JP2000515116A - 新規セファロスポリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対して広範囲な抗菌活性を有する式（I）の新規セファロスポリン誘導体及びその薬学的に許容される無毒性塩、これらの化合物を製造する方法及びこれらを活性成分として含有する薬学的組成物に関するものであり、式中、Ｒ_1aは水素原子又はアミノ保護基であり、Ｒ_1bは水素原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、フルオロで置換されたＣ_1-3アルキル基又は置換若しくは無置換のカルボキシアルキル基であり、ＱはＣＨ又はＮであり、Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基から選択される基であり、Ｒ₄は(a)、(b)、(c)又は(d)であり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり、Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり、ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。）

Description

【発明の詳細な説明】 新規セファロスポリン誘導体及びその製造方法 発明の属する分野 本発明は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対し広範囲の抗菌活性を有 する式（I）の新規セファロスポリン誘導体及びその薬学的に許容される無毒性 塩、これらを製造する方法、及びこれらを活性成分として含有する薬学的組成物 に関するものである。 発明の要旨 本発明の目的は、式（I）の新規セファロスポリン誘導体及びその薬学的に許 容される無毒性塩を提供することにある。 （式中、 Ｒ_1aは水素原子又はアミノ保護基であり、 Ｒ_1bは水素原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、 フルオロで置換されたＣ_1-3アルキル基又は置換若しくは無置換のカルボキシア ルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、アリル基、プロパルギル基、フル オロメチル基、２−フルオロエチル基、−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＯＯＨ基、−ＣＨ₂ＣＯ ＯＨ基）であり、 ＱはＣＨ又はＮであり、 Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アル ケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基 から選択される基であり、 Ｒ₄はであり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換され たＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり 、 ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。） 発明の詳細な説明 式（I）のセファロスポリン化合物は、式（III）の化合物を式（IV）の化合物 と置換反応させて製造することができる。 式（III）の化合物は、公知の方法（J．of Antibiotics.,43，5，533，1990. 欧州特許第0333154号明細書）に従って製造することができる。（式中、Ｒ_1a、Ｒ_1b、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＱは前記と同じ意味を有し、 Ｒ₈は水素原子又はカルボキシル基保護基であり、 Ｌは離脱基である。） また、式（I）のセファロスポリン化合物は、式（VIII）の化合物を式（IX） の化合物の活性化誘導体でアシル化反応させて製造することもできる。 式（IX）の化合物は公知の方法（J．of Antibiotics.,36，8，1020，1983．J ．of Antibiotics.,45，5，709，1992）に従って製造することができる。（式中、Ｒ_1a、Ｒ_1b、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈、Ｑ及びＬは前記と同じ意味を有し、 Ｒ₉はアシル基、フォルミル基、サリチルアルデヒド基又はベンズアルデヒド基 であり、 Ｘはハロゲン原子又は酸残基である。） 本発明に従って提供される式（I）の代表的化合物の例を次に列挙する。 ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチアゾール−５−イル)−メチ ルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボ キシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩。 ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１−プロペン−３− イル) −３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４ −カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩。 ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロエトキ シイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチアゾール−５−イ ル)−メチルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム− ４−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩。 ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロエトキ シイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１−プロペ ン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３ −セフェム−４−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩。 ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− メトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１− プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イ ル］３−セフェム−４−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩 。 ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− メトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチアゾール− ５−イル)−メチルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフ ェム−４−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩。 ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチア ゾール−５−イル)−メチルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］ ３−セフェム−４−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な無毒性塩。 ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイ ル−１−プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン −１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート又はその薬学的に許容可能な 無毒性塩。 以下、製造例及び実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明がそれに限 定されることはない。 製造例１： ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルオキサゾールの合成 a)４−メチル−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステルの合成 エチル−２−クロロアセトアセテート（5.6g）にホルムアミド（4.6g）を加え た。その反応混合物を120℃で12時間撹拌し、０℃に冷却して炭酸カリウム水溶 液を添加した。その混合物をベンゼンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、真空において濃縮して目的物（2.1g）を得た。 b)５−ヒドロキシメチル−４−メチルオキサゾールの合成 ４−メチル−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（3g）をエチルアル コール（50ml）に溶かした後、水素化ホウ素ナトリウム（3g）を加え、17時間還 流させた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮溶液に水を添加した。酢酸エチルで抽 出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して目的物（0.9g）を得た。 c)５−ジメチルアミノメチル−４−メチルオキサゾールの合成 ５−ヒドロキシメチル−４−メチルオキサゾール（2g）をジクロロメタン（20 ml）に溶かした溶液に、塩化チオニル（3.9ml）を０℃で添加した。室温で４時 間撹拌した後、氷−水（15ｍｌ）を加えた。分離した有機層を脱水し、濃縮した 。残留物にエチルアルコール(25ｍｌ)、ジメチルアミン塩酸塩（2.5g）及び炭酸 カリウム（6.3g）を添加した。室温で４時間撹拌した後、固体を濾過により除去 した。濾液を減圧濃縮し、水及びジクロロメタンを添加した。分離した有機層を 脱水し、濃縮して目的物（0.9g）を得た。 製造例２： ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの合成 a)４−メチル−５−チアゾールカルバルデヒドの合成 ジクロロメタン（600ｍｌ）に溶かしたピリジニウムジクロメート（164.19g） の溶液に、水（20ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（500ｍｌ）中の４−メチ ル−５−チアゾールエタノール（10g）の溶液を上記の混合物に滴下し、得られ た混合物を室温で24時間撹拌した。固体を濾過により除去し、水で洗浄した。分 離した有機層を脱水し濃縮して、目的物（6g）を得た。 b）４−メチル−５−チアゾールメタノールの合成 テトラヒドロフラン（35ｍｌ）を０℃で水素化ホウ素ナトリウム（2.32g）に 加えた。テトラヒドロフラン（35ｍｌ）に４−メチル−５−チアゾールカルバル デヒド（6g）を溶かした溶液を上記の混合物に滴下し、得られた混合物を室温で ３時間撹拌した。反応混合物に氷−水（60ｍｌ）及び飽和ブライン（30ｍｌ）を 加えた。分離した有機層を脱水し、濃縮して目的物（5g）を得た。 c)５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの合成 クロロホルム（50ｍｌ）に４−メチル−５−チアゾールメタノール（1.5g）を 溶かした溶液に塩化チオニル（1.7ｍｌ）を加え、混合物を２時間還流させた。 反応混合物を減圧濃縮した。残留物にエチルアルコール(25ｍｌ)、ジメチルアミ ン塩酸塩（1.33g）及び炭酸カリウム（2.3g）を添加した。その後５時間還流さ せた後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、水及びクロロホルムを 添加した。 分離した有機層を脱水し、濃縮して目的物（1g）を得た。 製造例３：４−エチルメチルアミノ−２−ブテニルアミドの合成 a)４−ブロモ−２−ブテンニトリルの合成 tert−ブタノール（60ｍｌ）及び石油エーテル（273ｍｌ）に溶かしたアリル シアニド（40g）の溶液に、tert−ブタノール（60.8ｍｌ）に臭素（30.6ｍｌ） を溶かした溶液を15℃で添加した後、室温で15〜30分間撹拌した。この混合物に ナトリウムエトキシド（222.6ｍｌ、21％）を滴下し、固体を濾過により除去し た。濾液を減圧蒸留して目的物（55g）を得た。 b.p.：80−85℃（12ｍｍ） b)４−ブロモ−２−ブテニルアミドの合成 水（2.3ｍｌ）に懸濁させた４−ブロモ−２−ブテンニトリル（20g）の溶液に 硫酸（7.8ｍｌ）を40℃で徐々に加えた後、80〜90℃で１時間撹拌した。反応混 合物を40℃に冷却した後、氷（40g）及びアンモニア溶液（19.8ｍｌ）を添加し た。生成した沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチルで再結晶して目的物（7.7g ）を得た。 c)４−エチルメチルアミノ−２−ブテニルアミドの合成 アセトニトリル（55ｍｌ）に溶かした４−ブロモ−２−ブテニルアミド（5.4g ）の溶液に、Ｎ−エチルメチルアミン（5.7ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合 物を１時間撹拌した後、生成した沈殿物を濾過により収集し、目的物（3.1g）を 得た。 実施例１： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチアゾール−５−イル)−メチ ルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１イル］３−セフェム−４−カルボキ シレー トの合成 アセトン（30ｍｌ）にｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−メトキシイミ ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［ (Ｚ)−３−クロロ−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレ ート（1.5g）を溶かした溶液に、ヨウ化ナトリウム（0.82g）を氷冷下で添加し た。得られた溶液を15分間氷冷下で撹拌し、室温で60分間更に撹拌した。溶媒を 留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を10％−チオ硫酸ナトリウムと 飽和ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥 した抽出物を減圧濃縮し、生成した沈殿物を濾過により収集し、ｐ−メトキシベ ンジル７β−［(Ｚ)−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー ル−４−イル）アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−ヨード−１−プロペン−１− イル］３−セフェム−４−カルボキシレート（1.2g）を得た。 この粉末をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（2ｍｌ）に溶かし、−10℃で５−ジ メチルアミノメチル−４−メチルチアゾール（0.31g）を添加した。得られた溶 液を−10℃で４時間撹拌した。