DE3851906T2 - Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel. - Google Patents

Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel.

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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen mit antibakterieller Aktivität in einem weiten Bereich, welcher Pseudomonas aeruginosa einschließt, und betrifft insbesondere neue Cephalosporinderivate mit einer (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)alkoxyim-inoacetarnido-Gruppe an der 7-Position, welche eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung gegen Krankheiten bei Menschen und bei Tieren, die auf pathogene Erreger zurückzuführen sind, und als Arzneimittel und Tierarzneimittel brauchbar sind.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, die auf pathogene Bakterien zurückzuführen sind, verbreitet angewendet, sind aber hinsichtlich der antibakteriellen Kraft, des antibakteriellen Spektrums und der klinischen pharmazeutischen Wirkung etc. nicht zufriedenstellend. Die EP-A- 0 251 299 beschreibt eine Cephalosporinverbindung mit der Formel
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe, eine Vinylgruppe, oder -CH&sub2;-A, worin A ein Wasserstoffatom ist, eine Azidogruppe, eine Azyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclische Thiogruppe ist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung hatten früher entdeckt, daß neue Cephalosporinderivate mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)aze-tamidogruppe an der 7-Position eine starke Aktivität gegen einen weiten Bereich an pathogenen Erregern aufweisen; siehe die japanischen Patentanmeldungen Nrn. 60-140989, 61-77893 und 61-77894. Diese Derivate besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antibakterielle Kraft gegen Pseudomonas aeruginosa, und es wird angenommen, daß die Aktivität vom 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido-Substituenten an der 7-Position stammt, und ferner wurde bei dieser Gelegenheit die Studie über die 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-Struktur durchgeführt und wurden die Seitenketten an der 7-Position intensiv studiert, wobei schlußendliche entdeckt wurde, daß die neuen Cephalosporinverbindungen der Formel (I) einen weiten Bereich an antimikrobieller Aktivität gegen gramnegative Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa aufweisen und auch eine besonders starke Aktivität gegen verschiedene β-Lactatse produzierende Bakterien aufweisen, wodurch diese Erfindung erzielt wurde.
    • KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß betrifft diese Erfindung neue Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist, A eine Hydroxylgruppe, eine Phenylthiogruppe, eine mit Halogen oder einem Hydroxyl substituierte Phenylthiogruppe ist; und daß, wenn R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, A eine Tetrazolylthiogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl- oder Di(C&sub1;&submin;&sub3;)alkylamino(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl-substituierte Tetrazolylthiogruppe, eine Thiadiazolylthiogruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl-substituierte Thiadiazolylthiogruppe ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind syn-Isomere, und wo ein asymmetrischer Kohlenstoff im Substituenten an der 7-Position vorhanden ist, kann eine D-Form und eine L-Form vorhanden sein, und diese Erfindung umfaßt sowohl die D- und L-Form als auch die DL-Form. Ferner kann der 1,5-Dihydroxy- 4-pyridon-2-yl-alkoxyimino-Teil als der Substituent an der 7-Position in tautomeren Formen vorliegen, wie unten beschrieben, und obwohl diese Erfindung diese beiden umfaßt, wird für die Terminologie und die Beschreibung der Struktur die Pyridon-Form verwendet.
  • Beispiele der pharmakologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung sind z. B. medizinisch akzeptable Salze, insbesondere herkömmlich angewandte nicht-toxische Salze, zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Calciumsalze und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, organische Salze, wie jene mit organischen Basen, zum Beispiel Organische Aminsalze, wie z. B. Triethylaminsalze, Pyridinsalze, Ethanolaminsalze, Triethanolaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, Salze basischer Aminosauren, wie z. B. jene mit Lysin oder Arginin.
  • Beispiele des Restes der nukleophilen Verbindung, für welchen in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) A steht, sind z. B. eine Hydroxylgruppe oder ein Heteroring, welcher über S angebracht ist, das ist eine heterocyclische Thiogruppe, oder ein Phenyl, eine substituierte Phenylgruppe über eine S-Gruppe.
  • Der Heteroring, wie hier verwendet, bedeutet einen 5-gliedrigen Ring, welcher 1-4 Heteroatome, ausgewählt aus S und N, enthält, wie z. B. Thiadiazolyl, Tetrazolyl, etc., und diese Heteroringe können Substituenten enthalten, zum Beispiel eine Niedrigalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Di-Niedrigalkylamino- Niedrigalkyl-Gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen.
