KR0174117B1 - 새로운 세팔로스포린 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR0174117B1 KR1019950061498A KR19950061498A KR0174117B1 KR 0174117 B1 KR0174117 B1 KR 0174117B1 KR 1019950061498 A KR1019950061498 A KR 1019950061498A KR 19950061498 A KR19950061498 A KR 19950061498A KR 0174117 B1 KR0174117 B1 KR 0174117B1
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Abstract

본 발명은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 매우 우수한 항균작용을 지닌 일반식 (Ⅰ)의 새로운 세팔로스포린 유도체 및 그 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물을 제공한다.
상기에서, R1a는 수소, 또는 아미노 보호기이고 R1b수소, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 플루오로로 치환된 C1-3알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬기 등으로서 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하며 Q는 탄소, 또는 질소이다.
R2, R3은 서로 같거나 다르며 각각은 C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기이고, R4는 다음과 같은 것들이며,
(R5는 수소, C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, R6은 수소, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, 아미노기, R7은 C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, Y는 산소, 또는 황, 또는 질소이고, Z는 수소, C1-3알킬기, 염소, 또는 플루오로이다), X는 할로겐원자이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 항균활성이 탁월하며, 그 독성이 낮아 새로운 항균제로서 크게 기대된다.

Description

새로운 세팔로스포린 유도체 및 그 제조방법
본 발명은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 매우 우수한 항균작용을 지닌 일반식 (Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체 및 생리학적으로 허용가능한 그들의 염, 그 제조방법 및 이를 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R1a는 수소 또는 아미노 보호기이고, R1b는 수소, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 플루오로로 치환된 C1-3알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬기 등으로서, 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하며, Q는 탄소 또는 질소이며, R2, R3은 서로 같거나 다르며 각각은 C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기이고, R4는 다음과 같은 것들이다.
(R5는 수소, C1-3알킬기 또는 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, R6은 수소, C1-3알킬기, C2-4알케닐기 또는 아미노기, R7은 C1-3알킬기 또는 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, Y는 산소, 황 또는 질소이고, Z는 수소, C1-3알킬기, 염소 또는 플루오로이다)
3-암모니움 유도체의 세팔로스포린 항생물질에 대해서는 미국특허 제4,943,631호 (BMY-28142), 독일특허 제390,956호(세프피롬), 유럽특허 제 0333154호 (E-1077) 등에 알려져 있으며, 이와 같은 세팔로스포린은 용해성이 용이하여 주사용항생제로 개발되었고, 체내흡수도 좋고, 광범위한 항균력을 갖는 항생제로서 널리 알려져 있다.
본 발명은 새로운 치환기를 도입하여 기존의 항생제보다 더 우수한 항균력을 갖는 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체를 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)의 세펨 유도체의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ)의 세펨 유도체를 함유하는 새로운 항균 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법(J. of. Antibiotics., 43, 5, 533, 1990. 유럽특허 제0333154호)으로 제조한 하기 일반식 (Ⅱ)로부터 하기 일반식 (Ⅲ)을 제조하고 3급 아민화합물(Ⅳ)를 치환반응 시켜서 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1a, R1b, R2, R3, R4, 및 Q는 상기에서 전술한 바와같고, R8은 수소, 알칼리금속 또는 카르복시보호기이고, L은 이탈기로서 할로겐 원자이다.
본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (Ⅰ)의 또다른 제조 방법으로서 공지의 방법(J.of. Antibiotics., 41, 11, 1602, 1988. 유럽특허 제0333154호)으로 제조한 하기 일반식 (Ⅴ) 화합물로부터 하기 일반식 (Ⅵ) 화합물을 제조하고 일반식 (Ⅳ)의 삼급 아민화합물을 치환반응 시켜서 일반식 (Ⅶ) 화합물을 제조한 후 아미노 보호기를 제거하여 일반식 (Ⅷ) 화합물을 제조한 다음, 공지의 방법(J. of. Antibiotics., 36, 8, 1020, 1983. J. of. Antibiotics., 45, 5, 709, 1992.)으로 제조한 일반식 (Ⅸ) 화합물 또는 이의 활성유도체와 아실화 반응을 실시하고, 보호기가 있는 경우 이를 제거하여 제조할 수 있다.