反応溶液に10％−チオ硫酸ナトリウム（70ｍｌ） を加え、生成した沈殿物を濾過により収集して黄褐色粉末を得た。この粉末を88 ％−蟻酸（1.8ｍｌ）中で40℃で１時間撹拌し、これにアセトン（400ｍｌ）を加 えた。生成した沈殿物を濾過により収集し、アセトンで洗浄した。沈殿物をシリ カゲル［アセトニトリル：蒸留水４:１(v／v)]、Sephadex LH−20（又はAmberli te XAD−２）によるクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥して白色固体の 目的物（250ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：181℃（dec.） 実施例２： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ ア セトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(５−メチルイミダゾール−４−イル)−メチ ルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボ キシレートの合成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに４−ジメチルア ミノメチル−５−メチルイミダゾール0.17gを使用して実施例１と同じ方法で目 的物（100ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：178℃（dec.） 実施例３： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(２−アミノチアゾール−４−イル)−メチ ルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カル ボキシレートの合成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに４−ジメチルア ミノメチル−２−アミノチアゾール0.21gを使用して実施例１と同じ方法で目的 物（150ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：192℃（dec.) 実施例４： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(チオペン−２−イル)−メチルジメチルア ン モニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合 成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに２−チオペンメ チルジメチルアミン0.18gを使用して実施例１と同じ方法で目的物（170ｍｇ）を 得た。 ｍｐ.：186℃（dec.） 実施例５： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［４−メチルオキサゾール−５−イル）−メ チルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カル ボキシレートの合成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに５−ジメチルア ミノメチル−４−メチルオキサゾール0.31gを使用して実施例１と同じ方法で目 的物（300ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：199℃（dec.） 実施例６： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１−プロペン−３− イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェ ム−４−カルボキシレートの合成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに４−エチルメチ ルアミノ−２−ブテニルアミド0.23gを使用して実施例１と同じ方法で目的物（1 90ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：189℃（dec.） 実施例７： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１−プロペン−３− イル)−３−ジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム− ４−カルボキシレートの合成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに４−ジメチルア ミノ−２−ブテニルアミド0.25gを使用して実施例１と同じ方法で目的物（200ｍ ｇ）を得た。 ｍｐ.：198℃（dec.） 実施例８： ７β［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア セトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチアゾール−５−イル)−メチル エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カル ボキ シレートの合成 ５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾールの代わりに５−エチルメチ ルアミノメチル−４−メチルチアゾール0.35gを使用して実施例１と同じ方法で 目的物（300ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：194℃（dec.） 実施例９： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ シプロピル−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カ ルバモイル−１−プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１− プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−（２−カルボキシプロピル−２−オ キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド ］−３−［(Ｚ)−３−クロロ−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カ ルボキシレート（1.5g）、ヨウ化ナトリウム（0.75g）及び４−エチルメチルア ミノ−２−ブテニルアミド（0.28g）を実施例１に記述した方法と同じ方法で反 応させて目的物（210ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：204℃（dec.） 実施例10： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ シプロピル−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メ チルチアゾール−５−イル)−メチルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１ −イル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−（２−カルボキシプロピル−２−オ キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド ］−３−［(Ｚ)−３−クロロ−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カ ルボキシレート（1.5g）、ヨウ化ナトリウム（0.75g）及び５−ジメチルアミノ メチル−４−メチルチアゾール（0.31g）を実施例１に記述した方法と同じ方法 で反応させて目的物（180ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：198℃（dec.） 