KR930006769B1 - 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체 - Google Patents

세팔로스포린 화합물 제조용 중간체 Download PDF

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KR930006769B1 KR1019930004370A KR930004370A KR930006769B1 KR 930006769 B1 KR930006769 B1 KR 930006769B1 KR 1019930004370 A KR1019930004370 A KR 1019930004370A KR 930004370 A KR930004370 A KR 930004370A KR 930006769 B1 KR930006769 B1 KR 930006769B1
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마사오 히로세
마사아끼 요꼬야마
다이지 아사노
히사또 센다
게이지 세끼네
시게루 사나이
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가껭세이야꾸 가부시끼가이샤
사와 게이쇼
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세팔로스포린 화합물 제조용 중간체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 세팔로스포린 화합물의 제조에 대한 중간 물질에 관한 것이다.
세파졸린 및 세팔로틴을 포함하는 몇가지의 세팔로스포린 항생제는 공지되어 있다. 그러나 그램 음성 세균 중의 특히 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa)에 대항하는 항균 활성도에 관해서 완전히 만족시켜 주는 세팔로스포린 항생제는 없다.
본 발명자들은 세펨 고리의 제7위치에 신규 치환체를 도입함으로써 그램 양성 세균 및 그램 음성 세균 모두에 대항하는 특히 슈도모나스 아에루기노사에 대항하는 놀라운 항균 활성도를 갖는 세팔로스포린 화합물을 수득하는 것이 가능함을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발명에 근거를 두고 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)을 가지는 세팔로스포린 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염을 제공한다.
상기 식에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 메톡시기, 치환된 또는 비치환된 비닐기 또는 -CH2-A이며, 여기서 A는 수소원자, 아지도기, 아실옥시기, 카르바모일기, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭기(여기서, 헤테로시클릭 고리는 1 내지 4의 산소, 질소 또는 황원자를 가지는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리임), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭티오기(여기서, 헤테로시클릭 고리는 1 내지 5의 산소, 질소 또는 황원자를 가지는 1륜 또는 2륜 헤테로시클릭 고리임)이다.
이제 본 발명은 바람직한 구체물들에 관하여 상세히 기술될 것이다.
A의 헤테로시클릭기는 치환된 또는 비치환된 테트라졸릴기를 포함한다. 마찬가지로 헤테로시클릭 티오기는 치환된 또는 비치환된 티아졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 티아디아졸릴티오, 트리아졸릴티오, 트리아지닐티오, 테트라졸릴티오, 트리아졸로 피리미디닐티오, 1-치환된 피리디니움-4-일티오 또는 2,3-시클로펜테노-1-치환된 피리디니움-4-일티오기일 수 있다. 티아디아졸릴티오기는 예를 들어 1,3,4-티아디아졸릴티오기, 1,2,3-티아디아졸릴티오기 또는 1,2,4-티아디아졸릴티오기일 수 있다. 트리아졸릴티오기는 예를 들어 1H-1,2,3-트리아졸릴티오기, 4H-1,3,4-트리아졸릴티오기 또는 2H-1,2,4-트리아졸릴티오기일 수 있다. 마찬가지로 트리아졸로 피리미디닐티오기는 예를 들어 s-트리아졸로[1,5-a]피리미디닐티오기, 1H-트리아졸로[4,5e]피리미디닐티오기일 수 있다. 더 나아가서, 헤테로시클릭 고리에의 치환체는 예를 들어 저급 알킬기, 카르복시메틸기, 저급 알콕시카르보닐메틸기, 히드록시-(저급)알킬기, 디-(저급)알킬아미노-(저급)알킬기, 카르복실기, 히드록실기, 옥소기 또는 아미노기일 수 있다.
이제 본 발명의 화합물의 특정한 예들이 주어지지만, 본 발명은 이러한 특정한 화합물에 한정되지 않음은 물론이다.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산..
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,2,5,6-테트라히드로-2-메틸-5,6-디옥소-as-트리아진-3-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-에톡시카르보닐메틸-4-메틸티아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(4-카르복시-3-히드록시이소티아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-카르복시메틸-4-메틸니아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2,3-시클로펜테노-1-메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 나트륨염.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-2,3-시클로펜테노피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 나트륨염.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸-2,3-시클로펜테노피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체 또는 그 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 무독성의 염이다. 산과의 염은 수소 할라이드산(예로서 염산 또는 브롬산) 또는 황산과 같은 무기산과의 염, 그리고 푸말산 또는 시트르산과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 염기와의 염은 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 그리고 암모늄염, 디시클로헥실아민염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 오르니틴염 또는 리신염과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다.
더 나아가서, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식으로 표현되는 부분 구조로 인한 (Z)-이성체 및 (E)-이성체를 가진다.
이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
더 나아가서 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식으로 표시되는 부분 구조로 인해서 다음의 케토 및 에놀 타우토머 이성체를 가진다.
이러한 이성체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 하지만 편의상 화합물은 케토-형태로 지정될 것이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 전형적인 방법들을 아래에 기술할 것이다.
[방법 1]
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)을 가지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 형성하고, 필요하다면, 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 아미노 보호기, 히드록실 보호기 및 카르복실 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같으며 R2는 수소원자 또는 아미노 보호기, R3및 R4는 각각 수소 원자 또는 히드록실 보호기, R5는 수소원자 또는 카르복실 보호기이다.