상기식에서 R1a, R1b. R2, R3, R4, R8, Q 및 L은 상기에서 전술한 바와 같고, R9는 여러 아실기, 또는 포르밀기, 살리실알데히드기, 벤즈알데히드기이고, X-는 할로겐원자 또는 산잔기이다.
본 발명에 따른 대표적인 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 예를 다음에 열거한다.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
이하, 실시예에 의거 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 그에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
a) 4-메틸-5-옥사졸카르복시산에틸에스테르의 합성.
에틸-2-클로로아세토아세테이트 5.6g(0.03mole)에 포름아미드 4.6g(0.12mole)을 가하여 120℃에서 12시간 교반 후 냉각하고 포타슘카보네이트 수용액을 부가한 다음, 벤젠으로 추출하여 2.1g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 1.40(t,3H), 2.50(s,3H), 4.35(q,2H), 7,84(s,1H)
b) 5-히드록시메틸-4-메틸옥사졸의 합성.
4-메틸-5-옥사졸카르복시산에틸에스테르 3g(0.08mole)을 에탄올 50ml에 넣고 소디움보로히드리드 3g(0.08mole)을 가한 후 17시간동안 환류시키고 농축한 다음 물을 부가하고 디엘틸에테르로 추출한 후 0.9g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.18(s,3H), 3.45(s,1H). 4.65(s,2H), 7.80(s,1H)
c) 5-디메틸아미노메틸-4-메틸옥사졸의 합성.
5-히드록시메틸-4-메틸옥사졸 2g(0.02mole)을 디클로로메탄 20ml에 넣고 0℃로 냉각한다음 티오닐클로리드 3.9ml(0.05mole)를 서서히 부가하고 상온에서 4시간 교반 후 빙수 15ml를 가하고 유기층을 분리하여 건조한 후 농축하여 5-클로로메틸-4-메틸옥사졸 2g을 얻는다. 에탄올 25ml를 부가하고 디메틸아민염산염 2.5g(0.03mole)과 포타슘카보네이트 6.3g(0.05mole)을 넣어 상온에서 4시간 교반한 후 농축하고 디클로로메탄으로 추출하여 목적물 0.9g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.12(S,3H), 2.24(s,6H), 3.42(s,2H). 7.78(s,1H)
[실시예 2]
a) 4-메틸-5-티아졸카보알데히드의 합성.
디클로로메탄 600ml에 피리딘디크로메이트 164.19g(0.436mole)을 넣고 교반 후 물 20ml를 첨가한다. 디클로로메탄 500ml에 4-메틸-5-티아졸에탄올 10g(0.0698mole)을 녹인용액을 상기반응액에 적가 후 실온에서 24시간 교반하고 불용물 여과 후 물로 세척하고 건조하고 농축하여 6g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.79(s,3H), 9.02(s,1H), 10.18(s,1H)
b) 4-메틸-5-티아졸메탄올의 합성.
테트라히드로푸란 35ml를 0℃로 냉각하고 소디움보로히드리드 2.32g(0.0613mole)을 가하여 교반하다. 테트라히드로푸란 35ml에 4-메틸-5-티아졸카보알데히드 6g(0.0472mole)을 녹인용액을 상기 반응액에 적가하고 실온에서 3시간 교반 후 얼음 30g과 물 30ml혼합액에 부가하고 포화소금물 30ml를 첨가 후 유기층을 분리한다. 유기층을 건조하고 농축하여 5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.35(s,3H), 4.79(s,2H), 8.61(s,1H)
c) 5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸의 합성.
클로로포름 50ml에 4-메틸-5-티아졸메탄올 1.5g(0.0116mole)을 녹이고 티오닐클로리드 1.7ml(0.023mole)를 부가하고 2시간 환류 후 감압농축하고 IPA를 가하여 5-클로로메틸-4-메틸티아졸 염산염 1.5g을 얻는다. 에탄올 25ml에 녹이고 포타슘카보네이트 2.3g(0.0163mole)과 디메틸아민 염산염 1.33g(0.0163mole)을 첨가 후 5시간 환류하고 불용물을 여과한 후 감압농축한다. 잔사에 클로로포름 100ml를 첨가하고 물과 포화소금물로 세척한 후 건조하고 감압농축하여 목적물 1g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.24(s,6H), 2.41(s,3H), 3.63(s,2H), 8.62(s,1H)
[실시예 3]
a) 4-브로모-2-부텐니트릴의 합성.
