JPS6141517B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description
本発明は、セフアロスポラン酸、エステルおよ
び酸塩に関する。さらに詳しくは、本発明は、7
―位置に2―アミノチアゾルsyn―メトキシイミ
ノアセタミド部分および3―位置に1,2,3―
チアジアゾルチオメチル基を有し、C1―C6アル
キルで置換されていてもよいセフアロスポラン化
合物に関する。 南アフリカ特許757892号、同772030号および同
781870号は、7―位置に2―アミノチアゾル―4
―イルsyn―メトキシイミノアセタミド部分およ
び3―位置に1,2,3―チアジアゾル―5―イ
ルチオメチル基を有することができる、セフアロ
スポリン化合物を一般に開示している。しかし、
これらの特許のすべては非常に広い一般的開示を
含み、かつこれらの特許のいずれも本発明の化合
物を特定的に命名または記載していないので、こ
れらの特許はここに開示しかつ特許請求する選択
的な発明を示唆していない。 本発明は、式() 式中Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 のセフアロスポリン誘導体およびその薬学的に許
容しうる非毒性の陽イオンの塩から選ばれた化合
物に関する。これらの化合物は、グラム陽性細菌
およびグラム陰性細菌の両者に対して活性な、抗
細菌剤である。 本発明は、前記化合物を含有する組成物および
前記化合物を用いる方法をさらに包含する。 本発明の化合物は、次の2つの亜属に分けられ
る: 式中R1はC1〜C6アルキルである。 1つの好ましい化合物は、R1がC1〜C6アルキ
ルである式bで表わされる。 より好ましい化合物は、R1がメチルである式
bで表わされる。 最も好ましい化合物は、式aで表わされる。 本発明の新規な化合物は、遊離酸の形におい
て、次の反応図A、B、またはCに従つて製造で
きる: 反 応 図 A 化合物すなわち7―ベーター〔アルフア―
syn―メトキシイミノ―アルフア―(2―アミノ
チアゾル―4―イル)アセタミド―3―(アセト
キシメチル)―3―セフエム―4―カルボン酸
は、セフオタキシムとも呼ばれ、南アフリカ特許
7801870号の方法により製造される。 化合物すなわち1,2,3―チアジアゾール
―5―チオール、ここでRは水素またはR1であ
り、R1はC1〜C6アルキルであり、そしてMは水
素またはアルカリ金属の陽イオンである、はP.
Demaree,M.Doria,およびJ.Muchowski,
“Five―Membered Heterocyclic Thiones,Part
(1,2):1,2,3―Thiadiazole―5
―thiolates,”J.Hetero.Chem.15:1295(1978)
の方法により製造される。この明細書中で使用す
る“C1―C6アルキル”という語は、炭素と水素
のみから成り、不飽和を含まず、そして1〜6個
の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の1価の
置換基を意味する。このようなアルキル基の例
は、メチル、エチル、n―プロピル、イソプロピ
ル、n―ブチル、t―ブチル、n―ヘキシル、2
―メチルベンチルなどである。Mについての適当
なアルカリ金属陽イオンの例は、ナトリウムおよ
びカリウムである。 反応図Aに従うと、セフアロスポリン化合物
を、チアジアゾール化合物で、極性溶媒中で約
PH6〜7.5、好ましくは約7〜7.5、約40〜70℃、
好ましくは約65℃において、ほぼ4〜12時間、好
ましくは約6〜12時間、処理する。この反応混合
物を次に冷却し、約PH2.5〜3.0の酸性にし、そし
て生ずる生成物を普通の手段により集める。 反応混合物に、広範な種類の溶媒を使用するこ
とができる。このような溶媒の例は、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、低級アルキルアルコ
ール、エトキシ化エーテル、たとえば、ジグリ
ム、低級アルキルフタレート、低級アルキルケト
ンなどである。好ましくは、これらはジエチルエ
ーテル、アセトン、エチルアルコール、およびそ
れらの混合物である。より好ましくは、それらは
エチルアルコールとアセトンとの混合物である。
水は溶媒としてとくに好ましい。 この反応は6〜7.5のPHにおいて実施するが、
極端な酸性または塩基性はβ―ラクタム環を破壊
し、望ましくない生成物を生ずる。好ましいPH範
囲は7〜7.5である。この反応はほぼ40〜70℃の
間のいかなる温度においても進行するが、65℃の
温度は好ましい。反応は最も便利には1気圧で実
施するが、過圧または減圧においても同様によく
進行させることができる。反応混合物は4〜12時
間加熱するが、6〜12時間は好ましい。 反応時間の終りにおいて、反応混合物を冷却
し、酸性にし、好ましくはPH2.5〜3.0の酸性にす
る。これより低いPHは、アミノヘテロシクロ化合
物が再溶解する傾向があるので、推奨できず、そ
してこれより高いPHは所望の目的生成物を沈殿さ
せるのに有効ではない。希鉱酸、たとえば、硫酸
または塩酸を反応混合物に使用できるが、1N塩
酸は好ましい。 目的生成物は普通の手段により、たとえば、
過、クロマトグラフイーなどにより集める。 必要に応じて、チアゾル基上のアミノ基を、上
の反応序列の間、容易に除去できるアミノ保護基
で保護することができる。このアミノ保護基は、
ペプチド化学分野においてよく知られており、た
とえば、トリチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
クロロアセチル、トリクロロアセチルなどであ
る。南アフリカ特許7801870号も参照。アミノ基
をそのように保護するとき、上で単離された生成
物を適当な物質で処理して、保護基を除去するこ
とにより、式の所望生成物を生成しなくてはな
らない。 反 応 図 B 化合物すなわち2―(2―R2アミノ―4―
チアゾリル)―2―syn―メトキシイミノ酢酸、
ここでR2はよく知られた容易に除去できるアミ
ノ保護基である、はベルギー国特許850662号、ま
たは南アフリカ特許7703775号、同772030号およ
び同7507892号の方法により製造される。適当な
アミノ保護基は、ペプチド化学において通常用い
られているものであり、その例は次のとおりであ
る:アルキルカルボニル、たとえば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル;アルコキシカルボニ
ル、たとえば、t―ブトキシカルボニル;アルコ
キシアルキルカルボニル、たとえば、メトキシア
セチル、メトキシプロピオニル;置換されたアル
コキシカルボニル、たとえば、トリクロロエトキ
シカルボニル;アラルコキシカルボニル、たとえ
ば、ベンジルオキシカルボニル;置換されたアラ
ルコキシカルボニル、たとえば、p―ニトロベン
ジルオキシカルボニル;およびトリチル。トリチ
ルは好ましい。 化合物すなわち7―アミノ―3―(1,2,
3―チアジアゾル―5―イル)チオメチル―3―
セフエム―4―カルボン酸、ここでRは水素また
はR1であり、R1はC1〜C6アルキルである、はG.
