CN1092663C - 新型头孢菌素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式(1)所示的新型头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性盐类，以及其制法。该药物组合物的活性成份对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广泛的抗菌活性，其中R1a是氢原子或氨基保护基团；R1b是氢原子、C1-4烷基等；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，指单独一组选自C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基及羟基取代的C1-3烷基；及R4是下式中(a)、(b)、(c)或(d)。

Description

新型头孢菌素衍生物及其制备方法
发明领域
本发明是关于以化学式(1)表示的新型头孢菌素(先锋霉素)的一些衍生物及其在药物学上可接受的无毒性盐类；特别是关于制备这些化合物的工艺方法以及关于含有这些化合物为活性成分的药物组合物，这些活性成分对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌活性。
发明概述
本发明的目的是提供化学式(1)所表示的一些新型头孢菌素(先锋霉素)的衍生物及其药物学上可接受的无毒性盐类。
Figure C9619931100041
式中R1a是氢原子或氨基保护基团；R1b是氢原子、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氟取代的C1-3烷基或取代的或未取代的羟烷基(可优选甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、氟甲基、2-氟乙基、-C(CH3)2COOH基、-CH2COOH基)；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，是指单独一组选自C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基以及羟基取代的C1-3烷基；以及R4是
Figure C9619931100051
式中R5是氢原子、C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基；R6是氢原子、C1-3烷基、C2-4链烯基或氨基；R7是C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氢原子、C1-3烷基、氯或氟原子。发明详述
化学式(1)是头孢菌素化合物，可通过将化学(III)的化合物用化学式(IV)的化合物进行取代反应来制备。
化学式(III)的一些化合物可按照已知方法制备(见文献：J.ofAntibiotics，43：5，533(1990)；欧洲专利号No.0333154)。
Figure C9619931100052
Figure C9619931100061
式中R1a，R1b，R2，R3，R4和Q与上述定义相同，R8是氢原子或羧基保护基团，以及L是离去(leaving)基团。
而且，化学式(1)的一些头孢菌素还可以通过化学式(VIII)的化合物与活化形式的化学式(IX)的化合物进行酰化反应而制得。
化学式(IX)的一些化合物可以按照已知方法制备。(见文献：J.of.Antibiotics.，36(8)1020(1983)；J.of.Antibiotics.，45(5)709，(1992)。
Figure C9619931100062
Figure C9619931100071
式中R1a，R1b，R2，R3，R4，R8，Q和L与上述定义相同；R9为酰基、甲酰基、水杨醛基或者苯甲醛基；以及X是卤素原子或者酸残基。
本发明所提供的化学式(1)的一些化合物的具体例子如下所示：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻＝唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻＝唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻＝唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻＝唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基-乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。
下面的制备方法和实施例仅供用于对本发明某些方面加以说明，决不是用于限制本发明的保护范围。
制备1：
5-二甲基氨基甲基-4-甲基恶唑的制备
a)4-甲基-5-恶唑羧酸乙酯的制备
向2-氯乙酰乙酸乙酯(5.6克)中加入甲酰胺(4.6克)。将反应混合物在120℃搅拌12小时，冷却至0℃并向其中加入含水碳酸钾。将混合物用苯提取，用无水硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩而得到目的产物(2.1克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(t，3H)，2.50(S，3H)，4.35(9，2H)，7.84(S，1H)。
b)5-羟甲基-4-甲基恶唑的制备
在4-甲基-5-恶唑羧酸乙酯(3克)溶解在乙醇中(50毫升)之后，向其中加入硼氢化钠(3克)并回流17小时。将反应混合物在减压下浓缩，向浓缩溶液中加入水。在用乙酸乙酯提取之后，再用无水硫酸镁干燥，然后再浓缩而得到的目的产物(0.9克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18(S，3H)，3.45(S，1H)，4.65(S，2H)，7.80(S，1H)。
c)5-二甲基氨基甲基-4-甲基恶唑的制备