  • Spezifische Beispiele der Substituenten an der 3-Position der Verbindungen der Formel (I) dieser Erlindung sind z. B. die folgenden: Phenylthiomethyl, (4-Hydroxyphenyl)thiomethyl, (4-Fluorphenyl)thiomethyl, (1H-Tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Amino-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, [1-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl, [1-(2-Hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl, [1- (2-Carboxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl, (1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, [1-(2-Sulfoethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]thiomethyl, (1-Sulfamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1,3,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yi)thiomethyl, (2-Ethylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carbamoyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Ethoxycarboyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Ethoxy-1,3,4-thiadiazol-5- yl)thiomethyl, (2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carboxy-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Mercapto- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carbamoylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (1,2,3-Thiadiazol-5- yl)thiomethyl, (4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (4-Carbamoyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, 4- Ethoxycarbonyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (1,2,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl.
  • Die Synthese einer geschützten Form von 2-Hydroxymethyl-1,5-dihydroxy-4-pyridon, welches eine der Aufbaukomponenten des Substituenten an der 7-Position ist, wurde gemäß dem in der japanischen Patentanmeldung Nr. 60-140989 geoffenbarten Verfahren von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt.
  • Das heißt, daß sie durch Umsetzen einer geschützten Form der Kojisäure (II) mit Hydroxylamin.Hydrochlorid oder R&sup9;ONH&sub2; oder einem Salz davon in Gegenwart von Pyridin erhalten werden kann.
  • worin R&sup8; und R&sup9; entfernbare Schutzgruppen sind, wie z. B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, ortho-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, etc.
  • Ferner kann das Produkt in der Umsetzung der Verbindung der Formel (III) und R&sup9;X (worin X ein Halogenatom oder eine Diazogruppe ist) als (IVa) oder (IVb) oder ein Gemisch davon erhalten werden, abhängig von der Art des R&sup9;X, des Reaktionslösungsmittels und den Reaktionsbedingungen sowie der Temperatur.
  • Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung können durch das folgende Verfahren A) oder B) hergestellt werden.
  • A) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb):
  • worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, und R¹, R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat der Carbonsäure, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
  • worin R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ist und A wie oben definiert, oder ein Salz: oder ein silyliertes Produkt davon, umgesetzt, und danach wird die Schutzgruppe entfernt.
  • B) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa) oder (VIIb):
  • worin Y eine Acetoxygruppe oder ein Halogenatom ist, R8' ein Wasserstoffatom ist, oder R&sup8;, R&sup9;, ein Wasserstoffatom oder R&sup9; ist, und R¹, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, wird mit einer nukleophilen Verbindung umgesetzt, und danach, falls benötigt, wird die Schutzgruppe entfernt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird. Die nukleophile Verbindung, wie sie hier verwendet wird, ist eine Verbindung, welche zu A in der allgemeinen Formel (I) korrespondiert.
  • Als Schutzgruppen für die Aminogruppe und die Carboxylgruppe in der oben beschriebenen allgemeinen Formel werden zweckmäßigerweise jene verwendet, welche für diesen Zweck im Bereich der β-Lactam- und Peptid-Synthese geeignet verwendet werden Beispiele der Schutzgruppe für die Aminogruppe sind z. B. Phthaloyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Trityl, Trimethylsinyl, etc., und Beispiele der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe sind z. B. tert.Butyl, tert.Amyl, Allyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methylthiomethyl, Trityl, Trichlorethyl, Trimethylsilyl und Dimethylsilyl.
  • Die Kondensationsreaktion der allgemeinen Formeln (Va) oder (Vb) und (VI) im Verfahren A kann unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens zu Acylierung, welches für Penicilline und Cephalosporine angewandt wird, ausgeführt werden Beispiele des reaktiven Derivates sind z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride, aktive Amide und aktive Ester. Bevorzugte Beispiele davon sind z. B. Säurechloride, Säurebromide, gemischte Säureanhydride von z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Isovaleriansäure und Trichloressigsäure, aktive Amide mit Pyrazol, Imidazol, Dimethylpyrazol und Benzotriazol, und aktive Ester, wie p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, 1-Hydroxy-1H-pyrido-N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxyphthalimid.
  • In dieser Reaktion, wo die Verbindung der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb) in der Form einer freien Säure verwendet wird, ist es ferner bevorzugt, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels ausführen, das heißt, daß die Reaktion in Gegenwart eines Kondensierungsmittels ausgeführt werden kann, wie z. B. Reagentien, die durch die Umsetzung einer Carbodiimid-Verbindung, z. B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und N-clohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid oder eine Amid Verbindung, z. B. N-Methylformamid, N,N Dimethylformamid, etc., mit einem Halogenid, wie z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosgen hergestellt werden (die sogenannten Wilsmeier Reagentien).