S.LewisおよびP.H.Nelson,“3―〔1,2,3
―Thiadazol―5―ylthio)methyl〕
cephalosporins”,J.Med.Chem22(10):1214
(1979)の方法によつて製造される。 反応図Bによれば、化合物をジシクロヘキシ
ルカーボジイミド(化合物)と、溶媒たとえば
塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチル中
で、きかまぜながら、0〜5℃において15〜45分
間欠いで周囲温度において1〜2時間反応させた
後、過する。化合物(式中R2は上に定義し
たとおりである)を含有する液を氷/メタノー
ル浴中で冷却し、上と同じ溶媒中の化合物(式
中Rは上に定義したとおりである)およびトリエ
チルアミンの冷溶液と反応させる。この混合物を
0〜5℃で15〜45分間、次いで周囲温度で一夜か
きまぜる。この反応混合物を連続的に冷希鉱酸、
冷水、冷ブラインで抽出し、乾燥する。溶媒を抽
出すると油が得られ、これをジオキサンとエーテ
ルとの1:1混合物中に溶かす。ジエチルアミン
を加え、この溶液を冷却し、過すると、2―
(2―R2アミノ―4―チアゾリル)―2―syn―
メトキシイミノ酢酸のジエチルアンモニウム塩が
副生物として得られる。液をエーテルで希釈
し、冷却し、過すると、7―〔2―(2―R2
アミノ―4―チアゾリル)―2―syn―メトキシ
イミノアセタミド〕―3―(1,2,3―チアジ
アゾル―5―イル)チオメチル―3―セフエム―
4―カルボン酸(化合物、式中RおよびR2は
上に定義したとおりである)がジエチルアンモニ
ウム塩として得られる。 この塩を適当な物質と反応させて、使用した特
定のR2保護基を除去する。この物質はよく知ら
れている。R2がトリチルであるとき、80%ギ酸
で周囲温度において処理することが好ましい。次
いで反応混合物を水で希釈し、過する。液を
25〜35℃で蒸発し、そしてエーテルから生成物を
沈殿すると、式の所望生成物が得られる。 反 応 図 C 反応図Cに従うと、上に定義した化合物を2
―(2―R2アミノ―4―チアゾリル)―2―syn
―メトキシイミノカルボニルクロライド(化合物
)に次のようにして変える:化合物および1
モル当量の第三有機アミン(好ましくはトリエチ
ルアミン)を非ヒドロキシル有機溶媒(たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、三塩化炭素:
塩化メチレンまたはクロロホルムは好ましい)中
に溶かし、冷却する。この冷たいかきまぜた混合
物に、五塩化リンをいくつかの部分に分けて15〜
30分間にわたつて加え、この反応混合物を0〜5
℃においてさらに15〜45分間かきまぜ、室温にお
いて約1時間かきまぜる。次いで反応混合物を減
圧蒸発し、クロロホルムまたは塩化メチレン中に
再溶解し、そして再蒸発する。残留物をアセトン
中に取り、過すると、結晶性トリエチルアンモ
ニウム塩酸塩が得られ、これを廃棄する。 化合物(式中R2は上に定義したとおりであ
る)を含有するアセトン液を、1モル当量の弱
塩基たとえば重炭酸ナトリウムと2モル当量の有
機第三アミン好ましくはトリエチルアミンを含有
する水:アセトン(3:2V/V)中の7―アミ
ノ―セフアロスポラン酸―チオヘテロシクロ(化
合物、上に定義した)のかきまぜた氷冷溶液
に、約30分間かけて加える。この反応混合物を室
温で約1時間かきまぜ、希水性酸(たとえば4N
塩酸)でPH2に酸性にし、水で希釈し、反復して
有機溶媒たとえば塩化メチレン、クロロホルム、
酢酸エチル、ベンゼンなど(酢酸エチルが好まし
い)で抽出し、水で反復して洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発すると式(上に定義した)の生成物が
得られる。 使用した特定のR2保護基を除去するのに適当
な物質で処理すると、式の所望生成物が得られ
る。 反応図A、BまたはCにより製造された式の
生成物は、適当なアルコールまたは塩基で処理す
ることにより、薬学的に許容しうるエステルまた
は塩に変えることができる。“薬学的に許容しう
る非毒性のエステルまたは塩“という用語は、親
化合物の薬学的性質(たとえば、毒性、有効性な
ど)に有意に悪影響を及ぼさない親化合物のエス
テルまたは塩、たとえば、薬分野において普通に
用いられているもの、を意味する。好ましいエス
テルはピバロイルオキシメチル、メトキシメチ
ル、フタリジル、ベンズアミノメチル、1′―エト
キシカルボニルオキシメチルである。本発明の塩
は、酸部分に開する薬学的に許容しうる陽イオン
の塩である。アルカリ金属陽イオン、たとえば、
ナトリウムおよびカリウムが好ましい。ナトリウ
ム塩はとくに好ましい。本発明の目的に対して、
式の化合物はそれらの薬学的に許容しうる非毒
性の陽イオンの塩に等しいことを理解すべきであ
る。 反応図A、BまたはCについて前述した各工程
のそれぞれの生成物は、引き続く工程の出発物質
として使用する前に、分離および/または単離す
ることが一般に好ましい。分離および単離は、適
当な精製法、たとえば、蒸発、結晶化、カラムク
ロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸
留により実施できる。典型的な分離および単離の
方法の特別の例示は、後述の適当な実施例に記載
されているが、他の同等な分離法をもちろん同様
に使用できる。また、典型的な反応条件(たとえ
ば、温度、モル比、反応時間)が上の条件につい
て与えられている場合、これらの範囲の上または
下の条件は、一般に好適さに劣るが、使用するこ
ともできる。 本発明の化合物は、生物学的に活性であり、そ
してムエラー―ヒントン(Mueeiler―Hinton)
寒天希釈法により試験したとき、効力のある抗細
菌活性を有する。結果を表、およびに記載
する。 表の化合物は、次のように記号で表わす: 化合物a=7β―〔α―syn―メトキシイミノ
―α―(2―アミノチアゾル―4―
イル)アセタミド〕―3―〔(1,
2,3―チアジアゾル―5―イルチ
オ)メチル〕―3―セフエム―4―
カルボン酸 化合物 =セフアロチン(Cephalothin)
(Lilly)
び酸塩に関する。さらに詳しくは、本発明は、7
―位置に2―アミノチアゾルsyn―メトキシイミ
ノアセタミド部分および3―位置に1,2,3―
チアジアゾルチオメチル基を有し、C1―C6アル
キルで置換されていてもよいセフアロスポラン化
合物に関する。 南アフリカ特許757892号、同772030号および同
781870号は、7―位置に2―アミノチアゾル―4
―イルsyn―メトキシイミノアセタミド部分およ
び3―位置に1,2,3―チアジアゾル―5―イ
ルチオメチル基を有することができる、セフアロ
スポリン化合物を一般に開示している。しかし、
これらの特許のすべては非常に広い一般的開示を
含み、かつこれらの特許のいずれも本発明の化合
物を特定的に命名または記載していないので、こ
れらの特許はここに開示しかつ特許請求する選択
的な発明を示唆していない。 本発明は、式() 式中Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 のセフアロスポリン誘導体およびその薬学的に許
容しうる非毒性の陽イオンの塩から選ばれた化合
物に関する。これらの化合物は、グラム陽性細菌
およびグラム陰性細菌の両者に対して活性な、抗
細菌剤である。 本発明は、前記化合物を含有する組成物および
前記化合物を用いる方法をさらに包含する。 本発明の化合物は、次の2つの亜属に分けられ
る: 式中R1はC1〜C6アルキルである。 1つの好ましい化合物は、R1がC1〜C6アルキ
ルである式bで表わされる。 より好ましい化合物は、R1がメチルである式
bで表わされる。 最も好ましい化合物は、式aで表わされる。 本発明の新規な化合物は、遊離酸の形におい
て、次の反応図A、B、またはCに従つて製造で
きる: 反 応 図 A 化合物すなわち7―ベーター〔アルフア―
syn―メトキシイミノ―アルフア―(2―アミノ
チアゾル―4―イル)アセタミド―3―(アセト
キシメチル)―3―セフエム―4―カルボン酸
は、セフオタキシムとも呼ばれ、南アフリカ特許
7801870号の方法により製造される。 化合物すなわち1,2,3―チアジアゾール
―5―チオール、ここでRは水素またはR1であ
り、R1はC1〜C6アルキルであり、そしてMは水
素またはアルカリ金属の陽イオンである、はP.