R2의 아미노 보호기는 트리메틸실릴기와 같은 트리-저급 알킬실릴기, 포르밀기, 클로로아세틸기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 아실기, 그리고 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기(디페닐메틸기) 또는 트리틸기(트리페넬메틸기)와 같은 아르알킬기를 포함한다. R3및 R4의 히드록실 보호기는 트리메틸 실릴기와 같은 트리-저급 알킬실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 메톡시아세틸기 또는 메톡시프로피오닐기와 같은 아실기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기 같은 아르알킬기, 메톡시메틸기, 알릴기 그리고 피라닐기를 포함한다. R5의 카르복실 보호기는 트리메틸실릴기와 같은 트리-저급 알킬 실릴기, 벤즈히드릴기, β-메틸술포닐에틸기, 페나실기, p-메톡시벤질기, t-부틸기, p-니트로벤질기, 그리고 2,2,2-트리클로로에틸기를 포함한다.
상기 방법에서, 각 반응은 통례적으로 반응 온도-50℃ 내지 50℃로 용매 내에서 수행된다. 용매가 반응에 대해 불활성이기만 하면, 용매에 대해 어떤 특별한 제한은 없다. 하지만 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세타미도가 사용된다. 이 용매들은 단독 또는 적당한 혼합물로서 결합으로 사용될 수 있다. 더 나아가 다른 용매들이 각 반응 단계에 대하여 사용될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 유리 카르복실산의 형태로 사용할 수 있거나 또는 반응에 대하여 염의 형태나 또는 카르복실산의 반응성 유도체의 형태로 사용할 수 있다. 적당한 반응성 유도체는 산할라이드(산염화물 또는 산브롬화물 같은 것), 활성 에스테르(벤조트리아졸 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 니트로 페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 히드록시프탈이미드 에스테르와 같은 것), 산 무수물의 혼합물(산 무수물과 에톡시 카르복실산, 이소부톡시카르복실산 그리고 트리메틸 아세테이트와의 혼합물 같은 것), 활성 아미드 그리고 활성 아지드를 포함한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 유리 카르복실산의 형태로 사용할 때는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 도는 N,N'-디에틸카르보디이미드와 같은 축합제를 사용함이 바람직하다. 사용된 카르복실산의 반응성 유도체의 형태에 따라, 몇 경우에는 염기의 존재하에서 반응을 수행하여 반응을 부드럽게 실행함이 적당하다. 이러한 경우에 사용되는 염기로서 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 같은 무기 염기, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민 또는 디에틸아민과 같은 유기 염기등이 언급될 수 있다. 보호기의 제거는 아미노, 히드록실 또는 카르복실기에 대한 보호기들의 성질을 근거로 한 통상의 방법으로 수행하여 일반식(Ⅳ)에 있는 아미노 보호기 R2, 히드록시 보호기 R3및 R4그리고 카르복실 보호기 R5를 제거할 수 있다.
[방법 2]
본 발명의 화합물 중에서 하기 일반식(Ⅰ')로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜서 일반식(Ⅵ)의 화합물을 형성하고, 다음으로 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜서 일반식(Ⅷ)의 화합물을 형성하며, 필요하다면 일반식(Ⅷ)의 화합물에 있는 아미노 보호기, 히드록실 보호기 및 카르복실 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, Het는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭기(여기서 헤테로시클릭 고리는 1 내지 5의 산소, 질소 또는 황원자를 가지는 1륜 또는 2륜의 헤테로시클릭 고리임)이며, R2는 수소원자 또는 아미노 보호기이며, R3및 R4는 각각 수소원자 또는 히드록실 보호기이며, R5는 수소원자 또는 카르복실 보호기이며, x는 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자 또는 아세톡시기이다.
상기 방법에서, 각 반응은 통례적으로 반응 온도 -50℃ 내지 50℃로 용매내에서 수행된다. 용매는 각자의 반응에 불활성이기만 하면 어떤 특별한 제한은 없다. 그러나 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸에테르, 메탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세타미드가 사용된다. 이 용매들은 단독으로 또는 적당한 혼합물로서 결합으로 사용될 수 있다. 더 나아가 다른 용매들이 각 반응 단계에 대하여 사용될 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 유리된 형태로 사용할 수 있지만 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염의 형태로 사용하는 것이 유리하다. 반응 시간은 출발 물질, 용매 등에 따라 변하며, 통례적으로 수시간 내지 수일의 범위에서 적당히 선택된다. 반응은 통례적으로 pH 2 내지 8에서, 바람직하게는 중성에서 수행한다. 몇몇 경우에는 계면 활성 작용을 가지는 트리메틸벤질암모늄 브로마이드 또는 트리에틸벤질암모늄 히드록사이드 같은 사차 암모늄염이 반응계에 가해져서 반응을 부드럽게 수행한다. 더 나아가 공기 중에서의 산화를 방지하기 위해서 반응을 질소와 같은 불활성 대기하에서 수행할 수 있으며, 이럼으로써 더 유리한 결과를 얻을 것이다.
보호기의 제거는 아미노, 히드록실 또는 카르복실기에 대한 보호기들의 성질을 기초로 한 통상의 방법으로 수행하여 일반식(Ⅷ)에 있는 아미노 보호기 R2, 히드록실 보호기 R3및 R4그리고 카르복실 보호기인 R4를 제거한다.