向溶解在二氯甲烷(20毫升)中的5-羟甲基-4-甲基恶唑(2克)溶液中，在0℃加入亚硫酰氯(3.9毫升)。在室温下搅拌4小时后，向其中加入冰水(15毫升)。将分离出的有机层脱水和浓缩。向残余物中加入乙醇(25毫升)二甲胺盐酸(2.5克)和碳酸钾(6.3克)。在室温搅拌4小时后，将固体滤去。将滤液在减压下浓缩，向其中加入水和二氯甲烷。将分离出的有机层脱水和浓缩而得到目的产物(0.9克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12(S，3H)，2.24(S，6H)，3.42(S，2H)，7.78(S，1H)。
制备2：
5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑的制备
a)4-甲基-5-噻唑羰醛(carboaldehyde)的制备
向吡啶鎓重铬酸盐(164.19克)溶解在二氯甲烷(600毫升)的溶液中，加入水(20毫升)。将4-甲基-5-噻唑乙醇(10克)溶在二氯甲烷(500毫升)中的溶液滴加到此混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌24小时。滤去固体并用水冲洗。将分离出的有机层脱水，浓缩而得到目的产物(6克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.79(s，3H)，9.02(s，1H)，10.18(s，1H)。
b)4-甲基-5-噻唑甲醇的制备
向硼氢化钠(2.32克)中在0℃加入四氢呋喃(35毫升)。将4-甲基-5-噻唑羰醛(6克)溶在四氢呋喃(35毫升)中的溶液滴加到此混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水(60毫升)和饱和盐水(30毫升)。将分离出的有机层脱水和浓缩而得到的目的产物(5克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.35(s，3H)，4.79(s，2H)，8.61(s，1H)。
c)5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑的制备
向4-甲基-5-噻唑甲醇(1.5克)溶于氯仿(150毫升)的溶液中加入亚硫酰氯(1.7毫升)并将混合物回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣中加入乙醇(25毫升)、二甲胺盐酸(1.33克)及碳酸钾(2.3克)。回流5小时后将固体滤去。将滤液在减压下浓缩，向其中加入水和氯仿。将分离的有机层脱水并浓缩而得到目的产物(1克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.24(s，6H)，2.41(s，3H)，2.63(s，2H)，8.62(s，1H)。
制备3：
4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺的制备
a)4-溴-2-丁烯腈(butenenitrile)的制备
向溶解在叔丁醇(160毫升)和石油醚(273毫升)中烯丙基氰化物(40克)的溶液，在15℃加入溶解于叔丁醇(60.8毫升)中的溴(30.6毫升)，然后在室温下搅拌15-30分钟。将乙醇钠(222.6毫升)滴加到该混合物中，滤去固体。将滤液在减压下蒸镏而得到目的产物(55克).
b.P.：80-85℃(12mm)
NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.10(s，2H)，5.54(m，1H)，6.81(m，1H)。
b)4-溴-2-丁烯基酰胺(butenylamide)的制备
向悬浮在水(2.3毫升)中的4-溴-2-丁烯腈(20克)的溶液中，在40℃缓慢加入硫酸(7.8毫升)，然后在80-90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至40℃，然后加入冰(40克)和氨溶液(19.8毫升)。将得到的沉淀物通过过滤收集并从乙酸乙酯中再结晶而得到目的产物(7.7克)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.15(d，2H)，5.8-6.2(br m，1H，NH2)，6.92(m，1H)。
c)4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺的制备
向4-溴-2-丁烯基酰胺(5.4克)溶于乙腈(55亳)中的溶液中，在0℃加入N-乙基甲基胺(5.7毫升)。将反应混合物搅拌1小时，并将得到的沉淀物通过过滤收集而得到目的产物(3.1克)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(t，2H)，2.13(s，3H)，2.35(q，2H)，3.04(d，2H)，5.99(d，1H)，6.55(m，1H)。
实施例1：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸酯(盐)的合成
向溶解在丙酮(30毫升)中的对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.5克)溶液中，在冰冷却之下加入碘化钠(0.82克)。将得到的溶液在冰冷却之下搅拌15分钟并在室温下补充搅拌60分钟。蒸去溶剂，并将残渣用乙酸乙酯提取。将提取物用10％的硫代硫酸钠冲洗并用饱和盐水冲洗，随后用无水硫酸镁干燥。将干燥的提取物在减压下浓缩，再将得到的沉淀物通过过滤收集，便得到1.2克对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸酯(盐)。