Demaree,M.Doria,およびJ.Muchowski,
“Five―Membered Heterocyclic Thiones,Part
(1,2):1,2,3―Thiadiazole―5
―thiolates,”J.Hetero.Chem.15:1295(1978)
の方法により製造される。この明細書中で使用す
る“C1―C6アルキル”という語は、炭素と水素
のみから成り、不飽和を含まず、そして1〜6個
の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の1価の
置換基を意味する。このようなアルキル基の例
は、メチル、エチル、n―プロピル、イソプロピ
ル、n―ブチル、t―ブチル、n―ヘキシル、2
―メチルベンチルなどである。Mについての適当
なアルカリ金属陽イオンの例は、ナトリウムおよ
びカリウムである。 反応図Aに従うと、セフアロスポリン化合物
を、チアジアゾール化合物で、極性溶媒中で約
PH6〜7.5、好ましくは約7〜7.5、約40〜70℃、
好ましくは約65℃において、ほぼ4〜12時間、好
ましくは約6〜12時間、処理する。この反応混合
物を次に冷却し、約PH2.5〜3.0の酸性にし、そし
て生ずる生成物を普通の手段により集める。 反応混合物に、広範な種類の溶媒を使用するこ
とができる。このような溶媒の例は、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、低級アルキルアルコ
ール、エトキシ化エーテル、たとえば、ジグリ
ム、低級アルキルフタレート、低級アルキルケト
ンなどである。好ましくは、これらはジエチルエ
ーテル、アセトン、エチルアルコール、およびそ
れらの混合物である。より好ましくは、それらは
エチルアルコールとアセトンとの混合物である。
水は溶媒としてとくに好ましい。 この反応は6〜7.5のPHにおいて実施するが、
極端な酸性または塩基性はβ―ラクタム環を破壊
し、望ましくない生成物を生ずる。好ましいPH範
囲は7〜7.5である。この反応はほぼ40〜70℃の
間のいかなる温度においても進行するが、65℃の
温度は好ましい。反応は最も便利には1気圧で実
施するが、過圧または減圧においても同様によく
進行させることができる。反応混合物は4〜12時
間加熱するが、6〜12時間は好ましい。 反応時間の終りにおいて、反応混合物を冷却
し、酸性にし、好ましくはPH2.5〜3.0の酸性にす
る。これより低いPHは、アミノヘテロシクロ化合
物が再溶解する傾向があるので、推奨できず、そ
してこれより高いPHは所望の目的生成物を沈殿さ
せるのに有効ではない。希鉱酸、たとえば、硫酸
または塩酸を反応混合物に使用できるが、1N塩
酸は好ましい。 目的生成物は普通の手段により、たとえば、
過、クロマトグラフイーなどにより集める。 必要に応じて、チアゾル基上のアミノ基を、上
の反応序列の間、容易に除去できるアミノ保護基
で保護することができる。このアミノ保護基は、
ペプチド化学分野においてよく知られており、た
とえば、トリチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
クロロアセチル、トリクロロアセチルなどであ
る。南アフリカ特許7801870号も参照。アミノ基
をそのように保護するとき、上で単離された生成
物を適当な物質で処理して、保護基を除去するこ
とにより、式の所望生成物を生成しなくてはな
らない。 反 応 図 B 化合物すなわち2―(2―R2アミノ―4―
チアゾリル)―2―syn―メトキシイミノ酢酸、
ここでR2はよく知られた容易に除去できるアミ
ノ保護基である、はベルギー国特許850662号、ま
たは南アフリカ特許7703775号、同772030号およ
び同7507892号の方法により製造される。適当な
アミノ保護基は、ペプチド化学において通常用い
られているものであり、その例は次のとおりであ
る:アルキルカルボニル、たとえば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル;アルコキシカルボニ
ル、たとえば、t―ブトキシカルボニル;アルコ
キシアルキルカルボニル、たとえば、メトキシア
セチル、メトキシプロピオニル;置換されたアル
コキシカルボニル、たとえば、トリクロロエトキ
シカルボニル;アラルコキシカルボニル、たとえ
ば、ベンジルオキシカルボニル;置換されたアラ
ルコキシカルボニル、たとえば、p―ニトロベン
ジルオキシカルボニル;およびトリチル。トリチ
ルは好ましい。 化合物すなわち7―アミノ―3―(1,2,
3―チアジアゾル―5―イル)チオメチル―3―
セフエム―4―カルボン酸、ここでRは水素また
はR1であり、R1はC1〜C6アルキルである、はG.