이하에 주어진 표 1 및 2에 수록된 바와 같이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 탁월한 항균 활성도 및 감염 예방 효과를 보인다. 그것들은 그램 양성 세균에 속하는 몇몇의 병원세균에 대항하는 탁월한 활성도를 보인다. 슈도모나스 아에루기노사에 대한 놀라운 효과를 보인다는 것이 특히 중요한 면이다. 따라서, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염은 항균제로 또는 인간과 가축을 포함하는 온혈 동물에 대한 화학처리제로 유용하다. 그들은 그램 양성 세균 및 그램 음성 세균으로 인한 전염병을 치료함에 유용하며 또한 가축 사료의 첨가물로서 유용하다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그들의 염은 경구 또는 비경구(즉, 정맥투약, 근육 투약 또는 피하 투약)로 복용시킬 수 있다. 복용량은 환자의 연령, 체중, 상태, 발병 정도에 따라 변한다. 그렇지만 통례적으로 하루 복용량은 약 0.2 내지 10g, 바람직하게는 0.5 내지 4g이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 경구 투약 또는 비경구 투약에 적합하게 합동된 약학적으로 허용가능한 부형물을 가지는 조제 약품으로서 또한 사용될 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형물은 젤라틴, 유당, 과당, 염화나트륨, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물 기름 그리고 다른 약학적인 부형물들을 포함한다. 조제 약품은 정제, 과립, 캡슐, 소형 캡슐 또는 가루와 같은 고체 형식일 수도 있으며, 또는 용액, 현탁액 또는 유제와 같은 액체 형식일 수도 있다. 더 나아가서, 필요하다면, 보조약, 안정제, 습식제, 유화제 또는 다른 전래의 부가물을 합동시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 유용한 일반식(Ⅱ)의 중간 화합물을 제공함에 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)를 가지는 화합물과 또는 그의 반응성 유도체를 포함한다.
상기 식에서, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바이다. 적당한 반응성 유도체로서는 예를 들어 산할라이드(산염화물 또는 산브롬화물과 같은 것), 활성 에스테르(벤조트리아졸 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 N-히드록시프탈이미드 에스테르와 같은 것), 산무수물의 혼합물(에톡시카르복실산, 이소부톡시카르복실산 및 트리메틸 아세테이트를 포람하는 산무수물의 혼합물과 같은 것), 활성 아미드 그리고 활성 아지드들이 언급될 수도 있다.
본 발명의 일반식(Ⅱ)의 중간 화합물을 제조하는 전형적인 방법을 기술할 것이다.
상기 식에서, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바이다. 일반식(Ⅹ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 코즈산(kojicacid)의 페놀릭 히드록실기를 전래의 방법으로 보호함으로써 수득된다. 이 일반식(Ⅹ)의 화합물을 물을 함유한 알코올에서 히드록실아민 염산 및 소듐 아세테이트로 실온 내지 60℃의 온도에서 처리하여 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득한다. 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 일반식(ⅩⅠ)의 화합물의 N-옥사이드를 전래의 방법으로 보호함으로써 수득된다. 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 N-히드록시프탈이미드와 함께 무수용매(디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세타미드와 같은 것)에서 트리페닐 포스파인 및 아조디카르복실산 디에틸 에스테르의 존재하에 반응서켜서 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 수득한다. 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 히드라진으로 처리하여 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 수득하고, 다음으로 이 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 일반식(ⅩⅣ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 중간 화합물을 수득한다. 이제 본 발명은 시험예, 참고예 및 실시예를 참조하여 더욱 상세히 기술될 것이다. 그렇지만 본 발명이 이러한 특정 실시예로 결코 제한되지 않음은 물론이다.
[시험예 1]
[최소 억제 농도의 측정]
각 시험 화합물의 최소 억제 농도(M.I.C)(㎍/㎖)를 일본 화학 요법 학회(Chemical Theraphy Academy)의 표준 방법에 따라 뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천 배양 매질(니슈 주식회사 제품)을 사용하여 평면 한천 희석법(ager plate dilution method)으로 측정하였다. 시험 세균으로는 스타필로코쿠스 아우레우스 FDA 209-P JC-1(Staphylococus aureus FDA 209-P JC-1), 에스케리키아 콜리 ML 4707(Escherichia coli ML 4707), 클렙시엘라·뉴모니애 42(Klebsiella pneumoniae NO. 42), 프로테우스 불가리스 33(Proteus vulgaris NO. 33), 세라티아 마르세스센스 16-2(Serratia marcescens NO. 16-2), 엔테로박터 클로아케네크 39(Enterobacter cloacae Nek 39), 아시네토박터 칼코 아세티쿠스 4(Acinetobacter calcoaceticus NO. 4), 슈도모나스 아에루기노사 K-13(Pseudomonas aeruginosa K-13), 슈도모나스 아에루기노사 Y-1(Pseudomonas aeruginosa Y-1), 그리고 슈도모나스 세파시아 23(Pseudomonas cepacia 23)을 사용하였다. 결과를 표 1에 수록하였다.
[표 1]
[세포의 접종량 : 106CFU/㎖)
CTX : 세포탁심 ; CAZ : 세프타지딤 ; CFS : 세프술로딘
[시험예 2]
[전염 방지 효과]
JCL : JCR계의 체중 17 내지 19g을 가지는 생후 4주의 수컷 생쥐들을 각각 6 내지 10마리로 구성된 군들로 사용하였다. 시험 세균으로는 스타필로코쿠스 아우레우스 스미드(Staphylococus aureus Smith), 에스케리키아 콜리 ML 4707, 슈도모나스 아에루기노사 K-13, 슈도모나스 아에루기노사 Y-1을 사용하였다. 시험 세균을 37℃에서 16시간 동안 자양액을 사용하여 배양하였다. 각 세균에 따라, 점액서 0.5 내지 5%를 함유한 세균 용액(슈도모나스 아에루기노사 K-13 및 Y-1) 또는 점액소를 함유하지 않는 세균 용액(스타필로코쿠스 아우레우스 스미드 및 에스케리키아 콜리 ML 4707)을 제조하였다. 세균 용액을 각 0.5㎖의 양으로 생쥐에게 복강내 접종하고 1시간이 지난 후 시험 화합물의 용액을 각각의 복용량으로 피하 투약하였다. 그리고 나서 생쥐들을 생존 또는 죽음에 대하여 7일 동안 관찰하였다. 7일 간의 생존율로부터 ED50값을 프로빗법(Probit method)으로 수득하였다. 결과를 표 2에 수록하였다.