  • Von den reaktiven Derivaten dieser Umsetzung, erfordert die Umsetzung, welche das Säurehalogenid oder das Säureanhydrid aufweist, die Anwesenheit eines Säurebindemittels, und Beispiele des Säurebindemittels sind organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Trimethylamin, Ethylisopropylamin, N,N-Dimethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin, etc., Hydroxide von z. B. Natrium, Kalium, Calcium, etc., Alkalimetallsalze, wie z. B. Alkalimetallcarbonate, -bicarbonate und Oxirane, wie z. B. Ethylenoxid und Propylenoxid.
  • Diese Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel ausgeführt, welches auf die Reaktion keine nachteiligen Einflusse ausübt, und Beispiele des Lösungsmittels, welches verwendet werden kann, sind z. B. Wasser, Aceton, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder gemischte Lösungsmittel davon.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur nicht besonders beschränkt ist, wird die Umsetzung in der Regel bei -30ºC bis 40ºC ausgeführt, und hinsichtlich der Reaktionszeit erreicht die Umsetzung in 30 Minuten bis 10 Stunden ihr Ende.
  • Das Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe des auf diese Weise erhaltenen acylierten Produktes kann in Abhangigkeit von der Art der Schutzgruppe aus einem Verfahren, welches eine Säure verwendet, und einem Verfahren, welches eine Base verwendet, und einem Verfahren, welches Hydrazin verwendet, gewählt werden, und diese Verfahren können ausgeführt werden, indem die herkömmlichen Verfahren, welche auf dem Gebiet der β-Lactam- und Peptidsynthese angewendet werden, geeignet gewählt werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb) kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
  • worin R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IXa) oder (IXb):
  • worin Z ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe ist, wie z. B. Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormesyloxy, etc., umgesetzt wird, und indem danach, falls nötig, die Schutzgruppe für die Carbonsäure entfernt wird.
  • Diese Kondensationsreaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 70ºC in einem Lösungsmittel und, falls nötig, in Gegenwart einer Base ausgeführt werden. Die Base und das Lösungsmittel, die in dieser Umsetzung verwendet werden, können von Basen und Lösungsmitteln gewählt werden, die für die Acylierungsreaktion im Verfahren A verwendet werden. Die Umsetzung der allgemeinen Formel (VIIa) oder (IIIb) und der nukleophilen Verbindung im Verfahren B kann von Verfahren gewählt werden, welche üblicherweise in der Cephalosporinchemie angewendet werden. Das heißt, daß die Umsetzung, wo Y in der allgemeinen Formel (VIIa) oder (VIIb) eine Acetoxygruppe ist, in der Regel vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird, wie z. B. Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Methanol, Ethanol oder mit Wasser gemischte Lösungsmittel davon.
  • Es ist bevorzugt, die Umsetzung nahe der Neutralität auszuführen, und obgleich die Reaktionstemperatur nicht besonders beschränkt ist, ist es zweckmäßig, sie bei Raumtemperatur bis etwa 80ºC auszuführen.
  • Die Zeit, die für diese Umsetzung erforderlich ist, hangt von den Reaktionsbedingungen ab, ist jedoch im allgemeinen 1-10 Stunden.
  • Diese Umsetzung kann weiter gefördert werden, indem sie in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids, wie z. B. Natriumjodid, Kaliumjodid, etc., durchgeführt wird.
  • Ferner, wo das beabsichtigte Produkt von der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa) oder (VIIb), worin Y ein Halogenatom ist, hergestellt werden soll, ist es bevorzugt, die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, N,N-Dimethylforamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid unter wasserfreien Bedingungen auszuführen. Die Umsetzung wird in der Regel vorzugsweise bei 0-50ºC ausgeführt und erreicht in 1-5 Stunden das Ende.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), welche wie oben erhalten wurde, kann auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.
  • Zum Beispiel wird dies durch geeignetes Kombinieren solcher Verfahren, wie Reinigung unter Verwendung eines absorbierenden Harzes, z. B. Amberlite XAD-2 (hergestellt von Rohm & Haas), Diaion HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries), Fällung und Kristallisation, bewirkt. Antibakterielle Mittel, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Salze davon als den Hauptbestandteil enthalten, können hauptsächlich in verschiedenen pharmazeutischen Formen verwendet werden, z. B. Injektionen, wie z. B. intravenöse und intramuskuläre Injektionen, orale Formel wie z. B. Kapseln, Tabletten und Pulver, sowie intrarectale Dosierungsformen, ölige Suppositorien und wasserlösliche Suppositorien. Diese verschiedenen Formen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, indem herkömmliche Exzipienten, Füllmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel, Zerfallmittel, Tenside, Schihiermittel Dispergiermittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Solubilisierungshilfen, Antiseptika, geschmacksverleihende Mittel und Analgetika verwendet werden. Spezifische Ausführungsformen für das Herstellungsverfahren werden in den unten beschriebenen Beispielen detaillierter beschrieben.