S.LewisおよびP.H.Nelson,“3―〔1,2,3
―Thiadazol―5―ylthio)methyl〕
cephalosporins”,J.Med.Chem22(10):1214
(1979)の方法によつて製造される。 反応図Bによれば、化合物をジシクロヘキシ
ルカーボジイミド(化合物)と、溶媒たとえば
塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチル中
で、きかまぜながら、0〜5℃において15〜45分
間欠いで周囲温度において1〜2時間反応させた
後、過する。化合物(式中R2は上に定義し
たとおりである)を含有する液を氷/メタノー
ル浴中で冷却し、上と同じ溶媒中の化合物(式
中Rは上に定義したとおりである)およびトリエ
チルアミンの冷溶液と反応させる。この混合物を
0〜5℃で15〜45分間、次いで周囲温度で一夜か
きまぜる。この反応混合物を連続的に冷希鉱酸、
冷水、冷ブラインで抽出し、乾燥する。溶媒を抽
出すると油が得られ、これをジオキサンとエーテ
ルとの1:1混合物中に溶かす。ジエチルアミン
を加え、この溶液を冷却し、過すると、2―
(2―R2アミノ―4―チアゾリル)―2―syn―
メトキシイミノ酢酸のジエチルアンモニウム塩が
副生物として得られる。液をエーテルで希釈
し、冷却し、過すると、7―〔2―(2―R2
アミノ―4―チアゾリル)―2―syn―メトキシ
イミノアセタミド〕―3―(1,2,3―チアジ
アゾル―5―イル)チオメチル―3―セフエム―
4―カルボン酸(化合物、式中RおよびR2は
上に定義したとおりである)がジエチルアンモニ
ウム塩として得られる。 この塩を適当な物質と反応させて、使用した特
定のR2保護基を除去する。この物質はよく知ら
れている。R2がトリチルであるとき、80%ギ酸
で周囲温度において処理することが好ましい。次
いで反応混合物を水で希釈し、過する。液を
25〜35℃で蒸発し、そしてエーテルから生成物を
沈殿すると、式の所望生成物が得られる。 反 応 図 C 反応図Cに従うと、上に定義した化合物を2
―(2―R2アミノ―4―チアゾリル)―2―syn
―メトキシイミノカルボニルクロライド(化合物
)に次のようにして変える:化合物および1
モル当量の第三有機アミン(好ましくはトリエチ
ルアミン)を非ヒドロキシル有機溶媒(たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、三塩化炭素:
塩化メチレンまたはクロロホルムは好ましい)中
に溶かし、冷却する。この冷たいかきまぜた混合
物に、五塩化リンをいくつかの部分に分けて15〜
30分間にわたつて加え、この反応混合物を0〜5
℃においてさらに15〜45分間かきまぜ、室温にお
いて約1時間かきまぜる。次いで反応混合物を減
圧蒸発し、クロロホルムまたは塩化メチレン中に
再溶解し、そして再蒸発する。残留物をアセトン
中に取り、過すると、結晶性トリエチルアンモ
ニウム塩酸塩が得られ、これを廃棄する。 化合物(式中R2は上に定義したとおりであ
る)を含有するアセトン液を、1モル当量の弱
塩基たとえば重炭酸ナトリウムと2モル当量の有
機第三アミン好ましくはトリエチルアミンを含有
する水:アセトン(3:2V/V)中の7―アミ
ノ―セフアロスポラン酸―チオヘテロシクロ(化
合物、上に定義した)のかきまぜた氷冷溶液
に、約30分間かけて加える。この反応混合物を室
温で約1時間かきまぜ、希水性酸(たとえば4N
塩酸)でPH2に酸性にし、水で希釈し、反復して
有機溶媒たとえば塩化メチレン、クロロホルム、
酢酸エチル、ベンゼンなど(酢酸エチルが好まし
い)で抽出し、水で反復して洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発すると式(上に定義した)の生成物が
得られる。 使用した特定のR2保護基を除去するのに適当
な物質で処理すると、式の所望生成物が得られ
る。 反応図A、BまたはCにより製造された式の
生成物は、適当なアルコールまたは塩基で処理す
ることにより、薬学的に許容しうるエステルまた
は塩に変えることができる。“薬学的に許容しう
る非毒性のエステルまたは塩“という用語は、親
化合物の薬学的性質(たとえば、毒性、有効性な
ど)に有意に悪影響を及ぼさない親化合物のエス
テルまたは塩、たとえば、薬分野において普通に
用いられているもの、を意味する。好ましいエス
テルはピバロイルオキシメチル、メトキシメチ
ル、フタリジル、ベンズアミノメチル、1′―エト
キシカルボニルオキシメチルである。本発明の塩
は、酸部分に開する薬学的に許容しうる陽イオン
の塩である。アルカリ金属陽イオン、たとえば、
ナトリウムおよびカリウムが好ましい。ナトリウ
ム塩はとくに好ましい。本発明の目的に対して、
式の化合物はそれらの薬学的に許容しうる非毒
性の陽イオンの塩に等しいことを理解すべきであ
る。 反応図A、BまたはCについて前述した各工程
のそれぞれの生成物は、引き続く工程の出発物質
として使用する前に、分離および/または単離す
ることが一般に好ましい。分離および単離は、適
当な精製法、たとえば、蒸発、結晶化、カラムク
ロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸
留により実施できる。典型的な分離および単離の
方法の特別の例示は、後述の適当な実施例に記載
されているが、他の同等な分離法をもちろん同様
に使用できる。また、典型的な反応条件(たとえ
ば、温度、モル比、反応時間)が上の条件につい
て与えられている場合、これらの範囲の上または
下の条件は、一般に好適さに劣るが、使用するこ
ともできる。 本発明の化合物は、生物学的に活性であり、そ
してムエラー―ヒントン(Mueeiler―Hinton)
寒天希釈法により試験したとき、効力のある抗細
菌活性を有する。結果を表、およびに記載
する。 表の化合物は、次のように記号で表わす: 化合物a=7β―〔α―syn―メトキシイミノ
―α―(2―アミノチアゾル―4―
イル)アセタミド〕―3―〔(1,
2,3―チアジアゾル―5―イルチ
オ)メチル〕―3―セフエム―4―
カルボン酸 化合物 =セフアロチン(Cephalothin)
(Lilly)
【表】
表において、化合物を次のように記号で表わ
す: 化合物a=7β―〔α―syn―メトキシイミノ
―α―(2―アミノチアゾル―4―
イル)アセタミド〕―3―〔(1,
2,3―チアジアゾル―5―イルチ
オ)メチル〕―3―セフエム―4―
カルボン酸 化合物 =セフオタキシム(Cefotaxime)
(Hoechst) 化合物 =セフメノキシム(Cefmenoxime)
(Takeda) 化合物 =セフチゾキシム(Ceftizoxime)
(Fujisawa) 化合物 =モキサラクタム(Moxalactam)
(Lilly) 化合物 =セフオキシチン(Cefoxitin)
(Merck) 化合物 =セフオペラゾン(Cefoperazone)
(Pfizer)
す: 化合物a=7β―〔α―syn―メトキシイミノ
―α―(2―アミノチアゾル―4―
イル)アセタミド〕―3―〔(1,
2,3―チアジアゾル―5―イルチ
オ)メチル〕―3―セフエム―4―
カルボン酸 化合物 =セフオタキシム(Cefotaxime)
(Hoechst) 化合物 =セフメノキシム(Cefmenoxime)
(Takeda) 化合物 =セフチゾキシム(Ceftizoxime)
(Fujisawa) 化合物 =モキサラクタム(Moxalactam)
(Lilly) 化合物 =セフオキシチン(Cefoxitin)
(Merck) 化合物 =セフオペラゾン(Cefoperazone)
(Pfizer)
【表】
表において、化合物は次のように記号で表わ
す: 化合物b(i)=7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―アミノチアゾル―4
―イル)アセタミド〕―3―
〔(1,2,3―チアジアゾル―4―
メチル―5―イルチオ)メチル〕―
3―セフエム―4―カルボン酸 化合物 =セフロチン(Cephalothin)
(Lilly)
す: 化合物b(i)=7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―アミノチアゾル―4
―イル)アセタミド〕―3―
〔(1,2,3―チアジアゾル―4―
メチル―5―イルチオ)メチル〕―
3―セフエム―4―カルボン酸 化合物 =セフロチン(Cephalothin)
(Lilly)
【表】
【表】
これら新規な化合物の有用性は、マウスにおけ
る全身的致死感染を抑制する能力によつて、さら
に証明される。この試験において、各体重が20±
2gのチヤーレス・リバー・ラボラトリーズCD
―1系統の雌のマウスを使用した。未処置のマウ
スの95〜100%を48時間以内に殺すのに十分な細
菌(表2参照)を、0.5mlの5%ムチン(S.
