CN110655526A - 头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类头孢菌素‑铁载体轭合物及其制备方法和用途，具体涉及下面通式(I)所示的头孢菌素‑铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和在治疗细菌感染性疾病中的用途。

Description

头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，本发明涉及头孢菌素-铁载体轭合物及其合成方法和其在治疗细菌感染性疾病中的用途。
背景技术
自1929年弗莱明发现青霉素以来，许多β-内酰胺类抗生素陆续被发现，并且对延长人类生命产生了深远的影响。然而，伴随着抗生素在医疗，农业等领域大量的使用，细菌的耐药性问题也不断突出。2008年Rice报道强调“ESKAPE”病原体(屎肠球菌，金黄葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌)是造成美国大部分医院病人感染的主要菌株，并能有效的抵抗抗菌药物的作用。甚至，在美国医院，死于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的人数比艾滋病和结核病死亡人数的总和还多。此外，几种耐药性的革兰氏阴性菌譬如不动杆菌，多药耐药铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，大肠杆菌成为世界上极其严重的病原体。但是，对于这些病原体，临床医生们不得不使用旧的甚至以前被丢弃的药物，如毒性极大而且各方面数据并不太完善的多粘菌素。尽管医药工作者们一直努力，并且取得了一些成功，但美国FDA批准的新的抗菌药物一直持续减少。2014年世界卫生组织更是指出全球正走向“后抗生素时代”。
在中国，细菌的耐药问题也同样严峻。2016年胡等人从国内30所医院临床分离153059株菌株，结果显示革兰氏阴性菌占71.6％，革兰氏阳性菌占28.4％。作为医院感染极其重要的病原菌之一，MRSA对临床多重抗菌药物耐药，但其检出率却从2005年的69％降低到2016年的38.4％。目前，革兰氏阴性菌的耐药问题日益严峻。碳青霉烯类药物作为治疗耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线也逐渐被攻破。在胡等人的报告中显示，检出肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率达到15％，其对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药率则更高，达到30％和70％。而对于这些致死率极高的多药耐药性革兰氏阴性菌，国内外临床上几乎没有安全有效的治疗药物。甚至处于II/III临床的抗耐药性革兰氏阴性菌的药物也寥寥无几，因此研发抗耐药性革兰氏阴性菌的药物具有十分重大的临床意义和社会价值。
然而，革兰氏阴性菌耐药机制远比革兰氏阳性菌复杂，包括细菌通过产生抗生素灭活酶；使外膜通透性降低来减少或阻止抗生素的进入；通过外排泵将进入体内的抗生素泵出；改变抗生素作用靶点蛋白等。
能治疗耐药性阴性菌感染的药物必须同时具备如下特点：1)能有效透过革兰氏阴性菌的外膜；2)不被外排泵识别而排出细菌体外；3)不易被各种水解酶水解。因此针对多药耐药阴性菌的药物的研发十分困难。就目前而言，全世界范围内也没有取得实质性进展，寻找能以新机制使药物进入细菌体内，克服细菌膜孔蛋白突变机制和外排泵的新化合物是目前研发新型抗多药耐药革兰氏阴性菌药物的重要方向。
为了发展和维持感染，细菌必须从外界吸收生理过程所需的铁。然而，在中性pH环境下，游离铁Fe(III)的浓度仅为10-18M。因此，细菌会合成分泌铁螯合剂吸收铁，然后经特定的外膜蛋白识别，所得的复合物经主动转运进入细菌内部。利用细菌摄取铁的方式，将抗生素与铁载体缀合，使抗生素以“特洛伊木马”策略进入细菌体内，是克服革兰氏阴性菌外膜屏障的不错策略。
Figure BDA0001712625160000021
在铁载体与抗生素的研究方面，科研工作者对铁载体缀合头孢菌素类药物开发方面研究较多。自上个世纪80年代起，铁载体-头孢菌素轭合物就相继被报道。1988年，Mochida公司在氨基噻唑肟的侧链α位用儿茶酚衍生物取代，在C-3位用硫噻唑嘧啶取代得到M-14659对铜绿假单胞菌有较强的活性，后进入临床一期研究。1989年，Kaken公司采用头孢唑喃母核，将羟基吡啶酮取代在氨基噻唑肟甲醚的甲基上得到化合物KP-736，对大肠杆菌(ED50＝0.11mg/kg)和铜绿假单胞菌(ED50＝2.6mg/kg)有很好的活性，后进入二期临床研究。2010年，日本盐野义公司，报道了S-649266，该化合物以头孢吡肟为先导，通过在C3吡咯位引入儿茶酚铁载体，再对C-7为氨基噻唑肟甲醚的甲基进行改造得到。S-649266对大肠杆菌(MIC90＝0.5mg/L，n＝10)，肺炎克雷5菌(MIC90＝0.125mg/L)，铜绿假单胞菌(MIC90＝1mg/L，n＝104)均具有很强的活性。目前S-649266由盐野义与葛兰素史克公司共同开发，处于三期临床研究。
综上所述，虽然科研工作者们对头孢菌素-铁载体轭合物有较为深入的研究，但真正处于临床阶段的药物寥寥无几。尤其对于多药耐药革兰氏阴性菌，现有头孢菌素-铁载体轭合物依旧存在抗菌活性不强，稳定性不佳，抗菌谱不广，不能全部覆盖大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌三种重要的多药耐药性革兰氏阴性菌，是这类化合物临床应用的主要障碍。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一类结构新颖、抗菌活性更强，抗菌谱更广，稳定性更优的头孢菌素-铁载体轭合物，其结构特征是在肟醚α位引入取代基及选用现有的二代、三代、四代或五代头孢的母核作为该类化合物的母核。采用该方式，使得本发明的化合物具有更强的抗革兰氏阴性菌活性，更重要的是本发明的化合物抗菌谱更广，稳定性更优，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌三种重要的多药耐药性革兰氏阴性菌均有强大活性。
本发明的一个方面，提供了通式(I)所示头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0001712625160000031
其中，
R1选自氢，被C1-C6烷基5-12元杂芳基取代或未取代的C2-C6烯基，被C1-C6烷基5-12元杂芳基取代或未取代的硫基，卤素，被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、3-10元杂环鎓基、5-12元杂芳鎓基、5-12元杂芳鎓基硫基或5-12元杂芳基鎓基硫基取代或未取代的C1-C6烷基；所述的被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、3-10元杂环鎓基、5-12元杂芳鎓基、5-12元杂芳鎓基硫基或5-12元杂芳鎓基硫基取代的C1-C6烷基可以进一步被一个或多个选自：卤素、C1-C6烷基、二甲基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、5-12元杂芳基、C6-C10芳基、C1-C6烷基的取代基所取代；
优选地，R1为氢，卤素，取代或未取代的C2-C6烯基，被C1-C4烷基噻唑基取代或未取代的C2-C4烯基，被C1-C4烷基5-12元杂芳基取代或未取代的硫基，被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烯基，吡咯烷鎓基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、苯并恶唑硫基、四唑基硫基、噻二唑基硫基、噻唑基硫基、苯并咪唑硫基、C2-C6烯基硫基、吡啶鎓基、苯并咪唑鎓基、苯并恶唑鎓基、噻二唑鎓基、噻唑鎓基或四唑鎓基取代或未取代的C1-C6烷基，所述的被C1-C4烷基噻唑基取代或未取代的C2-C4烯基，被C1-C4烷基5-12元杂芳基取代或未取代的硫基，被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烯基，吡咯烷鎓基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、苯并恶唑硫基、四唑基硫基、噻二唑基硫基、噻唑基硫基、苯并咪唑硫基、C2-C6烯基硫基、吡啶鎓基、苯并咪唑鎓基、苯并恶唑鎓基、噻二唑鎓基、噻唑鎓基或四唑鎓基取代的C1-C6烷基可进一步被一个或多个选自：卤素、C1-C6烷基、二甲基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、一个或多个卤素取代的C2-C6烯基硫基、5-12元杂芳基、C6-C10芳基、C1-C6烷基的取代基所取代；