  • Die Dosierung wird richtig und individuell im Hinblick auf die Schwere der Krankheit, das Alter und das Geschlecht bestimmt, aber zum Beispiel ist die tägliche Dosis für einen Erwachsenen in der Regel 250- 3000 mg, und sie wird in Portionen 1-4mal pro Tag verabreicht.
    • BEISPIELE
  • Diese Erfindung wird mit den folgenden Beispielen detaillierter beschrieben.
  • In den Beispielen werden die NMR-Daten unter Verwendung eines NMR mit 400 MHz erhalten und als 8-Werte gegen den Peakwert für Wasser, der im Fall von Deuteriumoxid als 4,82 genommen wird, oder als 8-Werte gegen den TMS-Standard im Fall anderer deuterierter Lösungsmittel angegeben.
    • Bezugsbeispiel 1 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon
  • (a) 42,6 g Kojisäure werden in 350 ml N-Dimethylformamid gelöst, anschließend werden 82,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 55 g p-Methoxybenzylchlorid zugegeben und 1,5 Stunden lang bei 70-75ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert und wird tropfenweise unter Eiskühlung 700 ml Wasser zugegeben. Die gebildeten Präzipitate werden abfiltriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 59,9 g S-p-Methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4- pyron zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,80 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,88 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,51 (1H, s).
  • (b) 39,3 g 5-p-Methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyron werden in 600 ml Pyridin gelöst, dann werden 32,2 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und 2,5 Stunden lang bei 70-75ºC umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml aufkonzentriert und nach Zugeben von 100 ml Wasser einer gemischten Lösung aus 75 ml Chlorwasserstoffsäure und 225 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben. Der pH wird auf 2-2,5 eingestellt, und es wird 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 16,6 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,76 (3H, s), 4,46 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,93 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,97 (1H, s).
    • Bezugsbeispiel 2 4-Diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethylpyridin-N-ox-id
  • 44,3 g 5-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon werden in 320 ml Methylcellosolve (2-Methoxyethanol) suspendiert, und 33,4 ml Triethylamin werden zur Auflösung zugegeben. Dann werden 150 ml Methylcellosolve-Lösung, welche 46,6 g Diphenyldiazomethan enthält, zugegeben und 5 Stunden lang bei 60ºC umgesetzt.
  • Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml aufkonzentriert, und 200 ml einer gemischten Lösung aus Ethylacetat und Isopropylether (1 : 1) wird zugegeben. Die gebildeteten rohen Kristalle werden abfiltriert, dann mit einer gemischten Lösung aus Ethylacetat und Isopropylether (1 : 1) und Isopropylether gewaschen und getrocknet. Diese werden in 500 ml Dichlormethan suspendiert, und Unlösliches wird durch Filtration entfernt. Die Dichlormethan Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, dann wird Ethylacetat zugegeben und werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet, um 42 g der gewünschten Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR-(CDCl&sub3;) δ;
  • 3.82(3H,s), 4.57(2H,s), 5.06(2H,s), 6.28(1H,s), 6.69(1H,s), 6.89(2H,d), 7.2-7.5(12H),m), 7.91(1H,s)
    • Bezugsbeispiel 3 1.5-Di-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon
  • 27,7 g 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon werden in 300 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, dann werden 27,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 17,3 g p-Methoxybenzylchlorid zugegeben und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen konzentriert, dann, nach Zugeben von 600 ml Chloroform, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und weiter auf etwa 200 ml konzentriert 200 ml Isopropylether werden zugegeben, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, um 38,9 g der gewünschten Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ;
  • 3.75(3H,2), 3.80(3H,s), 4.49(2H,s), 4.90(2H,s), 5.01(2H,s), 6.47(1H,s), 6.82(2H,d), 6.87(2H,d), 6.98(1H,s), 7.20(2H,d), 7.23(2H,d)
    • Bezugsbeispiel 4 1-Diphenylmethyloxy-5-D-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon
  • 5,54 g 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon werden in 40 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, und dann werden 2,24 g Kalium-tert.butoxid unter Eiskühlung zur Auflösung zugegeben. 4,94 g Benzhydrylbromid werden zugegeben und 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt.
  • Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf etwa 20 ml konzentriert, was dann tropfenweise einer gemischten Lösung aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) zugegeben wird. Die gebildeten Präzipitate werden abfiltriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, um 7,29 g der gewünschten Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ;
  • 3.78(3H,s), 4.51(2H,s), 4.59(2H,s), 6.18(1H,s), 6.58(1H,s), 6.63(1H,s), 6.82(2H,d), 7.16(2H,d), 7.3- 7.5(10H,m)
    • Beispiel A
  • (Die unten erwähnte Verbindung wird von der vorliegenden Erfindung nicht umfaßt)
    • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2--yl-methoxyiminoacetamidol-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
  • (a) 2,2 g 4-Diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethylpyridin-N-ox-id werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert, 1 ml Thionylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid werden unter Eiskühlung zugegeben und 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur umgesetzt. 40 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Dichlormethan werden zugegeben. Die Dichlormethaschicht wird mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann werden 2,1 g Allyl(Z)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetat und 1,24 g Kaliumcarbonatanhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. 200 ml Chloroform werden dem Reaktionsgemisch zugegeben. Es wird mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsaure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2,18 g Allyl(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(4-diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxypyr-idin-N-oxid-2-yl)methoxyiminoacetat zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ;
  • 3.83(3H,s), 4.89(2H,d), 5.04(2H,s), 5.37(2H,dd), 5.38(2H,s), 6.0(1H,m), 6.40(1H,s), 6.57(1H,s), 6.90(2H,d)., 6.93(1H,s), 6.96(1H,s), 7.1-7.5(27H,m), 7.87(1H,s)
  • (b) 1,74 g der bei (a) erhaltenen Allylesterverbindung werden in 15 ml Dichlormethan und 15 ml Ethylacetat gelöst, 450 mg 2-Ethylkaliumhexanoat und 60 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin werden zugegeben und eine Stunde lang bei Raumtemperatur umgesetzt. 150 ml Chloroform wird dem Reaktionsgemisch zugegeben. 50 ml Wasser wird zugegeben, und 6 N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, so daß der pH der wäßrigen Schicht 2 wird, gefolgt von einem Waschen. Nach dem Waschen mit Wasser wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann auf ein kleines Volumen konzentriert. Ether wird zugegeben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit einer gemischten Lösung aus Ether-Dichlormethan (4 : 1) gewaschen und dann getrocknet, um 1,36 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(4-diphenylmethyloxy-5-p-methoxy-benzyloxypyrdin-N-oxid-2-yl)methoxyiminoessigsäure erhalten.
  • NMR(DMSO-d-)δ;
  • 3.76(3H,s), 5.01(2H,s), 5.16(2H,s), 6.80(1H,s), 6.96(2H,d), 7.1-7.5(29H,m), 8.06(1H,s)
  • (c) 1,15 g des obigen Produktes werden in 30 ml Dichlormethan gelöst, dann werden 730 mg eines p- Toluolsulfonatsalzes von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,54 ml Pyridin bei -5ºC zugegeben, und es wird 10 Minuten lang gerührt. Danach werden bei -10 bis -15ºC 0,14 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und eine Stunde lang umgesetzt. Nach der Umsetzung werden 100 ml Ethylacetat zugegeben, gefolgt von einem zweimaligen Waschen mit 50 ml-Portionen einer wäßrigen 15% NaCl. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert, um 1,6 g p- Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(4-diphe-nylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxypyridin-N-oxid-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-ceph-2-em-4-c-arboxylat zu erhalten
  • NMR(CDCl&sub6;)δ; 3.36(2H,ABq), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.45(2H,AEq), 4.97(1H,d), 5.02(2H,ABq), 5.21(2H, ABq), 5.82(1H,dd), 6.90(4H,m), 7.1-7.5(3H,m), 7.37(1H,s)
  • (d) 265 mg der in (c) erhaltenen 3-Chlormethyl-Verbindung werden in 0,55 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 30 mg 1-Methyl-4-thiopyridon werden zugegeben und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. 30 ml Dichlormethan wird dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann zweimal mit Portionen von 10 ml 15% Salzlösung gewaschen wird. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa 3 ml konzentriert und tropfenweise 8 ml Ethylacetat zugegeben. Die gebildeten Präzipitate werden abfiltriert und getrocknet, um 190 mg p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(4-dip-henylmethyloxy-5- p-methoxybenzyloxypyridin-N-oxid-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1-me-thylpyridinium-4-yl)thiomethylceph-3-em-4-arboxylat zu erhalten. Es wird in 14 ml Anisol suspendiert, 0,43 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben, und es wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise 6 ml Isopropylether zugegeben, die gebildeten Präzipitate werden abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. 135 mg der erhaltenen Präzipitate werden in 3 ml Wasser gelöst, und nach Zugeben von 1 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung unter Eiskühlung wird 10 Minuten gerührt. Es wird durch HP-20-Säulenchromatographie (eluiert mit 5% wäßrigem Aceton) gereinigt, wobei 35 mg der gewünschten Titelverbindung als ein Natriumsalz erhalten werden.
