CN106749063A - 一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法 - Google Patents

一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，包括以下步骤：2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、以石墨烯为载体的自制碱催化剂、甲醇在0‑60℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经脱色过滤分离出石墨烯载体，盐酸酸化得到三嗪环。使用以石墨烯为载体的自制碱催化剂，使反应在一个均相反应体系中进行，提高了反应收率，三嗪环环合收率提高到85％(以2‑甲基硫脲计)以上，同时降低了反应体系的粘稠度，使反应易于控制；副产物1‑甲基‑5‑巯基‑1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯含量控制在100ppm以下，提高了产品的质量；由于收率的提高，提高了原料的利用率，减少了环保投入，减少了生产成本。

Description

一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的 方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法。
背景技术
三嗪环(TTZ)是合成头孢曲松钠的关键中间体，和7-ACA合成7-ACT后，再与DAMA即可合成头孢曲松钠，因此是生产头孢曲松钠的重要中间体，对头孢曲松钠的生产起着关键的作用。头孢曲松钠，又名头孢三嗪，是由瑞士罗氏公司研制的具有里程碑意义的第三代头孢类抗生素(商品名为罗氏芬)，于1982年在瑞士首次上市，是第一个半合成广谱长效头孢菌素，主要用于敏感菌所致的感染病症，如呼吸系统感染(尤其是肺炎)、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、脓毒症、脑膜炎、预防手术感染、骨和关节感染、皮肤和软组织感染、生殖系统感染(包括淋病)，一般疗效满意，还可用于创伤感染、腹部感染等。
目前三嗪环合成的方法主要有以下两种：
路线1、分子内环合：1996年，Clive L.Branch通过分子内环合的方法合成了TTZ。其具体方案是以2-甲基氨基硫脲和甲基丙二酰氯为原料在四氢呋喃中试剂的作用下合成1-草氨酰氨基硫脲，持续搅拌48小时后即可过滤得到白色沉淀，再用乙醇洗涤后将其放在真空干燥箱内进行干燥，然后在碱性试剂下自身分子内环合后经离子交换树脂后得到三嗪环。
路线2、分子间环合：是以2-甲基氨基硫脲为起始原料，和草酸二乙酯反应加热并持续搅拌，同时加入路易斯酸催化剂，在氮气保护下，反应5h后，过滤得到白色晶体，然最后在酸性条件下进行精制得到最终的成品三嗪环。
目前国内外制备三嗪环常用的手段基本为分子间环合，这些制备方法基本相同，均在一定条件下，使用2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯反应生产三嗪环，但是这些方法均存在如下缺点，
1、反应体系物料较粘稠，局部浓度不均匀，生成副产物多，导致环合收率偏低，只有55～65％；
2、杂质多，副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯为三嗪环的一个重要杂质，市场产品中杂质含量在1000ppm左右；
3、母液中含有大量原料或副产物，难以处理或处理成本高，导致三嗪环生产成本高、产量低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，提高反应收率，降低副产物含量。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，包括以下步骤：2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、以石墨烯为载体的自制碱催化剂、甲醇在0-60℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经脱色过滤分离出石墨烯载体，盐酸酸化得到三嗪环。
具体地，所述草酸二乙酯和2-甲基氨基硫脲的质量比为1.5-2:1，优选为1.75:1。
具体地，所述甲醇为溶剂，甲醇和2-甲基氨基硫脲的质量比为6-14:1优选为7:1。
具体地，所述以石墨烯为载体的自制碱催化剂的用量为总物料质量的10-15％，其中以石墨烯为载体的自制碱催化剂中含石墨烯0.1-0.25％，优选为0.2％。
具体地，所述以石墨烯为载体的自制碱催化剂中碱为甲醇钠及氢氧化钠的混合物。
本发明具有以下有益效果：优化反应体系，使用以石墨烯为载体的自制碱催化剂，使反应在一个均相反应体系中进行，提高了反应收率，三嗪环环合收率提高到85％(以2-甲基硫脲计)以上，同时降低了反应体系的粘稠度，使反应易于控制；副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量控制在100ppm以下，提高了产品的质量；由于收率的提高，提高了原料的利用率，废料量得以减少，减少了环保投入，减少了生产成本。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的三嗪环的HPLC谱图。
图2是本发明实施例2中制备的三嗪环的HPLC谱图。
图3是本发明实施例3中制备的三嗪环的HPLC谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲180kg，草酸二乙酯315kg，甲醇溶剂1260kg，以石墨烯为载体的自制碱催化剂228kg，在0-60℃进行环合反应，反应毕，经脱色、盐酸酸化后过滤、干燥得到三嗪环，收率85.8％，副产物为85ppm。三嗪环HPLC谱图如图1所示，主峰前面3min处小峰为副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的峰。
实施例2
向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲180kg，草酸二乙酯270kg，甲醇溶剂1080kg，以石墨烯为载体的自制碱催化剂230kg，在0-60℃进行环合反应，反应毕，经脱色、盐酸酸化后过滤、干燥得到三嗪环，收率85.2％，副产物为90ppm。三嗪环HPLC谱图如图2所示，主峰前面3min处小峰为副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的峰。
实施例3
向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲180kg，草酸二乙酯360kg，甲醇溶剂2160kg，以石墨烯为载体的自制碱催化剂270kg，在0-60℃进行环合反应，反应毕，经脱色、盐酸酸化后过滤、干燥得到三嗪环，收率85.6％，副产物为95ppm。三嗪环HPLC谱图如图3所示，主峰前面3min处小峰为副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的峰。
实施例4
向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲180kg，草酸二乙酯315kg，甲醇溶剂2520kg，以石墨烯为载体的自制碱催化剂362kg，在0-60℃进行环合反应，反应毕，经脱色、盐酸酸化后过滤、干燥得到三嗪环，收率85.3％，副产物为90ppm。

Claims (9)

1.一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，包括以下步骤：2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、以石墨烯为载体的自制碱催化剂、甲醇在0-60℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经脱色过滤分离出石墨烯载体，盐酸酸化得到三嗪环。
2.如权利要求1所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述草酸二乙酯和2-甲基氨基硫脲的质量比为1.5-2:1。
3.如权利要求2所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述草酸二乙酯和2-甲基氨基硫脲的质量比为1.75:1。
4.如权利要求1所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述甲醇为溶剂，甲醇和2-甲基氨基硫脲的质量比为6-14:1。
5.如权利要求4所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，甲醇和2-甲基氨基硫脲的质量比为7:1。
6.如权利要求1所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述以石墨烯为载体的自制碱催化剂的用量为总物料质量的10-15％。
7.如权利要求1或6所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述以石墨烯为载体的自制碱催化剂中含石墨烯0.1-0.25％。
8.如权利要求7所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述以石墨烯为载体的自制碱催化剂中含石墨烯0.2％。
9.如权利要求5所述的使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法，其特征在于，所述以石墨烯为载体的自制碱催化剂中碱为甲醇钠及氢氧化钠的混合物。
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