実施例11 ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロエトキ シイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチアゾール−５−イ ル)−メチルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム− ４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−フルオロエトキシイミノ−２−（２ −トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［(Ｚ)−３−ク ロロ−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート(1.3g)、 ヨウ化ナトリウム（0.68g）及び５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾ ール（0.27g）を実施例１に記述した方法と同じ方法で反応させて目的物（300ｍ ｇ）を得た。 ｍｐ.：196℃（dec.） 実施例12： ７β−［(Ｚ)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロエトキ シイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１−プロペ ン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３ −セフェム−４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−フルオロエトキシイミノ−２−（２ −トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［(Ｚ)−３−ク ロロ−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート(1.3g)、 ヨウ化ナトリウム（0.68g）及び４−エチルメチルアミノ−２−ブテニルアミド （0.25g）を実施例１に記述した方法と同じ方法で反応させて目的物（230ｍｇ） を得た。 ｍｐ.：191℃（dec.） 実施例13： ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− メトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１− プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イ ル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 アセトン（20ｍｌ）にｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ −1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］− ３−［(Ｚ)−３−クロロ−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボ キシレー ト（1.5g）を溶かした溶液に、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（0.82g）を添加した 。得られた溶液を氷冷下で15分間撹拌し、室温で１時間更に撹拌した。溶媒を留 去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を10％−チオ硫酸ナトリウムと飽 和ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させた。乾燥 した抽出物を減圧濃縮し、生成した沈殿物を濾過により収集し、ｐ−メトキシベ ンジル７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル） −２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−ヨード−１−プロペン −１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート（1.1g）を得た。この粉末を Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5ｍｌ）に溶かし、−10℃で４−エチルメチル アミノ−２−ブテニルアミド（0.2g）を添加した。得られた溶液を−10℃で４時 間撹拌した。反応溶液に10％−チオ硫酸ナトリウム（70ｍｌ）を加え、生成した 沈殿物を濾過により収集し、黄褐色の粉末を得た。この粉末を88％−蟻酸（1.3 ｍｌ）中で室温で３時間撹拌し、これにアセトン（400ｍｌ）を加えた。生成し た沈殿物を濾過により収集し、アセトンで洗浄した。沈殿物をシリカゲル［アセ トニトリル:蒸留水４:１(v／v)]、Sephadex LH−20（又はAmberlite XAD−２） によるクロマトグラフィーにより分離し、凍結乾燥させて白色固体の目的物（18 0ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：202℃（dec.） 実施例14： ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(４−メチルチア ゾール−５−イル)−メチルジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］ ３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ ー ル−３−イル）−２−フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３ −ヨード−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート（1. 1g）と５−ジメチルアミノメチル−４−メチルチアゾール（0.36g）を実施例13 と同じ方法で反応させ、目的物（330ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：188℃（dec.） 実施例15： ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイ ル−１−プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン −１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ ール−３−イル）−２−フルオロエトキシイミノアセトアミド−３−［(Ｅ)−３ −ヨード−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート（1g ）と４−エチルメチルアミノ−２−ブテニルアミド（0.3g）を実施例13と同じ方 法で反応させ、目的物（290ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：196℃（dec.） 実施例16： ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− フル オロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル− １−プロペン−３−イル)−３−ジメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イ ル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ ール−３−イル）−２−フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｅ）− ３−ヨード−１−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート（ 1.2g）と４−ジメチルアミノ−２−ブテニルアミド（0.32g）を実施例13と同じ 方法で反応させ、目的物（230ｍｇ）を得た。 