  • NMR(DMSO-d&sub6;)8; 3.44(2H,ABq), 4.20(3H,s), 4.29(2H,ABq), 5.11(1H,d), 5.29(2H,ABq), 5.75(1H,d), 6.72(1H,s), 7.04(1H,s), 7.62(1H,s), 7.32(2H,d), 8.39(2H,d)
    • Beispiel B
  • Die unten erwähnte Verbindung wird von der vorliegenden Erfindung nicht umfaßt.)
    • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2--yl)methoxyiminoacetamido]-3(-1,2,3- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • (a) Unter Verwendung von 13,29 g des im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen 1-Diphenylmethyloxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon werden Verfahren ähnlich jenen im Beispiel 21-(a) und (b) ausgeführt, um 19,05 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-diphenylmethyloxy-5-p-methoxy-betzyloxy-4-pyridon- 2-yl)methoxyiminoessigsäure zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ; 3.75(3H,s), 4.51(2H,s), 5.08(2H,s), 6.33(1H,s), 6.56(1H,s), 6.67(1H,s), 6.79(2H,d), 7.00(1H,s), 7.09(2H,d), 7.2-7.4(2H,m)
  • (b) 854 mg der in (a) erhaltenen Verbindung, gelöst in 20 ml Dichlormethan, und 540 mg eines p-Toluolsulfonatsalzes von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-arboxylat und 0,4 ml Pyridin werden unter Eiskühlung zugegeben 0,1 ml Phosphoroxychlorid wird bei -10ºC bis -15ºC tropfenweise zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt.
  • Nach der Umsetzung werden 20 ml gesättigte NaCl und 40 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wird zweimal mit gesattigter Salzlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert, um 1,58 g eines rohen Pulvers von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-diphenylmethylo-xy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2- yl)-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-arboxylat zu erhalten.
  • (c) Die erhaltene Chlormethylverbindung wird in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 175 mg Natriumsalz von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol werden zugegeben und eine Stunde lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach werden Verfahren ähnlich jenen in Beispiel A-(d) ausgeführt, um 203 mg der gewünschten Titelverbindung als ein Natriumsalz zu erhalten.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 1 und 2 werden erhalten, indem auf ähnliche Weise wie in Beispiel B vorgegangen wurde, außer daß das 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol in (c) von Beispiel B durch die entsprechenden Reagentien [A] ersetzt wird.
    • Beispiel 1 (6R-7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2--yl)methoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxyphenyl-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • [A] = 4-Hydroxytniophenol NMR(D&sub2;O)δ; 3.14(1H,d), 3.44(1H,d), 3.66(1H,d), 4.37(1H,d), 4.98(1H,d), 5.26(1H,d), 5.33(1H,d), 5.67(1H,d), 6.69(1H,s), 6.34(2H,d), 7.07(1H,s), 7.37(2H,d), 7.60(1H,s)
    • Beispiel 2 (6R-7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2--yl-methoxyiminoacetamido]-3-(4-chlorphenyl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • [A] 4-Chlorthiophenol
  • NMR(D&sub2;O)δ; 3.15(1H,d), 3.52(1H,d), 3.70(1H,d), 4.44(1H,d), 4.97(1H,d), 5.23(1H,d), 5.34(1H,d), 5.65(1H,d), 6.71(1H,s), 7.10(3H,m), 7.45(2H,m), 7.63(1H,s)
    • Beispiel 3 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2--yl-methoxyiminoacetamido)-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaure
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-yridon-2-y-l)methoxyiminoacetamido]-3- acetoxymethyl-ceph-3-em-4-natriumcarboxylat (100 mg) wird in wäßrigem 50% Methanol (2 ml) gelöst und auf -20ºC abgekühlt. 1 N NaOH (0,2 ml) wird zugegeben und bei -20ºC bis -25ºC 30 Minuten lang gerührt 1 N NaOH (0,2 ml) wird weiter zugegeben und bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Der pH wird mit 1 N HCl auf 6 eingestellt, und das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestiliert. Der pH wird mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt, und die Lösung wird mittels HP-20 (70 ml, eluiert mit Wasser) und LH-20 (waßriges 50% Methanol) gereinigt, um 54 mg der gewünschten Titelverbindung als Natriumsalz zu erhalten.