t-부탄올 55ml와 석유에테르 273ml 혼합용액에 알릴시아니드 40g(0.5962mole)을 녹인다. t-부탄올 60.8ml에 브롬 30.6ml(0.5962mole)를 녹인용액을 상기반응액에 15℃를 유지하면서 적가한 후 실온에서 15∼30분 교반한다. 0℃로 냉각 후 소디움에톡시드 222.6ml(0.5962mole)를 적가하고 불용물 여과한다음 감압증류(80∼85℃, 12mm)하여 55g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 4.10(d,2H), 5.54(m,1H), 6.81(m,1H)
b) 4-브로모-2-부테닐아미드의 합성.
4-브로모-2-부텐니트릴 20g(0.1367mole)에 물2.3ml를 가하고 황산 7.8ml를 40℃를 유지하면서 천천히 적가한 후 80∼90℃에서 1시간 교반하고 40℃로 냉각한다음 얼음 40g과 암모니아수 19.8ml혼합용액을 천천히 첨가하여 고체를 형성시킨다. 0℃로 냉각하여 30분 교반 후 여과하고 에틸아세테이트로 재결정하여 6.7g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ(ppm) : 4.15(d,2H), 5.8∼6.2(br m,1H, NH2), 6.92(m,1H)
c) 4-메틸에틸아미노-2-부테닐아미드의 합성.
아세토니트닐 55ml에 4-브로모-2-부텐아미드 5.4g(0.0329mole)을 첨가하고 0℃로 냉각하고 N-에틸메틸아민 5.7ml(0.0658mole)를 천천히 적가한 후 0℃에서 1시간 교반한다음 여과하여 목적물 3.1g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.01(t,2H), 2.13(s,3H), 2.35(q,2H), 3.04(d,2H), 5.99(d,1H), 6.55(m,1H)
[실시예 4]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
아세톤 30ml에 p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.5g(1.83mmole)과 요오드화나트륨 0.82g(5.48mmole)을 첨가하여 실온에서 1시간동안 반응시킨 후 감압농축하고 에틸아세테이트로 묽히고 10%소디움티오설페이트와 포화소금물로 세척한다. 유기층을 건조하고 감압농축하여 p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(E)-3-요오도-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.2g을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹이고 -10℃로 냉각하고 5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 0.31g(1.97mmole)을 첨가하여 동온도에서 4시간 반응시킨 후 10%소디움디오설페이트 70ml를 가하여 생성된 고체를 여과한다. 그 고체를 88%개미산 1.8ml에 녹인 후 40℃에서 1시간 교반한다. 반응액에 아세톤 400ml를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(80%아세토니트릴수)와 Sephadex LH-20으로 분리하고 동결건조하여 목적화합물 250mg을 얻었다.
mp : 181℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1663, 1608, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.43(s,3H), 2.94(s,6H), 3.42(s,2H), 3.82(s,3H), 4.01(d,2H), 4.62(s,2H), 5.04(d,1H), 5.58(d,1H), 5.62(br d,1H), 7.1∼7.4(d,1H. s,1H. s,1H), 9.62(d,1H)
[실시예 5]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 4-디메틸아미노메틸-5-메틸이미다졸 0.17g(1.22mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 100mg을 얻었다.
mp : 178℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1760, 1670, 1610, 1531
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.25(s,3H), 2.98(s,6H), 3.38(s,2H), 3.80(s,3H), 4.11(d,2H), 4.59(s,2H), 5.01(d,1H), 5.53(d,1H), 5.59(br d,1H), 7.2∼7.84(d,1H. s,1H. s,1H), 9.66(d,1H)
[실시예 6]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(2-아미노티아졸-4-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 4-디메틸아미노메틸-2-아미노티아졸 0.21g(1.33mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 150mg을 얻었다.