将这种粉末溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，并在-10℃向其中加入5-二甲基氨基乙基-4-甲基噻唑(0.31克)。将得到的溶液在-10℃搅拌4小时。向反应溶液中加入10％的硫代硫酸钠(70毫升)。将得到的沉淀物通过过滤收集，便得到黄棕色粉末。将这种粉末溶在88％的甲酸(1.8毫升)中在40℃搅拌1小时，再向其中加入丙酮(400毫升)。将得到的沉淀物通过过滤收集并用丙酮冲洗。将此沉淀物在硅胶柱上进行色谱法纯化[乙睛∶蒸镏水＝4∶1(V/V)]，Sephadex LH-20(或离子交换树脂Amberlite XAD-2)，然后冻干，便得到目的产物(250毫升)为白色固体。mp：181℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1663，1608，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.43(s，3H)，2.94(s，6H)，3.42(s，2H)，3.82(s，3H)，4.01(d，2H)，4.62(s，2H)，5.04(d，1H)，5.58(d，1H)，5.62(br d，1H)，7.1～7.4(d，1H.s，1H.s，1H)，9.62(d，1H)
实施例2：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(5-甲基噻唑-4-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例中所述的相同方法，使用0.17克4-二甲基氨基甲基-5-甲基咪唑代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(100克)。mp：178℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1760，1670，1610，1531NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25(s，3H)，2.98(s，6H)，3.38(s，2H)，3.80(s，3H)，4.11(d，2H)，4.59(s，2H)，5.01(d，1H)，5.53(d，1H)，5.59(br d，1H)，7.2～7.84(d，1H.s，1H.s，1H)，9.66(d，1H)
实施例3：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(2-氨基噻唑-4-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，使用0.21克4-二甲基氨基甲基-2-氨基噻唑来代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(150克)。mp：192℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1760，1672，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.12(s，6H)，3.35(s，2H)，3.83(s，3H)，4.01(d，2H)，4.55(s，2H)，5.02(d，1H)，5.58(d，1H)，5.62(br d，1H)，6.72(br，2H)，7.1～7.5(d，1H.s，1H.s，1H)，9.60(d，1H)
实施例4：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(噻吩-2-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，使用0.18克2-噻吩甲基二甲基胺来代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(170克)。mp：186℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1670，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.98(s，6H)，3.32(s，2H)，3.88(s，3H)，4.01(d，2H)，4.49(s，2H)，5.02(d，1H)，5.55(d，1H)，5.62(br d，1H)，6.70(br d，2H，1H)，7.1～7.7(d，1H.s，1H.s，1H)，9.60(d，1H)
实施例5：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基恶唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，使用0.31克5-二甲基氨基甲基-4-甲基恶唑来代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(300克)。mp：199℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1668，1610，1533NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25(s，2H)，2.95(s，6H)，3.42(s，2H)，3.84(s，1H)，4.01(d，2H)，4.62(s，2H)，5.04(d，1H)，5.58(d，1H)，5.62(br d，1H)，7.1～7.3(d，1H.s，1H.s，1H)，9.58(d，1H)实施例6：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，使用0.23克4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺来代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(190克)。mp：189℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1761，1675，1608，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(t，3H)，2.98(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(q，2H)，3.90(d，2H)，3.94(d，2H)，4.75(s，2H)，5.08(d，1H)，5.62(d，1H)，5.68(br d，1H)，6.75(d，1H)，6.99-7.12(br d，1H)，7.21～7.38(d，1H.s，1H)，9.59(d，1H)