[표 2]
[실시예 1]
(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산
이 화합물은 다음의 단계(1)에서 (5)까지에 의해 제조되었다.
(1) 5-벤즈히드릴옥시-2-히드록시메틸-4-피론
코즈산 14.2g(0.1몰)을 에탄올(400㎖)에 가하고 60℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각한 다음에 디페닐디아조메탄 29.1g(0.15몰)을 거기에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 건조상태로 농축하고, 벤젠(300㎖)을 거기에 가하였다. 그 다음에 불용해질을 여과로 제거하였다. 여과액에 물(300㎖)을 가하고, 그것에 의해 형성된 침전물을 여과로 수집하고 벤젠으로 씻어서 상기 표제 화합물 17.5g(수율 56.8%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 4.33(2H,s), 6.29(2H,s), 6.49(1H,s), 7.36(10H,s), 7.44(1H,s)
(2) 1-히드록시-2-히드록시메틸-5-벤즈히드릴옥시-4-피리돈
단계(1)의 생성물 17.5g(0.0568몰)을 에탄올(60㎖) 및 물(60㎖)의 혼합물에 가하여 용해하였다. 그리고나서 히드록실아민 염산 39.5g(0.568몰)과 소듐 아세테이트 3가 수화물 77.2g(0.568몰)을 거기에 가하고 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하에 가열하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 물, 에탄올 및 에틸아세테이트로 연속하여 씻고, 그 다음으로 건조하여 상기 표제 화합물 8.1g(수율 44.0%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.71(2H,s), 6.65(1H,s), 6.87(1H,s), 7.26~7.63(10H,m), 7.93(1H,s)
(3) 1,5-디벤즈히드릴옥시-2-히드록시메틸-4-피리돈
단계(2)의 생성물 8.1g(0.0251몰)을 디메틸술폭사이드(125㎖)에 가하고 100℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각한 다음 탄산 칼륨 5.2g(0.0375몰)과 요오드화 나트륨 5.6g(0.0375몰), 벤즈히드릴 클로라이드 6.7㎖(0.0375몰)을 거기에 가하여 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응용액에 빙수를 점차로 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 물과 에틸에테르/n-헥산(2/1)으로 연속해서 씻어주고 건조시켜서 상기 표제 화합물 12.3g(수율 100%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 4.35(2H,s), 5.96(1H,s), 6.06(1H,s), 6.55(1H,s), 6.75(1H,s), 7.26(20H,s)
(4) 2-프탈이미도옥시메틸-1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈
단계(3)의 생성물 13.3g(0.0251몰)을 디메틸포름아미드(125㎖)에 가하여 용해시켰다. 다음으로 건조된 테트라히드로푸란(250㎖), N-히드록시프탈이미드 4.1g(0.0251몰)과 트리페닐포스파인 9.9g(0.0376몰)을 거기에 가하였다. 더 나아거서 디에틸 디아조 카르복실레이트 5.8㎖(0.0377몰)을 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 같은 온도에서 교반하고, 다음에 에틸아세테이트(500㎖) 및 물(1500㎖)을 거기에 가하였다. 에틸 아세테이트 층을 물과 염화 나트륨 포화 용액으로 씻어준 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어서 벤젠/에틸 아세테이트(4/1)로 용리하여 상기 표제 화합물 8.0g을 수득하였다(수율 50.2%).
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 4.97(2H,s), 5.88(1H,s), 6.26(1H,s), 6.73(1H,s), 6.84(1H,s), 7.31(10H,s), 7.44(10H,s), 7.76(4H,s)
(5) (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리
돈-2-일메톡시이미노)아세트산
단계(4)의 생성물 8.0g(0.0126몰)을 에탄올(60㎖)에 현탁하였다. 그리고 히드라진 1가 수화물 0.629g(0.0126몰)을 거기에 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후 불용해질을 여과로 제거하고 여과액을 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 클로로포름(120㎖)에 현탁하고 불용해질을 여과로 제거하였다. 여과액을 건조상태로 농축하여 에탄올(60㎖)에 용해시켰다. 다음에 2-트리틸아미노티아졸-4-일글리옥실산 5.2g(0.0126몰)의 클로로포름 용액을 거기에 가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간동안 교반하에 반응시킨 다음 건조 상태로 농축하였다. 에탄올과 n-헥산을 거기에 가하고, 형성된 침전물을 여과로 모아서 상기 표제 화합물 9.5g(수율 83.8%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 5.02(2H,s), 5.86(1H,s), 6.24(1H,s), 6.53(1H,s), 6.74(1H,s), 6.98(1H,s), 6.89~7.50(35H,bs)
[실시예 2]
p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
p-메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 p-톨루엔 술포네이트를 에틸 아세테이트(300㎖) 및 물(100㎖)의 혼합용매에 가하고, 탄산수소나트륨 2.18g(0.026몰)을 빙냉하에 거기에 가하였다. 혼합물을 한시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액에 실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 6.25g(0.00693몰)과 디시클로헥실 카르보디이미드 1.66g(0.00624몰), 1-히드록시벤조트리아졸 1.0g(0.00658몰)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 비용해질을 여과로 제거하고 여과액을 건조상태로 농축하였다. 에틸 아세테이트(300㎖)를 거기에 가하고 불용해질을 여과로 제거하였다. 여과액을 건조 상태로 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어 벤젠/에틸 아세테이트(5/1)로 용리하여 상기 표제 화합물 5.45g(수율 : 62.8%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 3.42(2H,bs), 3.75(3H,s), 4.32, 4.69(2H,ABq,J=12㎐), 4.89(1H,d,J=6㎐), 4.94(2H,s), 5.21(2H,s), 5.74(1H,dd,J=9㎐,J=7㎐), 6.05(1H,s), 6.11(1H,s), 6.43(1H,s), 6.71(1H,s), 6.77(1H,s), 7.31(35H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1880㎝-1
[실시예 3]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 2에서 수득한 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.242g(1밀리몰)을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 에탄올 20㎖의 용매 혼합물에 용해시키고 얼음으로 냉각시켰다. 그리고 나서 소듐 1,2,3-티아디아졸-5-티올레이트 0.21g(1.5밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응용액을 얼음에 붓고, 침전된 결정체를 여과로 수집하고 에틸 아세테이프/디에틸에테르에서 재결정하여 1.1g의 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득하였다. 이렇게 수득된 카르복실레이트 1.1g을 아니졸 1.5㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖의 혼합물에 가하여 2시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 디에틸에테르 100㎖를 거기에 가하였다. 형성된 침전물들을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 0.67g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.60(2H,bs), 4.30(2H,bs), 5.30(3H,m), 5.75(1H,bs), 6.95(1H,s), 7.10(1H,s), 8.15(1H,s), 8.75(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0, 1790㎝-1
상기 트리플루오르 아세테이트 0.67g을 물 20㎖에 현탁시키고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절한다. 이렇게 수득한 용액을 암버라이트(Amberlite) XAD-2(Robm ＆ Hass사 제품)의 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 메탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.482g을 수득하였다.