ｍｐ.：184℃（dec.） 実施例17： ｐ−メトキシベンジル７β−ベンジリデンアミノ−３−［(Ｅ)−３−［(１−カ ルバモイル−１−プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１− プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート ヨージドの合成 ｐ−メトキシベンジル７β−ベンジリデンアミノ−３−［(Ｚ)−３−クロロ− １−プロペン−１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレート（1.6g）をアセ トン（10ｍｌ）に溶かした溶液に、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（1.5g）を加えた 。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで 抽出した。抽出物を10％−チオ硫酸ナトリウムと飽和ブラインで洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥した抽出物を約20ｍｌに濃縮した 。濃縮液に、酢酸エチル（30ｍｌ）に４−エチルメチルアミノ−２−ブテニルア ミド（0.57g）を溶かした溶液を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、エ チルエーテル（50ｍｌ）を加えた。生成した沈殿物を濾過により収集し、目的物 （1.5g）を得た。 実施例18： ７β−アミノ−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイル−１−プロペン−３−イ ル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン−１−イル］３−セフェム −４−カルボキシレート塩酸塩の合成 実施例17で合成した化合物（1.5g）を90％−蟻酸（4.2ｍｌ）及び35％−塩酸 （0.85ｍｌ）に加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌し、アセトン（500 ｍｌ）を加えた。生成した沈殿物を濾過により収集して目的物（0.6g）を得た。 実施例19： ７β−［(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２− フルオロエトキシイミノアセトアミド］−３−［(Ｅ)−３−［(１−カルバモイ ル−１−プロペン−３−イル)−３−エチルメチルアンモニオ］−１−プロペン −１−イル］３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 実施例18で合成した化合物（0.6g）に、水：メチルアルコール(1:6、26ｍｌ) 、酢酸ナトリウム（0.61g）及び（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ ール−３−イル）−２−フルオロエトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（0.43 g）を加えた。得られた混合物を25〜30℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷 却した後、不溶物を濾過により除去した。濾液をシリカゲル[アセトニトリル： 蒸留水４:１(v／v)]、Sephadex LH−20（又はAmberlite XAD−2）によるクロマ トグラフィーにより分離し、凍結乾燥して白色固体の目的物（420ｍｇ）を得た 。 ｍｐ.、IR、ＮＭＲ：実施例14と同じ 試験例 １：試験管内（in vitro）活性試験 本発明の化合物の優れた抗菌活性を説明するために、上記の実施例で合成した 化合物の最低抑制濃度（MIC）を求め、対照物質として用いたセフォタキシム（C efotaxime）及びセフピロム（Cefpirome）と比較した。このMIC値は寒天希釈法 で求めた：即ち、各試験化合物の２倍の希釈液を調製し、ミューラー−ヒントン −ブロス培地に分散させた。10⁶CFU／ｍｌの標準試験菌株を培地に接種し、37℃ で18〜20時間培養した。MIC試験の結果を表１に示す。 表１：試験化合物の最低抑制濃度（MIC） （μｇ／ｍｌ） ＊CTX:セフォタキシム ＊CPR:セフピロム 表１（続き） ＊CTX:セフォタキシム ＊CPR:セフピロム 表１で確認されるとおり、本発明のセファロスポリン化合物は、公知の広範囲 セファロスポリン抗生剤であるセフォタキシム及びセフピロムと比較して、より 優れた広範囲の抗菌活性を有する。特に、実施例１、６、12及び14の化合物のス タフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、大腸菌（Escherichia coli）及びシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）に対す るMIC値は、セフォタキシムよりも優れ、セフピロムと同等であった。また、実 施例13の化合物のシュードモナス・アエルギノーザに対するMIC値は、セフピロ ムより優れていた。 2.急性毒性試験 本発明の化合物の有用性を説明するために、上記実施例で合成した化合物の急 性毒性試験を行った。生理食塩水と緩衝溶液（ｐＨ＝7.0）に溶解した化合物の 各投与量を、静脈又は皮下注射により投与した。７日後の実験動物の致死率を記 録した。急性毒性試験の結果を次の表２に示す。 表２ ＊ マウス：オスICR種、４週令 実施例１、２、６、12、13及び15の化合物は、静脈内投与経路で＞2000ｍｇ／ ｋｇ、そして皮下投与経路で＞3000ｍｇ／ｋｇであり、抗菌薬剤として高い安定 性を示し ている。 従って、本発明の化合物は、種々のグラム陽性又はグラム陰性菌に感染した人 間又は動物の治療に使用することができる。 本発明の化合物は、１日50−5000ｍｇの用量で１−３回投与することができる 。 また、本発明は、活性成分として化合物（I）及びその誘導体の１種以上を含 有し、更に必要に応じて薬学的に許容される担体、賦形剤又はその他の添加剤を 含有する薬学的組成物を提供するものである。この組成物は分散剤、懸濁化剤、 安定化剤等の通常の添加剤を含有していてもよい錠剤、カプセル剤、液剤、注射 剤、シロップ剤、軟膏剤、クリーム剤、坐剤のような多様な剤型に製剤すること ができる。 以下、製剤実施例を記載する。 製剤実施例１ 実施例１の化合物 100ｍｇ ラクトース 100ｍｇ コーン・スターチ 50ｍｇ タルク 45ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 5ｍｇ 上記の組成物を通常の錠剤製造方法に従って、錠剤に製剤した。 製剤実施例２ 実施例６の化合物 100ｍｇ ラクトース 50ｍｇ コーン・スターチ 100ｍｇ タルク 20ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 5ｍｇ 上記の組成物を通常のカプセル剤製造方法に従って、カプセルに製剤した。 製剤実施例３ 実施例13の化合物 250ｍｇ 塩化ナトリウム 12.5ｍｇ 上記の組成物を通常の注射剤製造方法に従って、注射剤に製剤した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 501/18 Ｃ０７Ｄ 501/18 (72)発明者 ユ，ドング―シク 大韓民国，キュングキ―ドウ 456―800, アンスング―クン，アンスング―ウプ，ボ ングサン―リ，ハンジュ エーピーティ ー．，＃104―206 (72)発明者 ジャング，ムー―スー 大韓民国，キュングキ―ドウ 451―800, ピョングタエク，パエングスング―ウプ, ダエサ―リ，80 (72)発明者 ユ，セウング―ウー 大韓民国，キュングキ―ドウ 450―150, ピョングタエク，ビジェオン―ドング，セ ジョング エーピーティー．，＃301