进一步优选地，R1为氢，卤素，乙烯基，丙烯基，C1-C4烷基羰基氧基甲基，C1-C4烷基噻二唑基硫基，C1-C4烷基噻唑基硫基，甲基吡啶鎓基噻唑基硫基，C1-C4烷基噻唑基乙烯基，甲基吡咯烷鎓基C1-C4烷基，吡啶鎓基C1-C4烷基、甲基-2H-四唑基C1-C4烷基，甲基-1H-四唑基硫基C1-C4烷基，甲基噻二唑基硫基C1-C4烷基，二甲基氨基乙基-1H-四唑基硫基C1-C4烷基，苯基-1H-四唑基硫基C1-C4烷基，甲基噻唑基硫基C1-C4烷基，三氟丁烯基硫基噻二唑基硫基C1-C4烷基，甲硫基噻二唑基硫基C1-C4烷基，苯并恶唑基硫代C1-C4烷基，苯并咪唑基硫基C1-C4烷基，甲基噻二唑基硫基C1-C4烷基；
在一优选实施方式中，R1为氢，卤素，乙烯基、丙烯基、乙酰氧基甲基、甲基吡咯烷-1-鎓基甲基、吡啶-1-鎓-1-基甲基、甲基吡啶-1-鎓基噻唑基硫基、甲基噻唑-5-基乙烯基、甲基-2H-四唑-2-基甲基、甲基-1H-四唑基硫基甲基、甲基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基、二甲基氨基乙基-1H-四唑-5-基硫基甲基、苯基-1H-四唑-5-基硫基甲基、甲基噻唑-2-基硫基甲基、三氟丁烯基硫基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基、甲硫基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基、苯并[d]恶唑基硫代甲基、苯并[d]咪唑基硫基甲基、甲基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基；
R2选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，C1-C6烷硫基C1-C6烷基，5-12元杂芳基，优选地，R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，C1-C4烷硫基C1-C4烷基，5-7元杂芳基，
X为-COO-或-COOH。
在通式I中，α碳的立体构型可以为R型、S型或(R,S)型。
在一优选实施方式中，R1为氢、乙烯基、1-丙烯基、氯、
Figure BDA0001712625160000041
Figure BDA0001712625160000042
在一优选实施方式中，R2为异丙基、甲氧甲基、异丙氧甲基、甲硫甲基或噻吩基。
优选地，本发明的通式(I)代表性化合物选自下列化合物，
Figure BDA0001712625160000051
Figure BDA0001712625160000061
Figure BDA0001712625160000071
本发明所述药学上可接受的盐为通式(I)头孢菌素-铁载体轭合物与有机碱、无机碱或有机酸、无机酸形成的药学上可接受的盐。
优选地，所述药学上可接受的盐例如为钠盐、镁盐、钙盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐。
所述的“二代、三代、四代和五代头孢的母核”是指二代头孢(例如头孢克洛、头孢替安、头孢美唑)、三代头孢(例如头孢他啶)、四代头孢(例如头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢噻利)或五代头孢(例如头孢洛林)的母核。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C6烷基”是指链上具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C1-C6烷氧基”是指的直链或支链的烷基-O-，其在烷基部分中含有1至6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
术语“C2-C6烯基”是指由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有2至6个碳原子的直链或支链烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C6-C10芳基”是指包含6-10个环原子但环原子中不含杂原子的芳香族环基，如苯基、萘基。
术语“3-10元杂环基”是指含有一个或多个饱和和/或部分饱和环，其包括3至10个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳；例如，环氧丙烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基。
术语“5-12元杂芳基”是指包含5-12个环原子且在环原子中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环基团。杂原子可以选自氮、氧或硫。杂芳基可以是具有5-7个环原子的单环杂芳基，或者具有7-12个环原子的双环杂芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、异噁唑基、吲哚基、甲基吡啶鎓基噻唑基、苯并[d]恶唑、苯并[d]咪唑等。
术语“杂环鎓基”是指一个或多个杂原子带正电荷的杂环基。
术语“杂芳鎓基”是指一个或多个杂原子带正电荷的杂芳基。
本发明的通式(I)化合物具有肟基，肟基构型为“顺式”或“反式”，优选地为“顺式”构型。
本发明的通式(I)化合物的α碳立体构型为S型或R型或R/S型。
本发明的通式(I)化合物的“互变异构体”是指容易通过互为异构体的化学反应互变的结构异构体，该反应一般导致伴随单键和相邻双键转变的氢原子或质子的形式移动，例如，通式(I)化合物中的
Figure BDA0001712625160000081
能够发生互变异构而得到含
Figure BDA0001712625160000082
结构片段的化合物。
本发明的另一个方面是提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的选自通式(I)所示的头孢菌素-铁载体轭合物、其互变异构体、光学异构体或或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药学上可以接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、明胶、滑石、固体润滑剂、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和无热原水。
本发明的另一个方面是提供了上述通式(Ⅰ)表示的化合物、其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备用于治疗细菌引起感染性疾病，特别是包括敏感和耐药的肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
本发明的另一个方面是提供了上述通式(I)所示化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法任选地组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属技术领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
本发明的通式(I)化合物可以按照反应式(1)的方法制备。
反应式(1)：
Figure BDA0001712625160000091
上述反应式(1)中，X，R1，R2定义如前所述；Ra为氨基保护基，所述保护基例如可以选自：对甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等；
X1为
Figure BDA0001712625160000092
其中Rb为羟基保护基，所述保护基例如可以选自：对甲氧基苄基或者二苯甲基等；
X2为COO-，COOH或者COOCHPh2；
(a)化合物I-1与化合物I-2在缩合剂和有机碱或无机碱的条件下，以极性非质子溶剂为溶剂，室温反应2～6小时得到化合物I-3；
所述的缩合剂例如可为：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱例如可为：三乙胺、二异丙基乙基胺；所述的无机碱例如可为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾；所述的极性非质子溶剂例如可为：二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
(b)化合物I-3在非极性溶剂中，在正离子捕获剂的存在下，经酸脱除保护基得到化合物I。所述的非极性溶剂例如可为二氯甲烷；所述的正离子捕获剂例如可为三乙基硅烷；所述的酸例如可为三氟乙酸(TFA)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，终产品纯化由上海药物研究所本课题组制备液相Waters 2489制备纯化。液相柱为Sun Fire TMC18 OBD column 100A,0.5um.30*100mm。1H-NMR用上海药物研究所的布鲁克ARX-400或ARX-500型核磁共振仪测定，化学位移以δ(ppm)表示；ESI-MS谱从Kratos MS 80质谱仪获得，EI-MS谱从Finnigan MAT95质谱仪获得；高分辨质谱由Micromass Ultra Q-TOF型仪器测定。