实施例7：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，使用0.25克4-二甲基氨基-2-丁烯基酰胺来代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(200克)。mp：198℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1763，1670，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.11(s，6H)，3.88(s，3H)，3.92(d，2H)，3.95(d，2H)，4.07(s，2H)，5.05(d，1H)，5.62(d，1H)，5.69(br d，1H)，6.73(d，1H)，7.01-7.14(br d，1H)，7.18～7.32(d，1H.s，1H)，9.57(d，1H)
实施例8：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，使用0.35克5-乙基甲基氨甲基-4-甲基噻唑来代替5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑，得到目的产物(300克)。mp：194℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1662，1610，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(t，3H)，2.44(s，3H)，2.92(s，3H)，3.43(s，2H)，3.85(q，2H)，3.87(s，3H)，4.01(d，2H)，4.60(s，2H)，5.05(d，1H)，5.56(d，1H)，5.67(br d，1H)，7.18～7.32(d，1H.s，1H.s，1H)，9.60(d，1H)
实施例9：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亚胺基)乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
重复实施例1中所述的相同方法，将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亚胺)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.5克)、碘化钠(0.75克)及4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0.28克)一起反应，得到目的产物(210克)。mp：204℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1760，1663，1610，1530.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(t，1H)，1.49(s，6H)，2.98(s，3H)，3.85(q，2H)，3.90(d，2H)，3.94(d，2H)，4.75(s，2H)，5.08(d，1H)，5.62(d，1H)，5.68(br d，1H)，6.75(d，1H)，6.99～7.12(br d，1H)，7.21～7.38(d，1H.s，1H)，9.59(d，1H)
实施例10：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亚胺基)乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(-4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(2-羧基丙基-2-氧代亚胺基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.5克)、碘化钠(0.75克)及5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑(0.31克)，按照实施例1中所述的同样方法一起进行反应，得到目的产物(180克)。mp：198℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1665，1610，1525.NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50(s，6H)，2.43(s，3H)，2.91(s，6H)，3.41(s，2H)，4.03(d，2H)，4.60(d，2H)，4.60(s，2H)，5.05(d，1H)，5.57(d，1H)，5.65(br d，1H)，7.1～7.4(d，1H.s，1H.s，1H)，9.62(d，1H)
实施例11：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亚胺基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-氟乙氧基亚胺基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.3克)、碘化钠(0.68克)及5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑(0.27克)，按照实施例1中所述的同样方法一起进行反应，得到目的产物(300克)。mp：196℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1765，1665，1610，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.41(s，3H)，2.95(s，6H)，3.42(s，2H)，4.04(d，2H)，4.25(t，2H)，4.53(t，2H)，4.79(s，2H)，5.04(d，1H)，5.56(d，1H)，5.61(br d，1H)，7.1～7.4(d，1H.s，1H.s，1H)，9.65(d，1H)