aureus菌株)または肉汁(S.pvogenesまたはE.
coli)に含有させて、腹腔内注射により、マウス
を感染させた。 マウスは、感染後30分において、0.5mlの0.2%
の水性寒天中に変化投与量で含有させた試験薬物
を皮下注射することにより、処理した。感染後7
日において、生存率を記録した。化合物aにつ
いての3種の別の試験の結果を集め、プロビツト
分析により決定したメジアン有効投与量
(ED50)として表に記載する。 表中の化合物は、次のような記号で表わす: 化合物a=7β―〔α―syn―メトキシイミノ
―α―(2―アミノチアゾル―4―
イル)アセタミド〕―3―〔(1,
2,3―チアジアゾル―5―イルチ
オ)メチル〕―3―セフエム―4―
カルボン酸
る全身的致死感染を抑制する能力によつて、さら
に証明される。この試験において、各体重が20±
2gのチヤーレス・リバー・ラボラトリーズCD
―1系統の雌のマウスを使用した。未処置のマウ
スの95〜100%を48時間以内に殺すのに十分な細
菌(表2参照)を、0.5mlの5%ムチン(S.
aureus菌株)または肉汁(S.pvogenesまたはE.
coli)に含有させて、腹腔内注射により、マウス
を感染させた。 マウスは、感染後30分において、0.5mlの0.2%
の水性寒天中に変化投与量で含有させた試験薬物
を皮下注射することにより、処理した。感染後7
日において、生存率を記録した。化合物aにつ
いての3種の別の試験の結果を集め、プロビツト
分析により決定したメジアン有効投与量
(ED50)として表に記載する。 表中の化合物は、次のような記号で表わす: 化合物a=7β―〔α―syn―メトキシイミノ
―α―(2―アミノチアゾル―4―
イル)アセタミド〕―3―〔(1,
2,3―チアジアゾル―5―イルチ
オ)メチル〕―3―セフエム―4―
カルボン酸
【表】
本発明の活性化合物は、約15mg〜約200mg/Kg
体重/日の範囲の量で経口的に投与するとき、温
血動物における細菌感染の処置に有効である。好
ましい投与範囲は、約20mg〜約60mg/Kg体重/日
である。好ましい投与単位は、約15mg〜約2gの
活性化合物を含有する。より好ましい投与単位
は、約50mg〜約1gの活性化合物を含有する。投
与単位は、合計ほぼ4〜12gの活性化合物が約70
Kgの体重の患者に24時間以内に投与させるよう
に、調整される。この投与養生は、最適の治療学
的応答が得られるように調整できる。たとえば、
生命を危険にしない感染の好ましい投与養生は、
ほぼ15〜200mg/Kg体重/日である。重大な生命
をおびやかす感染については、投与量を350mg/
Kg体重/日まで増加することができる。投与量を
1日にいくつかに分割して投与することができ、
あるいは投与量は治療学的場合の要求により指示
されるように比例的に減少できる。 活性化合物は、多くの便利な方法により、たと
えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内の道
筋により投与することができる。 これらの活性化合物を遊離塩基または製薬学的
に許容しうる塩として含有する溶液または懸濁液
は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面
活性剤を適当に混合した水を用いて調製できる。
また、分散液はグリセロール、液状ポリエチレン
グリコール、およびそれらの混合物を用いて調製
できる。通常の貯蔵および使用の条件下で、これ
らの調製物は、微生物の生長を防ぐための防腐剤
を含有する。 注射に適する製剤の形態は、滅菌した水性の溶
液または分散液および減菌した注射可能な溶液ま
たは分散液を包含する。すべての場合において、
この形態は減菌されており、かつ注射器の使用を
促進するために十分に流動性でなくてはならな
い。それは製造および貯蔵の条件下で安定であ
り、かつ細菌および真菌のような微生物による汚
染に対して保存されなくてはならない。担体は、
たとえば、水、エタノール、ポリオール、(例、
グリセロール、プロピレングリコールおよび液状
ポリエチレングリコール)、適当なそれらの混合
物、および植物油を含有する溶媒または分散媒質
であることができる。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。
これらの実施例において、周囲温度または室温は
約20℃を意味し、百分率(%)は重量%であり、
そしてモルはグラムモルである。 実施例 1 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン
酸 5mlの水中の245mgの7β―〔α―syn―メト
キシイミノ―α―(2―アミノチアゾル―4―イ
ル)アセタミド〕―セフアロスポラン酸のナトリ
ウム塩および78mgの1,2,3―チアジアゾル―
5―チオールのカリウム塩の溶液を、PH7.3にお
いて65℃に6時間加熱する。この溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、1N塩酸でPH2.5に調整する。形成し
た沈殿を過により回収すると、70mgの所望生成
物が淡黄かつ色固体として得られる、λKBr nax5.