化合物I-1的合成可参考文献(JMed Chem,2017,60,2669-2684)；化合物I-3的合成可参考文献(WO2008/116813A2,WO2013/110643A1)；其中I-2-4，I-2-5，I-2-7，I-2-8，I-2-11购买于上海毕得医药科技有限公司，I-2-6，I-2-9，I-2-10购买于湖北鸿鑫瑞宇精细化工有限公司，I-2-12购买于上海源叶生物医药有限公司。
目标化合物的合成
实施例1：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基-1-甲基吡咯内盐(化合物1)的制备
Figure BDA0001712625160000101
步骤1：I-3-1的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺3mL，加N，N-二异丙基乙胺(104μL，0.6mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(136.8mg，0.36mmol)，N2保护下，15min后加化合物I-2-1(合成可参考文献CN102675345)(115.6mg，0.3mmol)，室温搅拌反应5小时，TLC监测原料I-1-1消失，加入水50mL，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得I-3-1，直接投下一步。
步骤2：化合物1的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-1溶于3ml二氯甲烷中，加三乙基硅烷((156μL，0.9mmol)，冷却至-5℃，低温下滴加三氟乙酸(2.3mL，30mmol)，低温下反应10小时，TLC监测原料I-3-1消失，将反应液旋干浓缩，制备液相制备(水(含0.1％TFA):甲醇＝90:10～15:85，v/v)，冻干得白色固体化合物1(87.6mg，两步收率45.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.27(br,2H),6.88(s,1H),6.76(d,J＝13.2Hz,1H),5.97(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),5.43(d,J＝4.7Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.65(d,J＝13.7Hz,1H),4.20(d,J＝13.7Hz,1H),3.98(d,J＝17.1Hz,1H),3.65–3.39(m,5H),2.94(s,3H),2.27–2.18(m,1H),2.17–2.00(m,4H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.09,164.17,163.59,163.19,150.77,144.73,144.70,142.35,133.58,127.57,113.17,110.91,110.88(2C),83.22,64.74,64.32,63.81,59.49,58.91,47.79,31.29,29.05,21.62,21.08,19.41,17.25。
MS(ESI):m/z 648[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C27H34N7O8S2[M+H]+648.1905，实测值为648.1897。
实施例2：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制备
Figure BDA0001712625160000111
步骤1：I-3-2的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-2(合成可参考文献JLabelledComp Radiopharm,2015,58,313-316)(87.4mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物2的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-2按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物2(61.6mg，两步收率33.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1/2H),9.82(s,1/2H),9.07(d,J＝6.3Hz,2H),8.73–8.64(m,1H),8.28–8.20(m,2H),8.13(s,1/2H),8.12(s,1/2H),7.42–7.21(m,2H),6.95(s,1/2H),6.93(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.75(s,1/2H),6.04–5.96(m,1H),5.69–5.55(m,2H),5.45–5.37(m,1H),5.30(d,J＝1.5Hz,1/2H),5.29(d,J＝1.6Hz,1/2H),3.60(dd,J＝18.3,8.3Hz,1H),3.47(dd,J＝18.2,10.0Hz,1H),2.30–2.17(m,1H),1.05–0.97(m,3H),0.93–0.87(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.09,164.39,164.21,163.41,163.19,163.14,150.90,146.75,146.68,145.44,145.41,145.16,145.03,144.84,144.80,142.20,129.91,129.82,128.87,128.55,127.66,125.91,120.19,111.25,111.03,110.95,110.89,83.08,82.92,61.18,59.54,58.01,57.82,31.54,31.39,25.98,25.93,19.37,19.33,17.37,17.17。
MS(ESI):m/z 642[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C27H28N7O8S2[M+H]+642.1435，实测值为642.1445。
实施例3：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基)硫基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制备
Figure BDA0001712625160000121
步骤1：I-3-3的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-3(合成可参考文献CN107325114)(143.8mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-3，直接用于下一步。
步骤2：化合物3的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-3按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物3(26.7mg，两步收率11.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1/2H),9.89(s,1/2H),9.05(s,1/2H),9.04(s,1/2H),9.00(s,1/2H),8.99(s,1/2H),8.96(d,J＝7.2Hz,1H),8.59–8.53(m,2H),8.17–8.10(m,1H),7.29(br,2H),6.97–6.92(m,1H),6.78(s,1/2H),6.75(s,1/2H),6.03–5.96(m,1H),5.45–5.36(m,2H),4.32(s,3H),4.02(d,J＝17.6Hz,1H),3.71–3.64(m,1H),2.25–2.14(m,1H),1.06–0.98(m,3H),0.94–0.85(m,3H)13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.12,164.85,164.82,163.70,163.60,163.09,162.91,150.81,150.00,147.08,146.49(2C),146.35,144.88,144.84,142.17,133.31,128.59,127.71,123.64(2C),114.73,114.59,111.08,111.07,110.94,83.08,59.84,58.55,47.73,31.50,30.07,19.34,17.43,17.30。
MS(ESI):m/z 757[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C30H29N8O8S4[M+H]+757.0986，实测值为757.0995。