实施例12：
7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-氟乙氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-)乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.3克)、碘化钠(0.68克)及4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0.25克)，按照实施例1中所述的同样方法一起进行反应，得到目的产物(230克)。mp：191℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1760，1672，1600，1530NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(t，1H)，2.99(s，3H)，3.85(q，2H)，3.90(d，2H)，3.94(d，2H)，4.27(t，2H)，4.52(t，2H)，4.75(s，2H)，5.09(d，1H)，5.60(d，1H)，5.69(br d，1H)，6.74(d，1H)，7.19～7.35(d，1H.s，1H)，9.61(d，1H)实施例13：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰-1-丙烯-3-基]-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
向溶解在丙酮(20毫升)中的对一甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.5克)的溶液中，在冰冻下加入碘化钠(0.82克)。将得到的溶液在冰冷下搅拌15分钟并在室温补充搅拌1小时。蒸去溶剂，将残渣用乙酸乙酯提取。将提取物用10％的硫代硫酸钠和用饱和盐水冲洗，随后用无水硫酸镁干燥。将干燥后的提取物在减压下浓缩，将得到的沉淀物通过过滤收集，得到1.1克对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐。将此粉末溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)中，在-10℃向其中加入4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0.2克)。将得到的溶解在-10℃搅拌4小时，向反应液中加入10％的硫代硫酸钠(70毫升)，将得到的沉淀物通过过滤收集，得到黄棕色粉末。将此粉末溶在88％的甲酸(1.3毫升)中在室温搅拌3小时，并向其中加入丙酮(400毫升)。将得到的沉淀物通过过滤收集，然后用丙酮冲洗。将沉淀物在硅胶柱上进行色谱纯化[乙睛∶蒸镏水＝4∶1(v/v)]交联葡聚糖凝胶(sephadex)LH-20(或树脂Amberlite XAD-2)，然后冻干，得到目的产物(180毫克)，为白色固体，mp：202℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1765，1670，1600，1520NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(t，3H)，2.99(s，3H)，3.83(s，3H)，3.84(q，2H)，3.91(d，2H)，3.94(d，2H)，4.73(s，2H)，5.07(d，1H)，5.66(d，1H)，5.69(br d，1H)，6.59(dd，1H)，6.99～7.15(br d，1H)，7.28(dd，1H)，8.63(d，1H)，9.59(d，1H)
实施例14：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(4-甲基噻唑-5-基)-甲基二甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.1克)及5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑(0.36克)，按照实施例13所述的同样方法，一起进行反应，得到目的产物(330毫克)。mp：188℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1763，1670，1595，1522NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.40(s，3H)，2.93(s，6H)，3.42(s，2H)，4.04(d，2H)，4.28(t，2H)，4.55(t，2H)，4.78(s，2H)，5.03(d，1H)，5.57(d，1H)，5.61(br d，1H)，7.1～7.32(d，1H，s，1H)，9.63(d，1H)
实施例15：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1克)和4-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺(0.3克)，按照实施例13中所述的同样方法，一起进行反应，得到目的产物(290毫克)。mp：196℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1680，1600，1520NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(s，1H)，2.98(s，3H)，3.83(q，2H)，3.91(d，2H)，3.94(d，2H)，4.27(t，2H)，4.55(t，2H)，4.76(s，2H)，5.11(d，1H)，5.60(d，1H)，5.70(br d，1H)，6.75(d，1H)，7.03～7.17(d，1H)，9.59(d，1H)