62
(β―ラクタムカルボニル)。 実施例 2 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン
酸 3.17gの部分のジシクロヘキシルカーボジイミ
ドを、60mlの塩化メチレン中の13.0gの2―(2
―トリチルアミノ―4―チアゾリル)―2―syn
―メトキシイミノ酢酸の溶液に加える。この混合
物を冷時30分間、次いで室温で1.5時間かきまぜ
る。尿素を過により除去し、液を氷/メタノ
ール浴中で冷却し、そして60mlの塩化メチレン中
の4.4gの7―アミノ―3―(1,2,3―チア
ジアゾル―5―イル)チオメチル―3―セフエム
―4―カルボン酸および3.72mlのトリエチルアミ
ンの冷溶液を加える。この混合物を冷時30分間、
次いで室温で一夜かきまぜる。この反応混合物を
連続的に冷たい0.5N塩酸、水およびブラインで
抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を抽出すると油が得られ、これを30mlのジオキ
サンおよび30mlのエーテルの溶液中に溶かす。
2.92mlの部分のジエチルアミンを加え、この溶液
を冷却し、過すると、副生物として、6.2gの
2―(2―トリチルアミノ―4―チアゾリル)―
2―syn―メトキシイミノ酢酸のジエチルアンモ
ニウム塩が得られる。液をエーテルで500mlに
希釈し、冷却し、過すると、8.5gの7―〔2
―(2―トリチルアミノ―4―チアゾリル)―2
―syn―(メトキシイミノ)アセタミド〕―3―
(1,2,3―チアジアゾル―5―イル)チオメ
チル―3―セフエム―4―カルボン酸がジエチル
アンモニウム塩として得られる。 2.4gの上のジエチルアンモニウム塩と20mlの
80%ギ酸との混合物を、室温で2時間かきまぜ、
次いで20mlの水で希釈し、過する。液を35℃
で蒸発乾固し、残留物をエーテルとともに粉砕
し、過し、乾燥すると、1.4gの所望生成物が
得られる。 実施例 3 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム 3.5gの部分の7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―アミノチアゾル―4―イル)アセ
タミド〕―3―〔(1,2,3―チアジアゾル―
5―イルチオ)メチル〕―3―セフエム―4―カ
ルボン酸を、100mlの水中に、6.6mlの1N水酸化
ナトリウムを滴下しながら溶かす。この溶夜を
過し、液を凍結乾乾すると、3.3gの所望生成
物が得られる。 実施例 4 7―アミノ―3―〔(1,2,3―チアジアゾ
ル―4―メチル―イルチオ)メチル〕―3―セ
フエム―4―カルボン酸 4.04gの7―アミノセフアロスボラン酸、2.30
gのナトリウム4―メチル―1,2,3―チアジ
アゾル―5―チオラート、1.24gの重炭酸ナトリ
ウム、60mlの水および30mlのアセトンの混合物
を、2.5時間かきまぜかつ還流する。この反応混
合物を室温に冷却し、p3.5の酸性にし、沈殿を集
め、水洗し、乾燥すると、3.7gの所望化合物が
得られる。 実施例 5 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―4―メチ
ル―5―イルチオ)メチル〕―3―セフエム―
4―カルボン酸 2.08gの部分の五塩化リンを、70mlの塩化メチ
レン中の4.44gの2―(2―トリチルアミノ―4
―チアゾリル―2―syn―メトキシイミノ酢酸お
よび1.41mlのトリエチルアミンの冷溶液に、いく
つかの部分に分けて加える。この混合物を冷時30
分間かきまぜ、室温において30分間かきまぜる。
溶媒を減圧除去する。残留物を70mlの塩化メチレ
ンに溶かし、再び蒸発乾固する。この残留物を50
mlのアセトンにかかきまぜながら入れ、過し、
液を、75mlの水および50mlのアセトン中の2.53
gの7―アミノ―3―〔(1,2,3―チアジア
ゾル―4―メチル―5―イルチオ)メチル〕―3
―セフエム―4―カルボン酸、0.84gの重炭酸ナ
トリウムおよび2.82mlのトリエチルアミンの冷溶
液に、きかまぜながら、滴下する。この混合物を
冷時30分間、次いで室温で1時間かきまぜ、PH2
に酸性にする。100mlの部分の水を加え、この混
合物を各回150mlの酢酸エチルで3回抽出する。
合わせた酢酸エチル抽出液を水とブラインで洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する
と、6.3gの所望化合物が得られる。 実施例 6 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―4―メチ
ル―5―イルチオ)メチル)メチル〕―3―セ
フエム―4―カルボン酸 4.0gの部分の7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―トリチルアミノチアゾル―4―イ
ル)アセタミド〕―3―〔(1,2,3―チアゾ
ル―4―メチル―5―イルチオ)メチル〕―3―
セフエム―4―カルボン酸を、40mlの80%ギ酸に
加え、この混合物を室温で2.5時間かきまぜる。
40mlの部分の水を加え、この混合物を過し、
液を35℃で蒸発乾固する。残留物を水で粉砕し、
過し、乾燥すると、1.7gの所望生成物が得ら
れる。 実施例 7 局所用クリームの調製 成 分 %W/W 活性化合物 ……0.05―5 ラウリル硫酸ナトリウム ……1 プロピレングリコール ……12 ステアリルアルコール ……25 ペトロラクタム,ホワイトUSP ……25 メチルパラベンUSP ……0.18 プロピルパラベンUSP ……0.02 精製水、十分量 ……100 実施例 8 局所用軟こうの調製 成 分 %W/W 活性化合物 ……0.05―5 コレステロール ……3 ステアリルアルコール ……3 白ろう ……8 ペトロラタム・ホワイトUSP十分量 ……100 実施例 9 筋肉内製品の調製 注射用滅菌水USPの268の部分を、混合槽に
入れ、6℃±4℃に冷却する。7β―〔α―syn
―メトキシイミノ―α―(2―アミノチアゾル―
4―イル)アセタミド〕―3―〔(1,2,3―
チアジアゾル―5―イルチオ)メチル〕―3―セ
フエム―4―カルボン酸の70.219gの部分を前記
の水中に懸濁し、そして11.016gの重炭酸ナトリ
ウムを約10の等しい部分に分けて加える。この溶
液を6℃±4℃で3〜5時間混合し、次いで注射
用滅菌水USPで同じ温度において535に希釈す
る。次いでこの溶液を滅菌過し、50.56ml容の
滅菌ガラスびんに充てんし、凍結乾燥する。11.6
mlの適当な希釈剤、たとえば、注射用滅菌水USP
で再構成すると、ナトリウム塩として400mgの濃
度の15.8mlの製品が得られる。 実施例 10 静脈内製品の調製 筋肉内製品についての実施例の手順を反復す
る。ガラスびんを48.0mlに充てんし、凍結乾燥す
る。5mlの適当な希釈剤で再構成し、次いでこれ
を50ml(または所望の体積)に希釈すると、6g
の注入剤が得られる。 実施例1〜6の方法で得られた化合物が各実施
例に表記された化合物であることは以下の物理的
性質から確認された。
体重/日の範囲の量で経口的に投与するとき、温
血動物における細菌感染の処置に有効である。好
ましい投与範囲は、約20mg〜約60mg/Kg体重/日
である。好ましい投与単位は、約15mg〜約2gの
活性化合物を含有する。より好ましい投与単位
は、約50mg〜約1gの活性化合物を含有する。投
与単位は、合計ほぼ4〜12gの活性化合物が約70
Kgの体重の患者に24時間以内に投与させるよう
に、調整される。この投与養生は、最適の治療学
的応答が得られるように調整できる。たとえば、
生命を危険にしない感染の好ましい投与養生は、
ほぼ15〜200mg/Kg体重/日である。重大な生命
をおびやかす感染については、投与量を350mg/
Kg体重/日まで増加することができる。投与量を
1日にいくつかに分割して投与することができ、
あるいは投与量は治療学的場合の要求により指示
されるように比例的に減少できる。 活性化合物は、多くの便利な方法により、たと
えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内の道
筋により投与することができる。 これらの活性化合物を遊離塩基または製薬学的