实施例4：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2–((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制备
Figure BDA0001712625160000131
步骤1：I-3-4的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-4(70.3mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-4，直接用于下一步。
步骤2：化合物4的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-4按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物4(103.4mg，两步收率59.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(d,J＝2.0Hz,1/2H),9.83(d,J＝2.2Hz,1/2H),7.91(s,1/2H),7.90(s,1/2H),7.29(br,2H),6.79(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.76(s,1/2H),6.73(s,1/2H),5.95–5.86(m,1H),5.45(d,J＝4.9Hz,1/2H),5.40(d,J＝5.2Hz,1/2H),5.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.03(d,J＝18.0Hz,1H),3.74(dd,J＝18.0,10.7Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),1.04–0.97(m,3H),0.94–0.84(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.08,163.59,163.49,163.43,163.29,163.26,162.09,150.52,150.49,144.50,144.47,144.19,144.11,142.56,127.38,126.02,125.98,121.38,121.30,110.85,110.76,110.62,83.31,83.12,59.20,59.16,57.72,57.56,31.23,31.13,30.67,30.62,19.39,17.55,17.45。
MS(ESI):m/z 585[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C21H22ClN6O8S2[M+H]+585.0624，实测值为585.0630。
实施例5：(6R,7R)-3-(乙酰氧基甲基)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物5)的制备
Figure BDA0001712625160000141
步骤1：I-3-5的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-5(81.7mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-5，直接用于下一步。
步骤2：化合物5的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-5按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物5(45.0mg，两步收率26.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.22(s,1H),7.30(br,2H),7.02(s,1H),6.81(s,1H),5.88(s,1H),5.66(s,1H),5.53–5.06(m,3H),4.06–3.54(m,2H),2.21(s,1H),1.01(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.17,164.04,163.92,163.68,163.05,156.32,151.02,145.59,145.47,144.97,141.86,132.42,127.84,127.81,125.94,125.90,125.09,124.93,111.52,111.26,110.99,83.12,82.92,59.38,59.36,58.11,57.94,31.79,31.73,23.81,19.26,17.49,17.37。
MS(ESI):m/z 577[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C23H25N6O8S2[M+H]+577.1170，实测值为577.1172。
实施例6：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物6)的制备
步骤1：I-3-6的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-6(109.9mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-6，直接用于下一步。
步骤2：化合物6的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-6按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物6(45.4mg，两步收率27.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1/2H),9.79(s,1/2H),8.18(s,1/2H),8.17(s,1/2H),7.28(br,2H),7.01(s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.77(s,1/2H),6.53–6.49(m,1H),5.95–5.87(m,1H),5.43(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.38(d,J＝5.3Hz,1/2H),5.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.67(dd,J＝19.0,2.4Hz,1H),3.62–3.53(m,1H),2.26–2.15(m,1H),1.02(t,J＝6.6Hz,3H),0.96–0.87(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.14,163.84,163.69,163.15,163.12,156.30,151.10,151.05,145.61,145.50,144.98,144.95,141.91,128.45,128.41,127.85,127.79,120.76,111.54,111.24,111.05,111.00,83.08,82.87,59.53,57.31,57.16,31.76,31.70,24.18,24.15,19.30,19.27,17.38,17.32。
MS(ESI):m/z 551[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C21H23N6O8S2[M+H]+551.1013，实测值为551.1013。
实施例7：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2–((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物7)的制备
步骤1：I-3-7的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-7(67.9mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-7，直接用于下一步。
步骤2：化合物7的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-7按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物7(62.7mg，两步收率33.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1/2H),9.79(s,1/2H),8.16(s,1/2H),8.15(s,1/2H),7.28(br,2H),6.98(s,1/2H),6.96(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.78(s,1/2H),5.93–5.84(m,1H),5.43(s,1H),5.40–5.33(m,1H),5.22(d,J＝4.0Hz,1H),5.03(d,J＝12.7Hz,1H),4.72(d,J＝12.7Hz,1H),3.67(d,J＝18.1Hz,1H),3.59–3.45(m,1H),2.27–2.14(m,1H),1.06–0.96(m,3H),0.96–0.84(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.67,169.14,164.20,163.30,163.10,155.89,151.00,145.34,144.91,142.01,127.76,126.81,124.22,111.21,110.98,83.13,63.17,59.26,57.67,21.04,19.29,17.33。