mp : 192℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1760, 1672, 1600, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.12(s,6H), 3.35(s,2H), 3.83(s,3H), 4.01(d,2H), 4.55(s,2H), 5.02(d,1H), 5.58(d,1H), 5.62(br d,1H) 6.72(br,2H), 7.1∼7.5(d,1H. s,1H. s,1H), 9.60(d,1H)
[실시예 7]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(티오펜-2-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 2-티오펜메틸디메틸아민 0.18g(1.27mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 170mg을 얻었다.
mp : 186℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1670, 1600, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.98(s,6H), 3.32(s,2H), 3.88(s,3H), 4.01(d,2H), 4.49(s,2H), 5.02(d,1H), 5.55(d,1H), 5.62(br d,1H), 6.70(br d,2H. 1H), 7.1∼7.7(d,1H. s,1H. s,1H), 9.60(d,1H)
[실시예 8]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸옥사졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 5-디메틸아미노메틸-4-메틸옥사졸 0.31g(2.21mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 300mg을 얻었다.
mp : 199℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1668, 1610, 1533
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.25(s,2H), 2.95(s,6H), 3.42(s,2H), 3.84(s,1H), 4.01(d,2H), 4.62(s,2H), 5.04(d,1H), 5.58(d,1H), 5.62(br d,1H), 7.1∼7.3(d,1H. s,1H. s,1H), 9.58(d,1H)
[실시예 9]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 5-에틸메틸아미노-2-부테닐아미드 0.23g(1.62mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 190mg을 얻었다.
mp : 189℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1761, 1675, 1608, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.29(t,3H), 2.98(s,3H), 3.82(s,3H), 3.85(q,2H), 3.90(d,2H), 3.94(d,2H), 4.75(s,2H), 5.08(d,1H), 5.62(d,1H), 5.68(br d,1H), 6.75(d,1H), 6.99-7.12(br d,1H), 7.21∼7.38(d,1H. s,1H), 9.59(d,1H)
[실시예 10]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 4-디메틸아미노-2-부테닐아미드 0.25g(1.95mmole) 을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 200mg을 얻었다.
mp : 198℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1763, 1670, 1600, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.11(s,6H), 3.88(s,3H), 3.92(d,2H), 3.95(d,2H), 4.07(s,2H), 5.05(d,1H), 5.62(d,1H), 5.69(br d,1H), 6.73(d,1H), 7.01-7.14(br d,1H), 7.18∼7.32(d,1H. s,1H), 9.57(d,1H)
[실시예 11]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 대신에 5-에틸메틸아미노메틸-4-메틸티아졸0.35g(2.05mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 300mg을 얻었다.
mp : 194℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1662, 1610, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.33(t,3H), 2.44(s,3H), 2.92(s,3H), 3.43(s,2H), 3.85(q,2H), 3.87(s,3H), 4.01(d,2H), 4.60(s,2H), 5.05(d,1H), 5.56(d,1H), 5.67(br d,1H), 7.18∼7.32(d,1H. s,1H. s,1H), 9.60(d, 1H)
[실시예 12]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.5g(1.67mmole)과 요오드화나트륨 0.75g(5.03mmole), 4-에틸메틸아미노-2-부테닐아미드 0.28g(2.01mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 210mg을 얻었다.
mp : 204℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1760, 1663, 1610, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.29(t,1H), 1.49(s,6H), 2.98(s,3H), 3.85(q,2H), 3.90(d,2H), 3.94(d,2H), 4.75(s,2H), 5.08(d,1H), 5.62(d,1H), 5.68(br d,1H), 6.75(d,1H), 6.99∼7.12(br d,1H), 7.21∼7.38(d,1H. s,1H), 9.59(d,1H)
[실시예 13]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.5g(1.67mmole)과 요오드화나트륨 0.75g(5.03mmole), 5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 0.31g(2.01mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 180mg을 얻었다.
mp : 198℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1665, 1610, 1525.