[실시예 4]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 4.465g(5밀리몰)을 디메틸아세타미드 50㎖에 녹였다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.766g(5밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.03g(5밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(2-벤즈히드릴-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 3.82g(6밀리몰)을 거기에 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 벤젠/에틸 아세테이트(3/1 내지 1/2)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(벤즈히드릴옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 3.8g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 2.4g을 아니졸 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 9㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 150㎖에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 1.252g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.31(3H,bs), 3.69(2H,bs), 5.03(1H,bs), 5.13(2H,s), 5.94(1H,bs), 6.91(1H,s), 7.11(1H,s), 7.38(1H,s), 8.23(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 1.12g을 물 50㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 HP-20(Mitsubishi Chemical Industries Limited제품) 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.5g을 수득하였다.
[실시예 5]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 4.465g(5밀리몰)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.766g(5밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.03g(5밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 벤즈히드릴 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 2.473(5밀리몰)을 거기에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전되 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어서 벤젠/에틸아세테이트(4/1 내지 1/2)로 용리하여 벤즈히드릴(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 4.6g을 수득하였다.
이렇게 제조된 카르복실레이트 4.1g을 아니졸 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 12㎖의 혼합물에 용해시키고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 50㎖에 붓고 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 1.968g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.69(2H,bs), 3.95(3H,s), 4.35(2H,bs), 5.19(1H,d,J=4㎐), 5.39(2H,s), 5.82(1H,bs), 6.96(1H,s), 7.19(1H,s), 8.25(1H,s), 9.80(1H,d,J=8㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1790㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 1.268g을 물 30㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액층을 HP-20컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조시켜서 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.3g을 수득하였다.
[실시예 6]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 2에서 수득한 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸 -4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.242g(1밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖ 및 에탄올 20㎖의 용매 혼합물에 용해하였다. 그리고 나서 에탄올 35㎖ 및 5.2N 소듐 메톡사이드 0.21㎖(1.1밀리몰)에 들어 있는 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-티올 0.161g(1.1밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고 혼합물을 25시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 얼음에 부었다. 침전된 결정체를 여과로 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어 클로로포름/메탄올(30/1)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.97g을 수득하였다.
이렇게 제조된 카르복실레이트 0.97g을 트리플루오로아세트산 10㎖ 및 아니졸 1㎖의 혼합물에 가하고, 수냉 및 교반하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 디에틸 에테르 100㎖를 거기에 가한다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 0.535g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.75(4H,bs), 4.35(4H,bs), 6.20(1H,bs), 6.40(2H,bs), 6.80(1H,bs), 7.00(1H,s), 7.15(1H,s), 8.17(1H,s), 89.80(1H,d)
IR(KBr) ;υc=0 1790㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 0.535g을 물 20㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 2%용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득된 용액을 암버라이트(Amberlite) XAD-2 컬럼 크로마토그라피에 걸어 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.4g을 수득하였다.
[실시예 7]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 7.145g(8밀리몰)을 디클로로메탄 130㎖에 녹였다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 1.225g(8밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.648g(8밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그다음으로 벤즈히드릴 7-아미노-3-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.195g(8.8밀리몰)을 거기에 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용해질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고, 클로로포름/아세톤(50/1 내지 10/1)으로 용리하여 벤즈히드릴(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 11.4g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 10g을 아니졸 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 50㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 40㎖에 부어서 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 5.0g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.73(2H,bs), 4.40(2H,bs), 5.32(5H,s), 5.83(1H,s), 6.97(1H,s), 7.20(1H,s), 8.27(1H,s), 9.85(1H,bs)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 5.0g을 물 10㎖에 현탁시키고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.85g을 수득하였다.