MS(ESI):m/z 623[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H27N6O10S2[M+H]+623.1225，实测值为623.1215。
实施例8：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-((E)-丙-1-烯-1-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-辛-2-烯-2-羧酸(化合物8)的制备
步骤1：I-3-8的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-8(72.1mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-8，直接用于下一步。
步骤2：化合物8的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-8按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物8(21.3mg，两步收率12.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1/2H),9.80(s,1/2H),8.19(s,1/2H),8.18(s,1/2H),7.30(br,2H),7.01(s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.82(s,1/2H),6.21(d,J＝11.7Hz,1H),5.90–5.80(m,1H),5.74–5.63(m,1H),5.46(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.40(d,J＝5.3Hz,1/2H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),3.65(d,J＝14.4Hz,1H),3.55(dd,J＝17.5,4.6Hz,1H),2.27–2.14(m,1H),1.72–1.64(m,3H),1.09–0.99(m,3H),0.98–0.89(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.13,164.06,164.01,163.97,163.05,156.04,151.06,145.52,145.42,144.96,144.93,142.00,129.51,129.46,127.82,127.77,127.08,126.93,126.70,125.28,125.23,111.57,111.28,110.99,83.09,82.90,59.33,58.46,58.28,31.74,31.69,28.11,19.28,17.41,17.35,15.39,15.37。
MS(ESI):m/z 591[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H27N6O8S2[M+H]+591.1326，实测值为591.1327。
实施例9：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物9)的制备
Figure BDA0001712625160000181
步骤1：I-3-9的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-9(72.1mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-9，直接用于下一步。
步骤2：化合物9的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-9按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物9(117.3mg，两步收率58.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J＝5.0Hz,1/2H),9.86(d,J＝4.9Hz,1/2H),8.98(s,1/2H),8.97(s,1/2H),8.20(s,1/2H),8.19(s,1/2H),7.29(br,2H),7.02(s,1/2H),7.00(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.77(s,1/2H),6.74(s,1/2H),5.98–5.89(m,1H),5.45(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.41(d,J＝5.3Hz,1/2H),5.34(d,J＝4.9Hz,1H),3.56(dd,J＝18.1,2.1Hz,1H),3.40(dd,J＝18.3,1.9Hz,1H),2.40(s,3/2H),2.40(s,3/2H),2.28–2.16(m,1H),1.08–0.98(m,3H),0.96–0.86(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.14,164.01,163.91,163.26,163.11,163.09,155.97,153.52am 153.47,152.53,151.00,145.44,145.36,144.95,144.92,142.01,128.26,128.17,127.81,127.75,126.70,126.57,126.55,126.48,121.60,111.40,111.13,111.02,83.09,82.92,59.41,59.36,57.97,57.84,31.71,31.64,27.60,27.52,19.38,19.28,17.42,17.34,15.73。
MS(ESI):m/z 674[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C27H28N7O8S3[M+H]+674.1156，实测值为674.1148。
实施例10：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物10)的制备
Figure BDA0001712625160000191
步骤1：I-3-10的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-10(88.8mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-10，直接用于下一步。
步骤2：化合物10的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-10按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物10(24.1mg，两步收率12.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(d,J＝1.4Hz,1/2H),9.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(s,1/2H),8.17(s,1/2H),7.18(br,2H),6.99(s,1/2H),6.97(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.76(s,1/2H),5.92–5.87(m,1H),5.75(d,J＝3.0Hz,1/2H),5.72(d,J＝3.0Hz,1/2H),5.61(s,1H),5.58(s,1H),5.42(d,J＝5.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.22(d,J＝5.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.45(s,3H),2.22–2.15(m,1H),1.04–0.95(m,3H),0.92–0.84(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.19,164.26,164.15,163.10,163.06,163.02,162.96,156.40,151.00,150.94,145.59,145.47,145.00,144.97,141.72,128.23,128.19,127.87,127.82,121.45,121.39,111.56,111.31,111.01,110.94,83.09,82.85,59.27,57.88,57.74,53.24,31.68,26.79,19.28,19.24,17.33,17.29,10.95。