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1.下記式（I）の化合物又は薬学的に許容されるその無毒性塩： （式中、 Ｒ_1aは水素原子又はアミノ保護基であり、 Ｒ_1bは水素原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、 フルオロで置換されたＣ_1-3アルキル基又は置換若しくは無置換のカルボキシア ルキル基であり、 ＱはＣＨ又はＮであり、 Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アル ケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基 から選択される基であり、 Ｒ₄は であり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換され たＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり 、 ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。） 2.請求項１記載の式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ_{1 a} が水素原子、メチル基、エチル基、アリル基、プロパルギル基、フルオロメチ ル基、２−フルオロエチル基、−Ｃ(ＣＨ₃)₃ＣＯＯＨ基又は−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基 であり、 Ｒ₂及びＲ₃が互いに同一か異なり、各々独立にメチル基、エチル基、アリル基、 ヒドロキシエチル基から選択される基であり、 ＱがＣＨ又はＮであり、 Ｒ₄が であり、式中、Ｒ₅が水素、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基又はヒド ロキシエチル基であり、 Ｒ₆が水素、メチル基、ビニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基であり、 ＹがＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚが水素、メチル基、エチル基、塩素又はフッ素原子である請求項１記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。 3.式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させることからなる式（I）のセ ファロスポリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を製造する方法：（式中、 Ｒ_1aは水素原子又はアミノ保護基であり、 Ｒ_1bは水素原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、 フルオロで置換されたＣ_1-3アルキル基又は置換若しくは無置換のカルボキシア ルキル基であり、 Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アル ケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基 から選択される基であり、 Ｒ₈は水素、アルカリ金属又はカルボキシル基保護基であり、 ＱはＣＨ又はＮであり、 Ｌはハロゲン原子であり、 Ｒ₄は であり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換され たＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり 、 ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。） 4.式（VIII）の化合物を式（IX）の化合物の活性化誘導体と反応させることから なる式（I）のセファロスポリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を製造す る方法： （式中、 Ｒ_1aは水素原子又はアミノ保護基であり、 Ｒ_1bは水素原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、 フルオロで置換されたＣ_1-3アルキル基又は置換若しくは無置換のカルボキシア ルキル基であり、 Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アル ケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基 から選択される基であり、 ＱはＣＨ又はＮであり、 Ｘはハロゲン原子又は酸残基であり、 Ｒ₄はであり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換され たＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり 、 ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。） 5.次の式（VIII）の化合物： （式中、 Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アル ケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基 から選択される基であり、 Ｘはハロゲン原子又は酸残基であり、 Ｒ₄は であり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換され たＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり 、 ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。） 6.セファロスポリン化合物（I）又はその薬学的に許容される無毒性塩を治療学 的に有効な量で含有する薬学的組成物。 （式中、 Ｒ_1aは水素原子又はアミノ保護基であり、 Ｒ_1bは水素原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、 フルオロで置換されたＣ_1-3アルキル基又は置換若しくは無置換のカルボキシア ルキル基であり、 ＱはＣＨ又はＮであり、 Ｒ₂及びＲ₃は互いに同一か又は異なり、各々独立にＣ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アル ケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基及びヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基 から選択される基であり、 Ｒ₄は であり、式中、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換され たＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₆は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基又はアミノ基であり、 Ｒ₇はＣ_1-3アルキル基又はヒドロキシル基で置換されたＣ_1-3アルキル基であり 、 ＹはＯ、Ｓ又はＮであり、 Ｚは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、塩素又はフッ素原子である。）