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.50(s,6H), 2.43(s,3H), 2.91(s,6H), 3.41(s,2H), 4.03(d,2H), 4.60(d,2H), 4.60(s,2H), 5.05(d,1H), 5.57(d,1H), 5.65(br d,1H), 7.1∼7.4(d,1H. s,1H. s,1H), 9.62(d,1H)
[실시예 14]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-플루오로에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.3g(1.52mmole)과 요오드화나트륨 0.68g(4.57mmole), 5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 0.27g(1.73mmole)을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 목적화합물 300mg을 얻었다.
mp : 196℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1765, 1665, 1610, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.41(s,3H), 2.95(s,6H), 3.42(s,2H), 4.04(d,2H), 4.25(t,2H), 4.53(t,2H), 4.79(s,2H), 5.04(d,1H), 5.56(d,1H), 5.61(br d,1H), 7.1∼7.4(d,1H. s,1H. s,1H), 9.65(d, 1H)
[실시예 15]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-플루오로에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.3g(1.52mmole)과 요오드화나트륨 0.68g(4.57mmole), 4-에틸메틸아미노-2-부테닐아미드 0.25g(1.73mmole)을 사용하여 실시예4와 동일한 방법으로 목적화합물 230mg을 얻었다.
mp : 191℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1760, 1672, 1600, 1530
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.27(t,1H), 2.99(s,3H), 3.85(q,2H), 3.90(d,2H), 3.94(d,2H), 4.27(t,2H), 4.52(t,2H), 4.75(s,2H), 5.09(d,1H), 5.60(d,1H), 5.69(br d,1H), 6.74(d,1H), 7.19∼7.35(d,1H. s,1H), 9.61(d, 1H)
[실시예 16]
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
아세톤 20ml에 p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.5g(1.83mmole)과 요오드화나트륨 0.82g(5.48mmole)을 첨가하여 실온에서 2시간 반응 후 감압농축하고 에틸아세테이트로 묽히고 10%소디움티오설페이트와 포화소금물로 세척한다. 유기층을 건조하고 감압농축하여 p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-요오도-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.1g을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드 2.5ml에 녹이고 -10℃로 냉각하고 4-에틸메틸아미노-2-부테닐아미드 0.2g(1.45mmole)을 첨가하여 동온도에서 4시간 반응시킨 후 10%소디움티오설페이트 70ml를 가하여 생성된 고체를 여과한다. 그 고체를 88%개미산 1.3ml에 녹인 후 실온에서 3시간 교반한다. 상기 반응액에 아세톤 400ml를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(80%아세토니트릴수)와 Sephadex LH-20, 혹은 Amberlite XAD-2로 분리하고 동결건조하여 목적화합물 180mg을 얻었다.
mp : 202℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1765, 1670, 1600, 1520
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.29(t,3H), 2.99(s,3H), 3.83(s,3H), 3.84(q,2H), 3.91(d,2H), 3.94(d,2H), 4.73(s,2H), 5.07(d,1H), 5.66(d,1H), 5.69(br d,1H), 6.59(dd,1H), 6.99∼7.15(br d,1H), 7.28(dd, 1H), 8.63(d,1H), 9.59(d,1H)
[실시예 17]
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(4-메틸티아졸-5-일)-메틸디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-요오도-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.1g(1.56mmole)과 5-디메틸아미노메틸-4-메틸티아졸 0.36g(2.34mmole)을 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 목적화합물 330mg을 얻었다.
mp : 188℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1763, 1670, 1595, 1522
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.40(s,3H), 2.93(s,6H), 3.42(s,2H), 4.04(d,2H), 4.28(t,2H), 4.55(t,2H), 4.78(s,2H), 5.03(d,1H), 5.57(d,1H), 5.61(br d,1H), 7.1∼7.32(d,1H. s,1H), 9.63(d, 1H)
[실시예 18]
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-요오도-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1g(1.42mmole)과 4-에틸메틸아미노-2-부테닐아미드 0.30g(2.13mmole)을 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 목적화합물 290mg을 얻었다.
mp : 196℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1680, 1600, 1520
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.27(s,1H), 2.98(s,3H), 3.83(q,2H), 3.91(d,2H), 3.94(d,2H), 4.27(t,2H), 4.55(t,2H), 4.76(s,2H), 5.11(d,1H), 5.60(d,1H), 5.70(br d,1H), 6.75(d,1H), 7.03∼7.17(d,1H), 9.59(d, 1H)
[실시예 19]
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-5-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-디메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
p-메톡시벤질-7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-요오도-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.2g(1.71mmole)과 4-디메틸아미노-2-부테닐아미드 0.32g(2.56mmole)을 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 목적화합물 230mg을 얻었다.
mp : 184℃(dec.)