MS(ESI):m/z 647[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H27N10O8S2[M+H]+647.1449，实测值为647.1460。
实施例11：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物11)的制备
Figure BDA0001712625160000201
步骤1：I-3-11的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-11(98.5mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-11，直接用于下一步。
步骤2：化合物11的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-11按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物11(55.2mg，两步收率27.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝3.0Hz,1/2H),9.79(d,J＝3.2Hz,1/2H),8.19(s,1/2H),8.18(s,1/2H),7.33(br,2H),7.00(s,1/2H),6.98(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.78(s,1/2H),5.89–5.82(m,1H),5.43(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.37(d,J＝5.2Hz,1/2H),5.19(d,J＝4.9Hz,1H),4.45–4.21(m,2H),3.95(s,3H),3.84–3.76(m,1H),3.65(dd,J＝18.0,5.1Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),1.08–0.96(m,3H),0.94–0.87(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.16,164.08,163.94,163.28,163.06,163.02,156.36,153.54,153.50,151.07,151.01,145.60,145.48,144.99,144.96,141.82,127.86,127.81,126.51,126.49,126.38,126.37,111.62,111.32,111.01,110.95,83.08,82.85,59.22,57.99,57.85,35.94,34.26,31.75,31.69,27.66,19.28,17.35,17.28。
MS(ESI):m/z 679[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H27N10O8S3[M+H]+679.1170，实测值为679.1183。
实施例12：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2–((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物12)的制备
Figure BDA0001712625160000211
步骤1：I-3-12的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-12(103.3mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-12，直接用于下一步。
步骤2：化合物12的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-12按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物12(107.3mg，两步收率51.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(d,J＝2.9Hz,1/2H),9.76(d,J＝3.0Hz,1/2H),8.13(s,1/2H),8.11(s,1/2H),7.28(br,2H),6.95(s,1/2H),6.93(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.76(s,1/2H),5.89–5.82(m,1H),5.42(d,J＝4.9Hz,1/2H),5.36(d,J＝5.1Hz,1/2H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),3.82–3.75(m,1H),3.65–3.57(m,1H),2.68(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.00(t,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.12,166.67,164.46,164.11,163.98,163.35,163.12,163.09,155.65,151.07,151.00,145.40,145.29,144.91,144.88,142.07,127.79,127.73,126.68,126.67,126.49,126.48,111.52,111.22,110.98,110.90,83.11,82.89,59.25,59.23,58.11,57.98,36.35,31.67,31.62,27.86,19.32,19.29,17.36,17.32,15.74。
MS(ESI):m/z 695[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C25H27N8O8S4[M+H]+695.0829，实测值为695.0842。
实施例13：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物13)的制备
Figure BDA0001712625160000221
步骤1：I-3-13的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-13(合成可参考文献CN106967091)(115.6mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-13，直接用于下一步。
步骤2：化合物13的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-13按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物13(46.1mg，两步收率20.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝5.5Hz,1/2H),9.77(d,J＝5.8Hz,1/2H),8.18(s,1/2H),8.17(s,1/2H),7.37(br,2H),6.98(s,1/2H),6.95(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.76(s,1/2H),5.89–5.82(m,1H),5.42(d,J＝4.8Hz,1/2H),5.36(d,J＝5.1Hz,1/2H),5.18(d,J＝4.9Hz,1H),4.71(t,J＝6.1Hz,2H),4.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.30(d,J＝13.6Hz,1H),3.80(d,J＝18.2Hz,1H),3.68(dd,J＝18.1,6.0Hz,1H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H),2.87(s,6H),2.24–2.12(m,1H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.15,164.08,163.92,163.36,163.08,156.31,156.21,154.32,154.30,151.08,151.01,145.53,145.41,144.97,144.93,141.92,127.80,126.64,126.23,111.56,111.26,111.00,110.94,83.08,82.83,59.27,57.98,57.82,54.50,43.14,42.65,42.55,36.16,31.68,31.62,27.69,19.32,17.30,17.23。