实施例16：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
将对-甲氧基苄基7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-碘-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(1.2克)和4-二甲基氨基-2-丁烯基酰胺(.032克)，按照实施例13所述的同样方法，一起进行反应，得到目的产物(230毫克)。mp：184℃(dec.)IR(KBr，cm-1)：1762，1675，1598，1520NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.10(s，6H)，3.88(d，2H)，3.92(d，2H)，3.93(d，2H)，4.25(t，2H)，4.52(t，2H)，4.77(s，2H)，5.15(d，1H)，5.59(d，1H)，5.71(br d，1H)，6.72(d，1H)，7.01～7.22(br d，1H)，7.15～7.34(d，1H)，9.62(d，1H)
实施例17：
对-甲氧基苄基7β-苯亚甲基氨基-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸(盐)碘化合物的合成
向溶解在丙酮(10毫升)中的对一甲氧基苄基7β-苯亚甲基氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸(盐)(1.6克)溶液中，在冰冷却下加入碘化钠(1.5克)。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。蒸去溶剂，将残渣用乙酸乙酯提取。将提取物用10％硫代硫酸钠和用饱和盐水冲洗，随后用无水硫酸镁干燥。将干燥提取物浓缩至约20毫升。向此浓缩物中加入溶在乙酸乙酸(30毫升)中的4-乙基甲基-氨基-2-丁烯基酰胺(0.57克)。将混合物在0℃下搅拌2小时，向其中加入乙醚(50毫升)。得到的沉淀物通过过滤收集，得到目的产物(1.5克)。IR(KBr，cm-1)：1762，1678，1600NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(t，3H)，3.14(s，3H)，3.41～3.82(m，4H)，3.73(s，3H)，3.95(br，2H)，4.26(m，2H)，5.23(d，1H)，5.44(d，1H)，5.74(br d，1H)，6.17(m，1H)，6.79(d，1H)，7.01～7.19(br d，1H)，7.28(d，1H)，7.3～7.9(m，9H)，8.51(br s，1H)
实施例18：
7β-氨基-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸(盐)盐酸的的合成
将实施例17中所制备的化合物(1.5克)加入到90％的甲酸(4.2毫升)和35％的盐酸(0.85毫升)中。将得的混合物在室温下搅拌90分钟。并向其中加入丙酮(500毫升)。将得到的沉淀物通过过滤收集，得到目的产物(0.6克)。IR(KBr，cm-1)：1786，1688NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(t，3H)，3.11(s，3H)，3.24～4.35(m，6H)，4.08(br，2H)，5.22(br，2H)，6.0～6.5(m，1H)，7.04(d，1H)，7.27(d，1H)，7.36(m，1H)实施例19：
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(E)-3-[(1-氨基甲酰基-1-丙烯-3-基)-3-乙基甲基氨基]-1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐的合成
向实施例18中所制备的化合物(0.6克)中加入水∶甲醇(1∶6，26毫升)，乙酸钠(0.61克)及(Z)-2-(5-氨基-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亚氨基乙酸氯化物盐酸(0.43克)。将得到的混合物在25-30℃搅拌3小时。在混合物冷却到0后，将不溶物质滤去，将滤液用色谱纯化，使用硅胶柱[乙睛∶蒸镏水＝4∶1(v/v)]交联葡聚糖凝胶(sephadex)LH-20(或树脂AmberliteXAD-2)，然后冻干，得到目的产物(420毫克)，为白色固体。熔点，IR，NMR：与
实施例14相同。实验测试1.在体外活性检验
为了说明本发明各化合物的惊人的优良抗菌活性，曾对上述各实施例中所合成的一些化合物的最低抑制浓度(MIC)作了测定，并将其与用作对照化合物的氨噻头孢菌素或叫头孢氨噻肟(Cefotaxime)和头孢匹罗(cefpirome)(为德国Hoechst等公司开发的药品，1992年市售)作了比较。对这些MIC值用琼脂稀释法作了测定：即将每个检测化合物给予两倍稀释，并分散在Mueller-Hinton Broth培养基中。将具有每毫升106 CFU的标准测试菌株接种到培养基上，在37℃温育18至20小时。MIC测试结果列示于表1中。
           表1  各测试化合物的最低抑制浓度(MIC)(μg/ml)
      测试菌株   实施例1 实施例6 实施例12     CIX     CPR
1.生脓链球菌77A2.粪链球菌MD 8b3.金色链球菌SG5114.金色链球菌2855.金色链球菌5036.大肠杆菌0787.大肠杆菌DC 08.大肠杆菌DC 29.大肠杆菌TEM10.大肠杆菌1507E11.绿脓杆菌902712.绿脓杆菌1592E13.绿脓杆菌171114.绿脓杆菌1711M15.鼠伤寒沙门氏菌16.产气克雷白肠杆菌1082E17.产气克雷白肠杆菌1522E18.泄殖腔肠杆菌P9919.泄殖腔肠杆菌1321E     0.006500.40.40.8＜0.0060.0250.050.050.02512.53.16.30.40.16.30.050.40.012   0.012100＞0.80.40.80.12＜0.0060.050.050.056.33.13.10.40.13.10.11.60.025   0.025100＞0.80.80.80.025＜0.0060.050.050.0512.56.36.30.80.43.10.11.60.05     0.012100＞1.61.63.10.0250.0120.050.050.025252512.50.40.16.30.1100＞0.05     0.0121000.80.40.80.0250.0120.10.050.0256.33.13.10.80.16.30.13.10.025