[실시예 8]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산
실시예 2에서 수득한 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.242g(1밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 디메틸포름아미드에 용해시킨 소듐 1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-티올레이트 0.213g(1.1밀리몰)을 빙냉하의 -20℃에서 거기에 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 얼음에 부었다. 침전된 결정체를 여과로 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어 클로로포름/메탄올(10/1)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.745g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 0.745g을 트리플루오로아세트산 10㎖ 및 아니졸 1㎖의 혼합물에 용해시키고, 2시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 다음으로 디에틸 에테르 100㎖를 거기에 가하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 0.490g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.90(6H,s), 3.70(4H,m), 4.35(2H,bs), 4.55(2H,bs), 5.20(1H,m), 5.40(2H,bs), 5.85(1H,m), 6.85(1H,s), 7.15(1H,s)
상기 트리플루오로아세테이트 0.490g을 물 20㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 2%용액으로 pH 7.0로 조절하였다. 이렇게 수득된 용액을 암버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.294g을 수득하였다.
IR(KBr) ;υc=0 1790㎝-1
나트륨염을 물에 용해하여 1N 염산으로 pH 1.1로 조절하여 상기 표제 화합물의 염산염을 수득하였다.
[실시예 9]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시아미노)아세타미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 4.465g(5밀리몰)을 디클로로메탄 50㎖에 녹였다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.766g(5밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.03g(5밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 2.7g(6밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/아세톤(17/1 내지 3/1)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 4.1g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 2.1g을 아니졸 1㎖ 및 트리플루오로아세트산 6㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 50㎖에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 1.254g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.80(2H,s), 4.39(2H,bs), 5.18(1H,d,J=4㎐), 5.38(2H,s), 5.85(1H,bs), 6.96(1H,s), 7.21(1H,s), 7.34(1H,s), 8.27(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 1g을 물 50㎖에 현탁하고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨 염 0.55g을 수득하였다.
[실시예 10]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 3.57g(4밀리몰)을 디클로로메탄 80㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.613g(4밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 0.824g(4밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 1.86g(4밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/에틸아세테이트(1/3)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 1.3g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 1.0g을 아니졸 1㎖ 및 트리플루오로아세트산 3.3㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 30㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 0.6g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.67(3H,s), 3.73(2H,s), 4.20(2H,bs), 5.14(1H,bs), 5.36(2H,s), 5.80(1H,bs), 6.90(1H,s), 7.24(1H,s), 8.20(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1770㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 0.6g을 물 10㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 XAD-20 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 메탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.314g을 수득하였다.
[실시예 11]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 5.4g(6밀리몰)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.918g(6밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.24g(6밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(1-테트라히드로피라닐-1,2,3-트라아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 3.5g(6.7밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/아세톤(2/1)으로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-테트라히드로피라닐-1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 4.6g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 1.0g을 아니졸 1㎖ 및 트리플루오로아세트산 3.3㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 30㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 0.48g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.70(2H,bs), 4.00(2H,bs), 5.12(1H,bs), 5.20(2H,s), 5.73(1H,bs), 6.82(1H,s), 6.88(1H,s), 7.27(1H,s), 7.90(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1775㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 0.48g을 물 50㎖에 현탁하고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 XAD-2 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 메탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.15g을 수득하였다.
[실시예 12]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 7.145g(8밀리몰)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 1.225g(8밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.648g(8밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 벤즈히드릴 7-아미노-3-(2,5-디히드로-6-벤즈히드릴옥시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.186g(8.8밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/아세톤(50/1 내지 10/1)으로 용리하여 벤즈히드릴(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2,5-디히드로-6-벤즈히드릴옥시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 11g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 11g을 아니졸 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 50㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 40㎖에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 7.0g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.67(2H,s), 3.76(3H,s), 4.24(2H,bs), 5.23~5.94(4H,bs), 7.04(1H,s), 7.28(1H,s), 8.32(1H,s), 9.93(1H,bs)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 4.572g을 물 100㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 XAD-20 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 1.89g을 수득하였다.
[실시예 13]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-에톡시카르보닐메틸-4-메틸티아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 4.465g(5밀리몰)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.766g(5밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.03g(5밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(5-에톡시카르보닐메틸-4-메틸티아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 4.146g(6밀리몰)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고, 클로로포름/에틸아세테이트(9/1 내지 1/2)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-에톡시카르보닐메틸-4-메틸티아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 5.0g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 0.5g을 아니졸 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 12㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 160㎖에 붓고 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 2.798g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(3H,t,J=7㎐), 2.26(3H,s), 3.72(2H,bs), 3.82(2H,s), 3.86~4.35(4H,m), 5.15(1H,d,J=4㎐), 5.38(2H,s), 6.17(1H,bs), 6.91(1H,s), 7.16(1H,s), 8.23(1H,s), 9.80(1H,d,J=7㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1790㎝-1
상기 언급된 트리플루오로아세테이트 2.5g을 물 100㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 1.3g을 수득하였다.
[실시예 14]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(4-카르복시-3-히드록시이소티아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 2에서 수득한 벤즈히드릴(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 150㎎(0.116밀리몰)을 디메틸포름아미드 4.5㎖, 및 메탄올 0.5㎖ 및 물 0.2㎖의 용매 혼합물에 가하였다. 그다음으로 트리 소듐 4-카르복시-3-히드록시-5-메르갑토이소티아졸 30㎖(0.123밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄 30㎖ 및 묽은 염산 20㎖의 용매 혼합물에 가하고, 디클로로메탄층을 물로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류로 제거하고, 에틸에테르를 잔류물에 가하고 계속하여 분말로 전환하여 벤즈히드릴(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 85㎎을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 85㎎을 아니졸 0.07㎖ 및 트리플루오로아세트산 0.9㎖의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하에 반응시켰다. 용매를 감압하에 증류로 제거하고, 잔류물에 에틸에테르를 가하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 40㎎을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.47(2H,bs), 3.67(2H,s), 5.36(3H,bs), 5.90(1H,m), 6.94(1H,s), 7.16(1H,s), 8.25(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1770㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 40㎎㎐물 10㎖에 가하고 탄산수소나트륨 2%용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득한 용액을 XAD-2 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하여서 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 30㎎을 수득하였다.