MS(ESI):m/z 369[M+2H]2+.HRMS(ESI)m/z理论值为C27H35N11O8S3[M+2H]2+368.5911，实测值为368.5901。
实施例14：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-(((1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物14)的制备
Figure BDA0001712625160000231
步骤1：I-3-14的制备
将化合物I-1-1(282.7mg,0.3mmol)和化合物I-2-14(合成可参考文献Chemical&PharmaceuticalBulletin,1985,33,(12),5534-5538)(117.1mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-14，直接用于下一步。
步骤2：化合物14的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-14按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物14(85.1mg，两步收率38.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝5.9Hz,1/2H),9.75(d,J＝6.0Hz,1/2H),7.96(s,1/2H),7.95(s,1/2H),7.72–7.63(m,5H),7.28(br,2H),6.82(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.75(s,1/2H),6.73(s,1/2H),5.91–5.82(m,1H),5.42(d,J＝4.8Hz,1/2H),5.37(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.16(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),4.60(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.77(d,J＝18.1Hz,1H),3.65(d,J＝18.3Hz,1H),2.23–2.13(m,1H),1.06–0.94(m,3H),0.92–0.83(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.07,164.16,163.97,163.43,163.29,163.25,154.55,150.80,150.71,144.61,144.51,142.46,133.53,131.14,130.47(2C),129.31,128.73,127.50,127.48,126.80,126.77,125.74,125.70,125.21(2C),111.14,110.84,110.78,83.23,82.99,59.20,57.97,57.82,35.85,31.32,31.25,27.68,19.40,17.39,17.35。
MS(ESI):m/z 371[M+2H]2+.HRMS(ESI)m/z理论值为C29H30N10O8S3[M+2H]2+371.0700，实测值为371.0710。
实施例15：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((4-甲基噻唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物15)的制备
Figure BDA0001712625160000241
步骤1：I-3-15的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-15(合成可参考文献JPS5111783)(103.0mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-15，直接用于下一步。
步骤2：化合物15的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-15按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物15(40.8mg，两步收率19.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(d,J＝2.5Hz,1/2H),9.77(d,J＝2.7Hz,1/2H),8.21(s,1/2H),8.19(s,1/2H),7.37(br,2H),7.21(s,1H),7.01(s,1/2H),6.98(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.78(s,1/2H),5.86–5.80(m,1H),5.42(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.37(d,J＝5.1Hz,1/2H),5.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.54(d,J＝13.3Hz,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,1H),3.76(dd,J＝17.8,2.9Hz,1H),3.57(dd,J＝17.8,6.4Hz,1H),2.32(s,3H),2.23–2.15(m,1H),1.05–0.96(m,3H),0.94–0.85(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.20,164.06,163.95,163.37,162.99,162.96,161.74,161.72,156.66,153.04,151.04,150.97,145.66,145.56,145.03,144.99,141.65,127.90,127.84,126.65,126.62,126.49,126.47,115.72,115.70,111.66,111.37,111.02,110.96,83.08,82.85,59.24,59.20,58.16,58.04,36.66,31.75,27.87,19.29,19.25,17.32,17.22。
MS(ESI):m/z 694[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C26H28N7O8S4[M+H]+694.0877，实测值为694.0833。
实施例16：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-(((5–((3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物16)的制备
Figure BDA0001712625160000251
步骤1：I-3-16的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-16(合成可参考文献Chemical&PharmaceuticalBulletin,1985,33(12),5534-5538)(141.1mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-16，直接用于下一步。
步骤2：化合物16的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-16按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物16(36.1mg，两步收率14.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝4.2Hz,1/2H),9.75(d,J＝4.4Hz,1/2H),7.97(s,1/2H),7.96(s,1/2H),7.27(br,2H),6.83(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.75(s,1/2H),6.73(s,1/2H),5.89–5.79(m,1H),5.41(d,J＝4.8Hz,1/2H),5.36(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.21(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.52(d,J＝13.3Hz,1H),4.24(d,J＝13.3Hz,1H),3.78(d,J＝17.8Hz,1H),3.61(dd,J＝17.9,3.1Hz,1H),3.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.91–2.77(m,2H),2.23–2.12(m,1H),0.99(t,J＝6.4Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.07,169.06,165.54,165.52,164.83,164.15,163.99,163.35,163.25,163.22,150.82,150.75,144.69,144.65,144.62,142.43,129.11,128.99,128.69,128.56,127.53,127.51,127.25,127.12,126.70,126.85,126.82,126.30,126.28,111.18,110.88,110.86,110.80,83.23,83.00,59.26,58.16,58.02,36.74,31.36,31.31,30.12,27.83,25.94,25.79,19.39,19.35,17.39,17.36。