  • NMR(D&sub2;O)δ; 3.27(1H,d), 3.59(1H,d), 4.27(1H,d), 4.31(1H,d), 5.15(1H,d), 5.25(1H,d), 5.35(1H,s), 5.78(1H,d), 6.7-3(1H,s), 7.08(1H,S), 7.64(1H,s)
  • Verbindungen der folgenden Beispiele 4 und 5 werden erhalten, indem auf ähnliche Weise wie jene im Beispiel 6 vorgegangen wird außer daß das 5-Mercapto-1,2,3-Thiazol in (d) von Beispiel 6 durch entsprechende Reagentien [A] ersetzt wird.
    • Beispiel 4 (6R-7R)-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)-ethoxyimino]acetamido}-3- [1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-ceph-3-em-4-ca-rbonsäure
  • [A] 5-Mercapto-1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol NMR(D&sub2;O)δ; 1.61(3H,t), 2,40(3H,s), 2.41(3H,s), 3.10(2H,m), 3.3-(1/2H,d), 3.52(1/2H,d), 3.77(1/2H,d), 3.33(1/2H,d), 4.13(1/2H,d), 4.15(1/2H,d), 4.38(1/2H,d), 4.41(1/2H,d), 4.60(2H,m), 5.15(1/2H,d), 5.26(1/2H,d), 5.30(2H,m), 6.63(1/2H,s), 6.73(1/2H,s), 7.04(1H,s), 7.59(1H,s)
    • Beispiel 5 (6R-7R-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)-ethoxyimino]acetamido}-3- (1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • [A] 5-Mercapto-1,2,4-thiadiazol NMR(D&sub2;O)δ; 1.61(3H,t), 3,28(1/2H,d), 3.49(1/2H,d), 3.70(1/2H,d), 3.80(1/2H,d), 4.13(1/2H,d), 4.17(1/2H,d), 463(1/2H,d)- 4.67(1/2H,d), 5.12(1/2H,d), 5.23(1/2H,d), 5.8-5.9(2H,m), 6.64(1/2H,s), 6.76(1/2H,s), 7.03(1H,s), 7.62(1/2H,s), 7.63(1/2H,s), 8.60(1H,s)
    • Beispiel 6 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl--ethoxyimino]acetamido}-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • (a) 2 g 1,5-Di-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon werden in 50 ml Acetonitril gelöst, 10 g aktives Mangandioxid werden zugegeben und 3,5 Stunden lang bei 50ºC umgesetzt.
  • Nach der Umsetzung wird das Mangandioxid durch Filtration entfernt, dann mit Acetonitril gewaschen, und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit Walser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird mittels Silicagel-Saulenchromatographie (Chloroform-Methanol = 50 : 1) gereinigt, um 1,15 g 2-Formyl-1,5-di-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ;
  • 3.31(3H,s), 3.82(3H,s), 5.00(2H,s), 5.08(2H,s), 6.72(1H,s), 6.84(2H,d), 6.89(2H,d), 7.05(2H,d), 7.10(1H,s), 7.31(2H,d), 9.60(1H,s)
  • (b)1,0 g der Formylverbindung wird suspendiert in 20 ml THF, 7,5 ml einer 1 Mol Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesiumbromid unter Eiskühlung, und eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur umgesetzt. 30 ml einer wräßrigen verdünnten Ammoniumchloridlösung wird dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann mit 120 ml Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 50 : 1) gereinigt, um 530 mg 1,5-Di-p-methoxybenzyloxy-2-[(RS)-1-hydroxyethyl]-4-pyridon zu erhalten.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ; 1.44(3H,d), 3.79(3H,s), 3.30(3H,s), 4.87(2H,ABq), 4.95(1H,q), 5.04(2H,ABq), 6.54(1H,s), 6.80(2H,d), 6.90(2H,d), 6.99(1H,s), 7.21(2H,d), 7.25(2H,d)
  • (c) Unter Verwendung von 495 mg der in (b) erhaltenen Alkoholverbindung werden Verfahren ähnlich jenen in (a) und in (b) von Beispiel 19 durchgeführt, um 320 mg p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2- tritylaminothizol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-di-p-methoxybenzyloxy-4-pyrid-on-2-yl)ethoxyimino]acetamido)-3- chlormethyl-eph-3-em-4-carboxylat zu erhalten.
  • (d) 150 mg der erhaltenen Chlormethylverbindung werden in 0,4 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 30 mg 5-Mereapto-1,2,3-thiadiazol werden zugegeben und eine Stunde lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach werden Verfahren ähnlich jenen in Beispiel A-(d) ausgeführt, um 51 mg der gewünschten Titelverbindung als Natriumsalz zu erhalten.