[실시예 15]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 1.786g(2밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.308g(2밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 0.412g(2밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 t-부틸 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 0.691g(2밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고, 벤젠/에틸아세테이트(2/1 내지 1/2)로 용리하여 t-부틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.1g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 1.1g을 아니졸 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 8㎖의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 50㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화물의 트리플루오로아세테이트 0.577g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.07(3H,s), 3.58(2H,s), 5.25(1H,d,J=4㎐), 5.45(2H,s), 5.92(1H,bs), 7.03(1H,s), 7.27(1H,s), 8.44(1H,s), 9.88(1H,bs)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 0.5g을 물 10㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 XAD-2 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.25g을 수득하였다.
[실시예 16]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 1.85g(2밀리몰)을 디메틸아세타미도 20㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 0.315g(2밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 0.423g(2밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 0.8g(2.33밀리몰)를 용해한 디메틸아세타미드 5㎖의 용액을 거기에 가하고 실온에서 18시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고, 벤젠/에틸아세테이트(1/3)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 1.3g을 수득하였다.
이렇게 제조한 카르복실레이트 1.2g을 아니졸 1.3㎖ 및 트리플루오로아세트산 4.4㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디에틸 에테르 20㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 0.6g을 수득하였다.
NMR(CD6COCD3)δ(ppm) : 3.72(2H,bs), 5.28(1H,d), 5.45(2H,s), 5.93(1H,bs), 7.05(1H,s), 7.22(1H,s), 8.22(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1770㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 0.6g을 물 30㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7로 조절하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 암버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 0.2g을 수득하였다.
[실시예 17]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일메틸)-3-세펨-4-카르복실산
(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 6.31g(7밀리몰)을 테트라히드로푸란 70㎖에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 1.07g(7밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.59g(7.7밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 3.24g(7밀리몰)을 테트라히드로푸란 70㎖에 용해시켜 수득한 용액을 거기에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/아세톤(100/1 내지 10/1)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.32g을 수득하였다.
이렇게 수득한 카르복실레이트 6.01g을 아니졸 6㎖ 및 트리플루오로아세트산 30㎖의 혼합물에 용해시켜 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디이소프로필에테르 200㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 3.57g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.48(3H,s), 3.45(2H,bs), 5.23(1H,d,J=4㎐), 5.38(2H,bs), 5.70(2H,bs), 5.92(1H,dd,J=4.8㎐), 6.97(1H,s), 7.18(1H,s), 8.28(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1790㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 3.5g을 물 30㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 960㎎을 가하여 균질 용액을 수득하였다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 씻고 수용액 상을 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸었다. 에탄올/물(4/1)로 용리된 분류분을 농축하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 2.1g을 수득하였다.
[실시예 18]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-메틸피리디니움-4-일XLDH메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2의 생성물 4.3g(3.43밀리몰)을 건조한 테트라히드로푸란(200㎖)에 용해하고, 1-메틸피리딘-4-티온 1.17g(10.3밀리몰)을 거기에 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반 및 빙냉하에 반응시키고, 반응용액을 감압하에 농축하고, 그 다음으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/벤젠(10/1)으로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드 2.8g(수율 59.7%)을 수득하였다. 이 생성물을 트리플루오로아세트산(14㎖) 및 아니졸(2.8㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반 및 빙냉하에 반응시켰다. 에틸 에테르(140㎖)를 반응 용액에 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.68(2H,bs), 4.20(3H,s), 4.40(2H,bs), 5.36(1H,s), 6.89(1H,s), 7.16(1H,s), 7.97(2H,d,J=6.4㎐), 8.21(1H,s), 8.67(2H,d,J=6.4㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트를 물(40㎖)에 현탁하고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절하였다. 그리고 나서 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸어 상기 표제 화합물 0.86g(수율 66.7%)를 수득하였다.
[실시예 19]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2,3-시클로펜테노-1-메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2의 생성물 2.6g(2.1밀리몰)을 디메틸포름아미드(40㎖)에 용해하고, 1-메틸시클로펜테노[b]피리딘-4-티온 1.03g(0.3밀리몰)을 거기에 가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하에 반응시켰다. 클로로포름(400㎖)을 반응 용액에 더하고 0.1N염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 반응 용액을 건조상태로 농축하였다. 그 다음으로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고, 클로로포름/메탄올(10/1)으로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(2,3-디시클로펜테노-1-메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 1.63g(수율 55.4%)를 수득하였다. 이것을 트리플루오로아세트산(8㎖) 및 아니졸(1.6㎖)의 혼합물에 용해하고 혼합물을 1시간 동안 교반 및 빙냉하에 반응시켰다. 반응 용액에 에틸 에테르(80㎖)를 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.85~2.51(2H,m), 2.68~3.52(4H,m), 3.70(2H,bs), 4.11(3H,s), 4.46(2H,bs), 5.38(2H,s), 6.95(1H,s), 7.29(1H,s), 7.86(1H,d,J=7㎐), 8.38(1H,s), 8.65(1H,d,J=7㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1768㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트를 물(20㎖)에 현탁하고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절하였다. 그리고 나서 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸어 상기 표제 화합물 0.36g(수율 45.6%)를 수득하였다.