に許容しうる塩として含有する溶液または懸濁液
は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面
活性剤を適当に混合した水を用いて調製できる。
また、分散液はグリセロール、液状ポリエチレン
グリコール、およびそれらの混合物を用いて調製
できる。通常の貯蔵および使用の条件下で、これ
らの調製物は、微生物の生長を防ぐための防腐剤
を含有する。 注射に適する製剤の形態は、滅菌した水性の溶
液または分散液および減菌した注射可能な溶液ま
たは分散液を包含する。すべての場合において、
この形態は減菌されており、かつ注射器の使用を
促進するために十分に流動性でなくてはならな
い。それは製造および貯蔵の条件下で安定であ
り、かつ細菌および真菌のような微生物による汚
染に対して保存されなくてはならない。担体は、
たとえば、水、エタノール、ポリオール、(例、
グリセロール、プロピレングリコールおよび液状
ポリエチレングリコール)、適当なそれらの混合
物、および植物油を含有する溶媒または分散媒質
であることができる。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。
これらの実施例において、周囲温度または室温は
約20℃を意味し、百分率(%)は重量%であり、
そしてモルはグラムモルである。 実施例 1 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン
酸 5mlの水中の245mgの7β―〔α―syn―メト
キシイミノ―α―(2―アミノチアゾル―4―イ
ル)アセタミド〕―セフアロスポラン酸のナトリ
ウム塩および78mgの1,2,3―チアジアゾル―
5―チオールのカリウム塩の溶液を、PH7.3にお
いて65℃に6時間加熱する。この溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、1N塩酸でPH2.5に調整する。形成し
た沈殿を過により回収すると、70mgの所望生成
物が淡黄かつ色固体として得られる、λKBr nax5.
62
(β―ラクタムカルボニル)。 実施例 2 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン
酸 3.17gの部分のジシクロヘキシルカーボジイミ
ドを、60mlの塩化メチレン中の13.0gの2―(2
―トリチルアミノ―4―チアゾリル)―2―syn
―メトキシイミノ酢酸の溶液に加える。この混合
物を冷時30分間、次いで室温で1.5時間かきまぜ
る。尿素を過により除去し、液を氷/メタノ
ール浴中で冷却し、そして60mlの塩化メチレン中
の4.4gの7―アミノ―3―(1,2,3―チア
ジアゾル―5―イル)チオメチル―3―セフエム
―4―カルボン酸および3.72mlのトリエチルアミ
ンの冷溶液を加える。この混合物を冷時30分間、
次いで室温で一夜かきまぜる。この反応混合物を
連続的に冷たい0.5N塩酸、水およびブラインで
抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を抽出すると油が得られ、これを30mlのジオキ
サンおよび30mlのエーテルの溶液中に溶かす。
2.92mlの部分のジエチルアミンを加え、この溶液
を冷却し、過すると、副生物として、6.2gの
2―(2―トリチルアミノ―4―チアゾリル)―
2―syn―メトキシイミノ酢酸のジエチルアンモ
ニウム塩が得られる。液をエーテルで500mlに
希釈し、冷却し、過すると、8.5gの7―〔2
―(2―トリチルアミノ―4―チアゾリル)―2
―syn―(メトキシイミノ)アセタミド〕―3―
(1,2,3―チアジアゾル―5―イル)チオメ
チル―3―セフエム―4―カルボン酸がジエチル
アンモニウム塩として得られる。 2.4gの上のジエチルアンモニウム塩と20mlの
80%ギ酸との混合物を、室温で2時間かきまぜ、
次いで20mlの水で希釈し、過する。液を35℃
で蒸発乾固し、残留物をエーテルとともに粉砕
し、過し、乾燥すると、1.4gの所望生成物が
得られる。 実施例 3 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム 3.5gの部分の7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―アミノチアゾル―4―イル)アセ
タミド〕―3―〔(1,2,3―チアジアゾル―
5―イルチオ)メチル〕―3―セフエム―4―カ
ルボン酸を、100mlの水中に、6.6mlの1N水酸化
ナトリウムを滴下しながら溶かす。この溶夜を
過し、液を凍結乾乾すると、3.3gの所望生成
物が得られる。 実施例 4 7―アミノ―3―〔(1,2,3―チアジアゾ
ル―4―メチル―イルチオ)メチル〕―3―セ
フエム―4―カルボン酸 4.04gの7―アミノセフアロスボラン酸、2.30
gのナトリウム4―メチル―1,2,3―チアジ
アゾル―5―チオラート、1.24gの重炭酸ナトリ
ウム、60mlの水および30mlのアセトンの混合物
を、2.5時間かきまぜかつ還流する。この反応混
合物を室温に冷却し、p3.5の酸性にし、沈殿を集
め、水洗し、乾燥すると、3.7gの所望化合物が
得られる。 実施例 5 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―4―メチ
ル―5―イルチオ)メチル〕―3―セフエム―
4―カルボン酸 2.08gの部分の五塩化リンを、70mlの塩化メチ
レン中の4.44gの2―(2―トリチルアミノ―4
―チアゾリル―2―syn―メトキシイミノ酢酸お
よび1.41mlのトリエチルアミンの冷溶液に、いく
つかの部分に分けて加える。この混合物を冷時30
分間かきまぜ、室温において30分間かきまぜる。
溶媒を減圧除去する。残留物を70mlの塩化メチレ
ンに溶かし、再び蒸発乾固する。この残留物を50
mlのアセトンにかかきまぜながら入れ、過し、
液を、75mlの水および50mlのアセトン中の2.53
gの7―アミノ―3―〔(1,2,3―チアジア
ゾル―4―メチル―5―イルチオ)メチル〕―3
―セフエム―4―カルボン酸、0.84gの重炭酸ナ
トリウムおよび2.82mlのトリエチルアミンの冷溶
液に、きかまぜながら、滴下する。この混合物を
冷時30分間、次いで室温で1時間かきまぜ、PH2
に酸性にする。100mlの部分の水を加え、この混
合物を各回150mlの酢酸エチルで3回抽出する。
合わせた酢酸エチル抽出液を水とブラインで洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する
と、6.3gの所望化合物が得られる。 実施例 6 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―(2
―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕―
3―〔(1,2,3―チアジアゾル―4―メチ
ル―5―イルチオ)メチル)メチル〕―3―セ
フエム―4―カルボン酸 4.0gの部分の7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―トリチルアミノチアゾル―4―イ
ル)アセタミド〕―3―〔(1,2,3―チアゾ
ル―4―メチル―5―イルチオ)メチル〕―3―
セフエム―4―カルボン酸を、40mlの80%ギ酸に
加え、この混合物を室温で2.5時間かきまぜる。
40mlの部分の水を加え、この混合物を過し、
液を35℃で蒸発乾固する。残留物を水で粉砕し、
過し、乾燥すると、1.7gの所望生成物が得ら
れる。 実施例 7 局所用クリームの調製 成 分 %W/W 活性化合物 ……0.05―5 ラウリル硫酸ナトリウム ……1 プロピレングリコール ……12 ステアリルアルコール ……25 ペトロラクタム,ホワイトUSP ……25 メチルパラベンUSP ……0.18 プロピルパラベンUSP ……0.02 精製水、十分量 ……100 実施例 8 局所用軟こうの調製 成 分 %W/W 活性化合物 ……0.05―5 コレステロール ……3 ステアリルアルコール ……3 白ろう ……8 ペトロラタム・ホワイトUSP十分量 ……100 実施例 9 筋肉内製品の調製 注射用滅菌水USPの268の部分を、混合槽に