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1675, 1598, 1520
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.10(s,6H), 3.88(d,2H), 3.92(d,2H), 3.93(d,2H), 4.25(t,2H), 4.52(t,2H), 4.77(s,2H), 5.15(d,1H), 5.59(d,1H), 5.71(br d,1H), 6.72(d,1H), 7.01∼7.22(br d,1H), 7.15∼7.34(d,1H), 9.62(d,1H)
[실시예 20]
p-메톡시벤질 7β-벤질리덴아미노-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트요오드염의 합성.
p-메톡시벤질7β-벤질리덴아미노-3[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트 1.6g(3.31mmole)을 아세톤 10ml에 가하고 요오드화나트륨 1.5g(9.94mmole)을 가하여 실온에서 3시간 교반한 다음 감압농축한다. 에틸아세테이드로 묽히고 10%소디움티오설페이트와 포화소금물로 세척 후 유기층을 건조하고 약 30ml까지 농축한다. 에틸아세테트 30ml에 4-에틸메틸아미노-2-부테닐아미드 0.57g(4.01mmole)을 녹인용액을 상기 농축액에 적가하고 2시간 반응시킨다. 에틸에테르 50ml를 가하고 생성된 고체를 여과하여 목적물 1.5g을 얻었다.
IR(KBr,cm-1) : 1762, 1678, 1600
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.27(t,3H), 3.14(s,3H), 3.41∼3.82(m,4H), 3.73(s,3H), 3.95(br,2H), 4.26(m,2H), 5.23(d,1H), 5.44(d,1H), 5.74(br d,1H), 6.17(m,1H), 6.79(d,1H), 7.01∼7.19(br d,1H), 7.28(d,1H), 7.3∼7.9(m,9H), 8.51(br s,1H)
[실시예 21]
7β-아미노-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-1-프로펜-1-일]3-세펨-4-카르복실레이트염산염의 합성.
실시예 20에서 합성한 화합물 1.5g을 90%개미산 4.2ml에 녹이고 0℃로 냉각하고 35%염산 0.85ml를 가한 후 실온에서 1시간30분 교반한다. 반응액에 아세톤 500ml를 가한 후 생성된 고체를 여과하여 목적물 0.6g을 얻었다.
IR(KBr,cm-1) : 1786, 1688
NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.27(t,3H), 3.11(s,3H), 3.24∼4.35(m,6H), 4.08(br,2H), 5.22(br,2H), 6.0∼6.5(m,1H), 7.04(d,1H), 7.27(d,1H), 7.36(m,1H)
[실시예 22]
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-[(1-카바모일-1-프로펜-3-일)-3-에틸메틸암모니오]-1-프로펜-1-일] 3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
실시예 21에서 합성한 화합물 0.6g(14.9mmole)을 물-메탄올(1:6)21ml에 녹이고 소디움아세테이트 0.61g(7.48mmole)을 가한 후 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로에톡시이미노 아세틸클로리드 염산염 0.43g(1.49mmole)을 가하고 25∼30℃에서 3시간 교반한다. 0℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(80%아세토니트릴수)와 Sephadex LH-20 혹은 Amberlite XAD-2로 분리하고 동결건조하여 목적물 420mg을 얻었다.
mp, IR, NMR : 실시예 18와 동일.
[실험예 1]
항균활성 측정
이상과 같은 본 발명의 목적화합물인 일반식(Ⅰ)은 약리적성질 특히 최소발육저지농도(MIC)를 구하여 평가하였다. 이는 표준시험균주에 대한 액체배지희석법으로서 실험균을 희석하여 Mcfarland 0.5로 맞춘 후 Muller Hinton Broth배지로 100배 희석하여 접종균액(106CFU/ml)으로 사용하였으며, 시험검액을 2단계 희석하여 각 농도를 조제하였고, 시험균액을 검액에 각각 접종하여 37℃에서 18∼20시간 배양한 후 육안, 또는 스펙트로 포토미터로 균의 증식여부를 판정하였다. 최소발육저지농도(MIC-㎍/ml)로 표현된 결과는 하기 표 1에 기록하였다.