[실시예 20]
소듐(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2의 생성물 2.6g(2.1밀리몰)을 건조한 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해하고, 1-t-부톡시카르보닐 메틸피리딘-4-티온 1.42g(6.3밀리몰)을 거기에 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고 그 다음으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 클로로포름/메탄올(10/1)로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드 1.65g(수율 53.7%)을 수득하였다. 이 생성물을 트리플루오로아세트산(17㎖) 및 아니졸(3.4㎖)의 혼합물에 용해하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하에 반응시켰다. 반응 용액에 에틸 에테르(200㎖)를 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로 아세테이트를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.68(2H,bs), 4.40(2H,bs), 5.36(2H,s), 5.37(2H,s), 6.90(1H,s), 7.13(1H,s), 8.06(2H,d,J=7㎐), 8.23(1H,s), 8.76(2H,d,J=7㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트를 물(80㎖)에 현탁하고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절하였다. 그리고 나서 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸어 상기 표제 화합물 0.321g(수율 40.4%)를 수득하였다.
[실시예 21]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-2,3-시클로펜테노피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 2의 생성물 2.6g(2.1밀리몰)을 건조한 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해하고, 1-t-부톡시카르보닐메틸-시클로펜테노[b]피리딘-4-티온 1.67g(6.3밀리몰)을 거기에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고, 클로로포름/메탄올(10/1)으로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸-2,3-시클로펜테노피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드 1.8g(수율 56.4%)를 수득하였다. 이 생성물을 트리플루오로아세트산(18㎖) 및 아니졸(3.6㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응 용액에 에틸 에테르(240㎖)를 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.20~2.53(2H,m), 2.70~3.40(4H,m), 3.70(2H,bs), 4.44(2H,bs), 5.33(2H,bs), 5.36(2H,s), 6.93(1H,s), 7.14(1H,s), 7.92(1H,d,J=8㎐), 8.23(1H,s), 8.64(1H,d,J=8㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1783㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트를 물(80㎖)에 현탁하고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절하였다. 그리고 나서 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸어 상기 표제 화합물 0.517g(수율 58.0%)를 수득하였다.
[실시예 22]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 20의 반응 중간체인 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드 1.65g(1.12밀리몰)을 트리플루오로아세트산(8.5㎖) 및 아니졸(1.7㎖)의 혼합물에 용해하고, 1시간 동안 교반 및 빙냉하에 반응시켰다. 에틸 에테르(100㎖)를 반응용액에 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로 아세테이트를 수득하였다.
IR(KBr) ;υc=0 1784㎝-1
상기 트리플루오로 아세테이트를 물(80㎖)에 현탁하고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절하였다. 그 다음에, 그것을 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸어서 상기 표제 화합물 0.325g(수율 38.9%)를 수득하였다.
[실시예 23]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르복시메틸-2,3-시클로펜테노피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 21의 반응 중간체인 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸-2,3-시클로펜테노 피리디니움-4-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드 1.8g(1.19밀리몰)을 트리플루오로아세트산(9㎖) 및 아니졸(1.8㎖)의 혼합물에 용해하고, 1시간 동안 교반 및 빙냉하에 반응 시켰다. 에틸 에테르(100㎖)를 반응 용액에 가하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.48(9H,s), 1.99~2.55(2H,m), 2.72~3.52(4H,m), 3.69(2H,bs), 4.43(2H,bs), 5.37(2H,s), 5.40(2H,s), 6.90(1H,s), 7.19(1H,s), 7.91(1H,d,J=8㎐), 8.28(1H,s), 8.65(1H,d,J=8㎐)
IR(KBr) ;υc=0 1782㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트를 물(80㎖)에 현탁하고 탄산수소나트륨 2% 용액으로 pH 7.0으로 조절하였다. 그 다음에 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 걸어서 상기 표제 화합물 0.55g(수율 58.8%)을 수득하였다.
[실시예 24]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산
실시예 1에서 수득한 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세트산 3.8g(5밀리몰)을 테트라히드로푸란 20㎖)에 용해시켰다. 그리고 나서 1-히드록시벤조트리아졸 765㎎(5밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.03g(5.5밀리몰)을 빙냉하에 거기에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 물 배드에서 교반하였다. 그리고 나서 p-메톡시벤질 7-아미노-3-(5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 2.5g(5밀리몰)을 거기에 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 침전된 불용질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 건조하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸고 에테르/테트로히드로푸란(2/1 내지 1/2)으로 용리하여 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디벤즈히드릴옥시-4-피리돈-2-일메톡시이미노)아세타미도]-3-(5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 3.0g을 수득하였다.
이 카르복실레이트를 아니졸 3㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이소프로필에트르 200㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여 상기 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 2.0g을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.60(3H,s), 3.72(2H,bs), 4.45(2H,bs), 5.22(1H,d,J=5㎐), 5.38(2H,bs), 5.85(1H,bs), 6.92(1H,s), 7.17(1H,s), 7.27(1H,s), 8.20(1H,s), 8.50(1H,s), 9.80(1H,s)
IR(KBr) ;υc=0 1780㎝-1
상기 트리플루오로아세테이트 2.0g을 물 60㎖에 현탁하고 탄산수소나트륨 2.2g을 가하여 용해시켰다. 불용해질을 여과로 제거하고, 수용액층을 n-부탄올 20㎖로 씻어주고 분리하였다. 분리된 수용액층을 1N 염산을 가하여 pH 3.5로 조절하고, 형성된 침전물을 여과물로 수집하여 물, 에틸 에테르, 아세톤으로 연속하여 씻어주고, 그 다음으로 15㎖에 용해한 탄산수소나트륨 150㎎의 용액을 가하고 냉동 건조하여 상기 표제 화합물의 나트륨염 1.0g을 수득하였다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(ⅩⅥ)의 화합물.
    상기 식에서, R4는 수소원자 또는 히드록실 보호기이고 ; R5는 히드록실 보호기이고 ; Y는 수소원자, 프탈이미드-2-일기 또는 아미노기이다.
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