     表1(续)
         测试菌株 实施例13 实施例14 实施例15     CIX     CPR
1.生脓链球菌77A2.粪链球菌MD 8b3.金色链球菌SG5114.金色链球菌2855.金色链球菌5036.大肠杆菌0787.大肠杆菌DC 08.大肠杆菌DC 29.大肠杆菌TEM10.大肠杆菌1507E11.绿脓杆菌902712.绿脓杆菌1592E13.绿脓杆菌171114.绿脓杆菌1711M15.鼠伤寒沙门氏菌16.产气克雷白肠杆菌1082E17.产气克雷白肠杆菌1522E18.泄殖腔肠杆菌P9919.泄殖腔肠杆菌1321E     0.025100＞0.80.80.80.050.0250.20.050.13.11.61.60.40.23.10.21.60.05     0.05100＞0.40.80.80.012＜0.0060.050.0250.02512.53.13.10.40.13.10.0250.40.012     0.025100＞0.80.80.80.0250.0120.10.050.13.13.13.10.80.23.10.050.80.05     0.012100＞1.61.63.10.0250.0120.050.050.025252512.50.40.16.30.1100＞0.05     0.0121000.80.40.80.0250.0120.10.050.0256.33.13.10.80.16.30.13.10.025
*CTX：氨噻头孢菌素●CPR：头孢匹罗
从表1可看出，本发明的头孢菌素化合物类，与已知广谱头孢菌素抗生素类氨噻头孢菌素和头孢匹罗(cefpirome)相比较，具有有效的和广泛的抗菌活性。尤其是实施例1，6，12及14的抗金色链球菌、抗大肠杆菌及抗绿脓杆菌的最低抑制浓度，优于氨噻头孢菌素和相似于头孢匹罗。此外，实施例13的抗绿脓杆菌的最低抑制浓度优于头孢匹罗。
2、急性毒性研究
为了说明本发明各化合物的有用性，曾对上述各实施例中合成的一些化合物作了急性毒性检测。将溶解在盐水和缓冲液(pH＝7.0)中的这些化合物的每一剂量，通过静脉内或皮下注射。记录7天后的动物死亡率。急性毒性试验的结果列示于表2
表2
    化  合  物             LD50mg/kg
    静脉内注射     皮下注射
    实施例1实施例2实施例6实施例12实施例13实施例15     ＞3000＞2000＞3000＞2000＞2000＞2000     ＞4000＞3000＞3000＞3000＞3000＞3000
●小鼠：雄性ICR品系，4周令
实施例1，2，6，12，13及15的化合物作为抗微生物药物从静脉内注射＞2000mg/kg和皮下注射＞3000mg/kg显示出高的稳定性。
因而，本发明的这些化合物可用于治疗感染有各种革兰氏阳性菌或革兰氏阳性菌的人或动物。
本发明的化合物可每天给药1-3次，用量范围为50-5000毫克/日。
本发明还包括一些药物组合物，这些组合物包含有一种或一种以上的化合物(1)及其衍生物作为活性成份，如果需要可与药物学上可接受的各种载体、赋形剂或其它添加剂一起使用。这些组合物可配制成各种形式，诸如片剂、胶囊、溶液、注射剂、糖浆、软膏、乳剂、栓剂，这些制剂可含有一些普通添加剂如分散剂、悬浮剂、稳定剂等。
(t)一些配方的例子如下。
配方例1
实施例1制备的化合物      100毫克
乳糖                     100毫克
玉米淀汾                  50毫克
滑石粉                    45毫克
硬脂酸镁                   5毫克
将上述化合物用普通片剂制法配制成片剂。
配方例2
实施例6制备的化合物      100毫克
乳糖                      50毫克
玉米淀粉                 100毫克
滑石粉                    20毫克
硬脂酸镁                   5毫克
将上述化合物用普通胶囊制法配制成胶囊。
配方例3
实施例13制备的化合物     250毫克
氯化钠                  12.5毫克
将上述组合物用普通注射液制备方法配制成注射液。

Claims (3)

1、一种如下化学式(1)的化合物或其在药物学上可接受的无毒性盐：
Figure C9619931100021
式中，R1a是氢原子；R1b是氢原子，C1-1烷基，或氟取代的C1-3烷基；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，独立为C1-3烷基；R1是式中，R7是C1-3烷基；Y是O或S；以及Z是氢原子或C1-3烷基。
2、如权利要求1所述的化学式(1)的化合物或其在药物学上可接受的盐，式中，R1a是氢原子，R1b是甲基，乙基，氟甲基，或2-氟乙基；R2和R3可以相同或不同，独立为甲基或乙基；Q是CH或N；以及R4是
Figure C9619931100031
式中，R7是甲基；Y是O或S，以及Z是氢原子。
3、一种药物组合物，包含治疗有效量的头孢菌素化合物(1)或其在药物学上可接受的无毒性盐；式中，R1a是氢原子；R1b是氢原子，C1-1烷基，或氟取代的C1-3烷基；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，独立为C1-3烷基；R1是式中，R7是C1-3烷基；Y是O或S；以及Z是氢原子或C1-3烷基。
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