  • NMR-D&sub2;O)δ;
  • 1.57(3/2H,d), 1.62(3/2H,d), 3.48(1H,ABq), 3.60(1H,ABq), 4.11(1H-ABq), 4-16(1H,ABg), 5-12(1/2H,d), 5.21(1/2H,d), 5.75(1/2H,d), 5-78(1/2H,d), 5.31(1H,q), 6.61(1/2H,s), 6.71(1/2H,s), 7/02(1/2H,s), 7/04(1/2H,S), 7.54(1/2H,s), 7.56(1/2H,s), 8.72(1H,s)
    • Beispiel 7 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)-propoxyimino]acetamido}-3- (1.2.3-thiadiazol-5-yl-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • Die erhaltene Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich jener in Beispiel 6 behandelt, außer daß das Methylmagnesiumbromid in (b) von Beispiel 6 durch Ethylmagnesiumbromid ersetzt wird.
  • NMR(D&sub2;O)δ; 1.03(3H,t), 2.0O(2H,m), 3.40(1/2H,d), 3.51(1/2H,d), 3.77(1/2H,d), 3.83(1/2H,d), 3.97(1/2H,d), 4.01(1/2H,d), 4.43(1/2H,d), 4.46(1/2H,d) 5.20(1/2H,d), 5.27(1/2H,d), 5.68(1H,m), 5.83(1H,d), 6.61(1/2H,s), 6.72(1/2H,s), 7.08(1H,s), 7.62(1H,s), 8.77(1H,s)
    • Beispiel 8 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-phenyl-1-(1,5-dihydroxy-4-pyri-don-2- yl)ethoxyimino]acetamido}-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde erhalten, indem auf ähnliche Weise wie jener in Beispiel 6 vorgegangen wurde, außer daß das Methylmagnesiumbromid in (b)von Beispiel 6 durch das Phenylmagnesiumbromid ersetzt wird.
  • NMR(D&sub2;O)δ; 31O(1/2H,d), 315(1/2H,d), 3.51(1/2H,d), 3.64(1/2H,d), 3.97(1/2H,d)r 4.02(1/2H,d), 4.25(1/2H,d), 4.31(1/2H,d), 5.07(1/2H,d), 5-12(1/2H,d), 5.68(1/2H,d), 5.73(1/2H,d), 6.68(1/2H,s), 6.76(1/2H,S), 6.82(1/2H,s), 6.95(1/2H,s), 7.11(1/2H,S), 7.12(1/2H,S), 7.40(5H,s), 7.77(1/2H,s), 7.82(1/2H,s), 8.74(1/2H,s), 8.75(1/2H,s)
    • Testbeispiel
  • Die Verbindungen (1) dieser Erfindung oder ihre Salze sind neue Verbindungen und weisen eine hohe antibakterielle Aktivität auf, welche das Wachstum pathogener Mikroorganismen in einem weiten Bereich, der grampositive und gramnegative Mikroorganismen abdeckt, hemmt.
  • Die Verbindungen mit einer (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)alkoxyim-ino-Gruppe an der 7-Position, verglichen mit den 5-Hydroxy-5-pyridon-2-alkoxyimino-Verbindungen, welchen es an einer Hydroxid-Gruppe an der 1-Position (N-Position) mangelt, oder den 4,5-Dihydroxybenzyloxyimino- Verbindungen, weisen eine antibakterielle Kraft auf, insbesondere eine viel bessere antibakterielle Aktivität gegen gramnegative Mikroorganismen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, und besitzen ferner Eigenschatten, daß sie in Wasser ausgezeichnet löslich sind, was ein wichtiges Erfordernis zur Verwendung in Injektionen ist Als Ergebnis eines Tests auf akute Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung unter Verwendung von Mäusen ist die LD50 2 g/kg oder höher und daher gering in der Toxizität.

Claims (5)

1. Cephalosporin-Verbindung der Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist, A eine Hydroxylgruppe, eine Phenylthiogruppe, eine mit Halogen oder einem Hydroxyl substituierte Phenylthiogruppe ist; und daß, wenn R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Phenylgruppe ist- A eine Tetrazolylthiogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl- oder Di(C&sub1;&submin;&sub3;)alkylamino- (C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl-substituierte Tetrazolylthiogruppe, eine Thiadiazolylthiogruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl-substituierte Thiadiazolylthiogruppe ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche (6R,7R)-7-{(z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)ethoxyimino]acetamido}-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche (6R,7R)-7-{(z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)ethoxyimino]acetamido}-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-arbonsäure ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche (6R,7R)-7-{(z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)propoxyimido]acetamido}-3-( 1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-arbonsäure ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche (6R,7R)-7-{(z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(RS)-1-phenyl-1- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyimino]acetamido}-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure ist.
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