상기 표 1의 결과로 부터 명백하듯이, 본 발명의 목적물, 예를 들면 실시예 4, 실시예 9, 실시예 15, 실시예 17에서 얻어진 세펨 유도체가 특히, Staphylococcus aureus와 Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa에 대해서 세포탁심에 비해 탁월한 항균활성을 보였고 제4세대 항생제인 세프피롬에 비해 동등하거나 다소 우수한 결과를 가지며, 실시예 16의 경우 Pseudomonas aeruginosa에 대해서 역시 우수한 결과를 가지는 것을 알 수 있으며, 전반적으로 모든균주에 광범위하게 항균력을 가짐을 알 수 있었다.
[실험예 2]
급성독성시험
또한, 본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 실시예 4, 5, 9, 15, 16, 18의 화합물에 대해서 급성독성 시험을 실시하였다.
이 화합물들을 생리식염수 및 인산염 완충액(PH 7.0)에 용해시키고 잘 용해되지 않는 화합물은 카복시메틸셀루로즈(CMC)또는 아라비아고무(Arabia gum)에 현탁시킨 후 인산염 완충액에 혼합하여 정맥 및 피하주사를 하여 잔존수를 일주일 후 관찰하였으며, 그 결과는 다음 표 2 나타낸 바와 같다.
이 실험에서 사용한 실시예 4, 5, 9, 15, 16, 18의 화합물은 정맥주사에서 LD치가 2000mg/kg이며, 피하주사에서도 역시 3000mg/kg를 나타내어 의약품으로서의 안정성이 높다는 것을 명백하게 입증하고 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 사람 또는 포유동물의 미생물에 의하여 발생되는 여러 질환의 예방과 치료에 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일일 50 - 5000mg을 1 내지 3회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 통상의 약제학적으로 허용되는 방법으로 통상의 약학적 제제 예를들면 정제, 캅셀제, 액제, 주사제, 시럽제, 연고제, 크림제, 좌제등과 같은 통상의 약학적제제형태로 제제화하여 투여할 수 있다.
다음에 본 발명의 제제실시예를 예시한다.
상기의 성분을 통상의 정제의 제조방법으로 타정하여 정제를 제조한다.
상기의 성분을 통상의 캅셀제의 제조방법으로 젤라틴 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조한다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기식에서 R1a는 수소, 또는 아미노 보호기이고 R1b는 수소, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 플루오로로 치환된 C1-3알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬기 등으로서 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하며 Q는 탄소, 또는 질소이다. R2, R3은 서로 같거나 다르며 각각은 C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기이고, R4는 다음과 같다.
    (R5는 수소, C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, R6은 수소, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, 아미노기, R7은 C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, Y는 산소, 또는 황이고 Z는 수소, C1-3알킬기, 염소, 또는 플루오로이다).
  2. 제1항에 있어서, R1a는 수소, R1b는 수소, 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기, R2및 R3은 메틸기, 에틸기, 알릴기, 히드록시에틸기, R4는
    (R5는 수소, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, R6은 수소, 메틸기, 비닐기, 아미노기, R7은 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, Y는 산소 또는 황이고 Z는 수소, 메틸기, 에틸기, 염소, 또는 플루오로이다.)이고 Q는 탄소 또는 질소인 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 하기 일반식 (Ⅷ)의 화합물.
    상기식에서, R2, R3은 서로 같거나 다르며 각각은 C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기이고, R4는 다음과 같다.
    (R5는 수소, C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, R6은 수소, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, 아미노기, R7은 C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, Y는 산소, 또는 황이고 Z는 수소, C1-3알킬기, 염소, 또는 플루오로이다), X는 할로겐이다.
  4. 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제와 함께 통상의 약제학적으로 허용되는 방법으로 통상의 약학적 제제로 제제화한 항균제 조성물.
    상기식에서 R1a는 수소, 또는 아미노 보호기이고 R1b는 수소, C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 플루오로로 치환된 C1-3알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬기 등으로서 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하며 Q는 탄소, 또는 질소이다. R2, R3은 서로 같거나 다르며 각각은 C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기이고, R4는 다음과 같다.
    (R5는 수소, C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, R6은 수소, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, 아미노기, R7은 C1-3알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-3알킬기, Y는 산소, 또는 황이고 Z는 수소, C1-3알킬기, 염소, 또는 플루오로이다).
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