入れ、6℃±4℃に冷却する。7β―〔α―syn
―メトキシイミノ―α―(2―アミノチアゾル―
4―イル)アセタミド〕―3―〔(1,2,3―
チアジアゾル―5―イルチオ)メチル〕―3―セ
フエム―4―カルボン酸の70.219gの部分を前記
の水中に懸濁し、そして11.016gの重炭酸ナトリ
ウムを約10の等しい部分に分けて加える。この溶
液を6℃±4℃で3〜5時間混合し、次いで注射
用滅菌水USPで同じ温度において535に希釈す
る。次いでこの溶液を滅菌過し、50.56ml容の
滅菌ガラスびんに充てんし、凍結乾燥する。11.6
mlの適当な希釈剤、たとえば、注射用滅菌水USP
で再構成すると、ナトリウム塩として400mgの濃
度の15.8mlの製品が得られる。 実施例 10 静脈内製品の調製 筋肉内製品についての実施例の手順を反復す
る。ガラスびんを48.0mlに充てんし、凍結乾燥す
る。5mlの適当な希釈剤で再構成し、次いでこれ
を50ml(または所望の体積)に希釈すると、6g
の注入剤が得られる。 実施例1〜6の方法で得られた化合物が各実施
例に表記された化合物であることは以下の物理的
性質から確認された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 式中、Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 の化合物およびその薬学的に許容しうる非毒性の
陽イオンの塩から選ばれる化合物。 2 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―
(2―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕
―3―〔(1,2,3―チアジアゾル―5―イル
チオ)メチル〕―3―セフエム―4―カルボン酸
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 7β―〔α―syn―メトキシイミノ―α―
(2―アミノチアゾル―4―イル)アセタミド〕
―3―〔(1,2,3―チアジアゾル―4―メチ
ル―5―イルチオ)メチル〕―3―セフエム―4
―カルボン酸である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 4 式 式中、Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 の化合物およびその薬学的に許容しうる非毒性の
陽イオンの塩から選ばれる化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗バクテリア剤。 5 該化合物が7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―アミノチアゾル―4―イル)アセ
タミド〕―3―〔(1,2,3―チアジアゾル―
5―イルチオ)メチル〕―3―セフエム―4―カ
ルボン酸である特許請求の範囲第4項記載の抗バ
クテリア剤。 6 該化合物が7β―〔α―syn―メトキシイミ
ノ―α―(2―アミノチアゾル―4―イル)アセ
タミド〕―3―〔(1,2,3―チアジアゾル―
4―メチル―5―イルチオ)メチル〕―3―セフ
エム―4―カルボン酸である特許請求の範囲第4
項記載の抗バクテリア剤。 7 式() 式中、Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 の化合物を製造するにあたり、式 式中、Rは上に定義したとおりであり、そして
Mは水素またはアルカリ金属の陽イオンである、 の化合物を、式 の化合物と、極性溶媒中で約PH6〜7.5および約
40〜70℃において約4〜12時間反応させ、反応混
合物を冷却し且つ約PH2.5〜3.0の酸性にし、そし
て上記式()の化合物を分離することを特徴と
する上記式()の化合物の製造方法。 8 式() 式中、Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 の化合物を製造するにあたり、式 式中、R2は容易に除去し得るアミノ保護基で
ある、 の化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドと
反応させて式 式中、R2は上に定義したとおりである、 の化合物を生成せしめ、この化合物を式 式中、Rは上に定義したとおりである、 の化合物と反応させて式 式中、RおよびR2は上に定義したとおりであ
る、 の化合物を生成せしめ、そしてR2部分を除去
し、上記式()の化合物を生成そしめることを
特徴とする上記式()の化合物の製造方法。 9 式() 式中、Rは水素およびR1からなる群より選ば
れ、ここでR1はC1―C6アルキルである、 の化合物を製造するにあたり、式 式中、R2は容易に除去し得るアミノ保護基で
ある、 の化合物を五塩化リンと反応させて式 式中、R2は上に定義したとおりである、 の化合物を生成せしめ、この化合物を式 式中、Rは上に定義したとおりである、 の化合物と反応させて、式 式中、RおよびR2は上に定義したとおりであ
る、 の化合物を生成せしめ、そしてR2部分を除去し
て上記式()の化合物を生成せしめることを特
徴とする上記式()の化合物の製造方法。
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AT394196B (de) * | 1990-01-22 | 1992-02-10 | Biochemie Gmbh | (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl) -2oxoacetamido)-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons|urenitrat |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5334795A (en) * | 1976-09-08 | 1978-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
JPS549296A (en) * | 1977-04-02 | 1979-01-24 | Hoechst Ag | Cephem derivative and its preparation |
JPS5592378A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-12 | Dynamit Nobel Ag | 1*2*33thiadiazolee55yllthioglycolic acid*its derivative and its manufacture |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
FR2381053A1 (fr) * | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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-
1989
- 1989-06-29 HK HK520/89A patent/HK52089A/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5334795A (en) * | 1976-09-08 | 1978-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
JPS549296A (en) * | 1977-04-02 | 1979-01-24 | Hoechst Ag | Cephem derivative and its preparation |
JPS5592378A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-12 | Dynamit Nobel Ag | 1*2*33thiadiazolee55yllthioglycolic acid*its derivative and its manufacture |
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