液に、２゜５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１
，２，４−トリアジン−３−チオール（６５１１１ｇ、
０．４ミリモル）を含有する、ＭＳＴＦＡ　（０，２５
ｍＱ）で調製されたアセトニトリル（１ｍＱ）溶液を加
えて、混合物を室温で３時間撹拌した。

次いで、反応混合物を水３滴で処理し、沈殿物をｐ過し
て乾燥させることで、標題の粗化合物（２４０■）を得
た。

その生成物をＤＭＳＯに溶解し、０１８逆相カラムのク
ロマトグラフィーにかけて、３０％アセトニトリル：水
：２％酢酸の溶媒を用いて溶離した。

生成物を含有する分画をまとめ、留去によって小容量番
こなるまで濃縮した後、その濃縮物を凍結乾燥して標題
化合物（１００＃１１７’）を収得した。

Ｉ　Ｒ：　１７７２０　（β−ラクタム・カルボニル）
ＵＶ：λｍａｘ　２２５　　ε２９８５５Ｍ５　（ＦＡ
Ｂ）：Ｍ　　６６５ 実施例３７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２，５−ジクロロベンジルオキシイミノ）
アセトアミド）−３−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリア
ジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボン酸 実施例１および２で使用した反応方法と条件ｌこ従い、
標題化合物を製造した。０１８逆相カラムクロマトグラ
フイーにかけ、４０％アセトニトリル、水、２％酢酸を
用いて溶離させた後、凍結乾燥して標題化合物（１０Ｏ
Ｎ）を収得した。

Ｉ　Ｒ：　１７７４ｚ　　（β−ラクタム・カルボニル
）Ｕｖ：　λｍａｘ２２９　ε３５３９８ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ）＋　　Ｍ七６９９ 実施例４７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド）−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−１−リア
ジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸 実施例２に記載の方法と条件に従って、７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−カルボ
キシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（３３５
■、０．５８ミリモル）をＭＳＴＦＡを用いてシリル化
し、３−ヨードメチルシリル化誘導体に変換した。この
化合物をトリアジンチオ−／Ｉ／（１０２１１Ｉｇ）と
反応させ、０１８逆相クロマトグラフイーにかけた後に
標題化合物（１３０１１９’）を収得した。

実施例５７β−（２−（２−アミ／チアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ナフチルメトキシイミ／）アセトアミ
ド）−３−４（２，ｓ−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−１゜２．４−１−リアジン−３
−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸 ７β−Ｃ２−＜２−アミ／チアゾール−４−イル）−２
−（１−ナフチルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
２１０■、０．３６ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｇ
）懸濁液に、ＭＳＴＦＡ　（０、２５ｄ　）を加えた。

この懸濁液が溶液に変わった時に、ＴＭＳＩ　（０，１
５ｍＱ、１ミリ・モル）を加え、その溶液を室温で３０
分間撹拌した。溶液を蒸発させて油状のシリル化された
３−ヨードメチル誘導体を収得した。この油をアセトニ
トリル（３ｄ）に溶解し、ＴＨＦ　（０，１４ｍＱ）を
加え、その混合物を室温で５分間撹拌した。

２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−１，２，４−１リアジン−３−チオール（７０
＃、０．４４ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＱ）懸
濁液をＭＳＴＦＡ　（０，２５ｍＱ　）で処理し、音波
分解して溶液とした。この溶液を３−ヨードメチル誘導
体の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その
混合物に２滴の水を加え、生成物を沈殿させた。生成物
（２００■）を炉取してＤＭＳＯに溶解し、Ｃ工８シリ
カゲルの逆相カラムクロ７トグラフイーにかけ、体積比
アセトニトリル：水：酢酸−４：５８：２の溶媒を用い
て溶離した。クロマトグラフィーで処理された標題化合
物（８５■）を得た。

Ｉ　Ｒ：　１７７４ｃＭ−’（β−ラクタム・カルボニ
ル）Ｕ■：λｍａｘ　２７０オよび２２２ Ｍ５（ＦＡＢ）：Ｍ＋６８１ 実施例６７β−［２−（２−アミンオキサゾール−４−
イル）−２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミ／）
アセトアミド）−３−４（２−メチル−５−オキソ−６
−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−１−リ
アジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−
カルボン酸実施例１に記載の方法と条件を用い、７β−
〔２−（２−アミノオキサゾール−４・イル）−２−（
４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミドク
ー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸と２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２，５
−ジヒドロ−１，２，４−１−リアジン−３−チオール
とから、標題化合物を製造し、た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中において、Ｚは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ″（ここ
   で、Ｒ″は水素またはメチルを表わす）であり、Ｒ′は
   水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルま
   たは塩素である） で表わされる５員ヘテロ環または６員ヘテロ環であり、
   Ｒ＿１は式： −（Ａ）−−（Ｙ）−Ａｒ （式中、Ａは直鎖状または分枝鎖状の２価Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキレン基であり、Ｙは酸素、硫黄または炭素−炭
   素結合であり、Ａｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルホニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ベ
   ンジルオキシ、カルボキシ、カルボキシメチルあるいは
   トリフルオロメチルであるか、または、ａおよびｂは隣
   接する環状炭素原子と結合してメチレンジオキシ基： −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ− を形成していてもよい） で表わされるフェニル基、あるいは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびｂは前記の定義と同意義である）で表
   わされるナフチル基である） で示されるアラルキル、アリールオキシアルキルまたは
   アリールチオアルキル基であり、Ｒ＿２は式：▲数式、
   化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒ＿２′はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）で
   示されるトリアジンチオ基であり、Ｍは水素、塩形成カ
   チオンあるいは生物学的に不安定なエステル基である〕 で示される化合物およびその塩。 ２、Ｒが２−アミノチアゾール−４−イルまたは５−ア
   ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルである第
   １項に記載の化合物。 ３、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（Ｚ）−ベンジルオキシイミノアセトアミド〕−
   ３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
   ル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）
   チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸である第
   １項に記載の化合物。 ４、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（Ｚ）−（４−クロロベンジルオキシイミノ）ア
   セトアミド〕−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
   キシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジ
   ン−３−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
   ボン酸である第１項に記載の化合物。 ５、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（Ｚ）−（２，５−ジクロロベンジルオキシイミ
   ノ）アセトアミド〕−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−
   ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−ト
   リアジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４
   −カルボン酸である第１項に記載の化合物。 ６、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（Ｚ）−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ
   ）アセトアミド〕−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒ
   ドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリ
   アジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
   カルボン酸である第１項に記載の化合物。 ７、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（Ｚ）−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ
   ）アセトアミド〕−３−〔（４，５−ジヒドロ−６−ヒ
   ドロキシ−４−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリ
   アジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
   カルボン酸である第１項に記載の化合物。 ８、ａ）式（ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） で示される化合物を式（ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ） で示される化合物またはその活性型を用いてアシル化す
   るか、あるいは ｂ）式（ｉｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ） で示される化合物を式：Ｒ＿２Ｈで示される化合物と反
   応させるか、あるいは ｃ）アミノまたはカルボキシル保護基を除去することか
   らなる、第１項に記載の式（１）で示される化合物の製
   造方法。 ９、医薬的に許容できる担体と共に、活性成分として第
   １項に記載の式（１）で示される化合物、またはその塩
   を含有する医薬製剤。