MS(ESI):m/z 411[M+2H]2+.HRMS(ESI)m/z理论值为C28H29F3N8O8S5[M+2H]2+411.0327，实测值为411.0334。
实施例17：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物17)的制备
Figure BDA0001712625160000261
步骤1：I-3-17的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-17(合成可参考文献DE2434340)(130.0mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-17，直接用于下一步。
步骤2：化合物17的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-17按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物17(28.0mg，两步收率12.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝2.5Hz,1/2H),9.78(d,J＝2.7Hz,1/2H),8.11(s,1/2H),8.10(s,1/2H),7.29(br,2H),6.78(s,1/2H),6.77(s,1/2H),5.89–5.80(m,1H),5.43(d,J＝4.9Hz,1/2H),5.38(d,J＝5.1Hz,1/2H),5.22(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),4.52(d,J＝13.4Hz,1H),4.23(d,J＝13.4Hz,1H),3.79(d,J＝17.3Hz,1H),3.62(dd,J＝17.8,4.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.04–0.97(m,3H),0.94–0.86(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.10,168.43,168.40,164.14,164.00,163.67,163.63,163.33,163.15,163.12,155.16,151.02,150.95,145.22,145.12,144.82,142.19,127.73,127.68,126.79,126.78,126.44,111.42,111.12,110.95,110.89,83.13,82.91,59.24,58.16,58.04,36.88,31.59,31.53,27.82,19.34,19.33,17.36,17.32,16.99。
MS(ESI):m/z 727[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C25H27N8O8S5[M+H]+727.0550，实测值为727.0545。
实施例18：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((苯并[d]恶唑-2-基硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物18)的制备
步骤1：I-3-18的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-18(合成可参考文献YakhakHoechi2006,50(6),393-397)(109.0mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-18，直接用于下一步。
步骤2：化合物18的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-18按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物18(25.2mg，两步收率11.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(d,J＝3.8Hz,1/2H),9.77(d,J＝4.0Hz,1/2H),8.06(s,1/2H),8.05(s,1/2H),7.66–7.60(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.28(br,2H),6.90(s,1/2H),6.88(s,1/2H),6.76(s,1/2H),6.75(s,1/2H),5.88–5.81(m,1H),5.42(d,J＝4.9Hz,1/2H),5.37(d,J＝5.1Hz,1/2H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.73(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),4.24(dd,J＝12.5,10.9Hz,1H),3.90–3.79(m,1H),3.70–3.59(m,1H),2.25–2.11(m,1H),1.02–0.95(m,3H),0.92–0.86(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.09,164.27,164.25,164.16,164.00,163.60,163.20,163.17,154.50,151.88,150.94,150.86,145.03,144.92,144.78,144.75,142.29,141.68,127.66,127.62,126.91,126.90,125.44,125.12,124.81,118.83,111.01,110.98,110.91,110.85,110.75,83.17,82.93,59.19,58.08,57.95,34.62,31.50,31.45,27.73,19.36,19.31,17.37,17.34。
MS(ESI):m/z 714[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C29H28N7O9S3[M+H]+714.1105，实测值为714.1085。
实施例19：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物19)的制备
Figure BDA0001712625160000281
步骤1：I-3-19的制备
将化合物I-1-1(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-19(合成可参考文献KhimicheskayaPromyshlennost 2005,82(12),593-604)(108.7mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-19，直接用于下一步。
步骤2：化合物19的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-19按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物19(21.0mg，两步收率9.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝4.0Hz,1/2H),9.77(d,J＝4.1Hz,1/2H),8.21(s,1/2H),8.19(s,1/2H),7.49(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.30(br,2H),7.20(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.00(s,1/2H),6.97(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.76(s,1/2H),5.88–5.81(m,1H),5.41(d,J＝5.0Hz,1/2H),5.36(d,J＝5.2Hz,1/2H),5.22(d,J＝4.9Hz,1H),4.51(d,J＝13.4Hz,1H),4.31(d,J＝13.3Hz,1H),3.81(dd,J＝18.2,3.1Hz,1H),3.71–3.62(m,1H),2.23–2.14(m,1H),1.02–0.97(m,3H),0.92–0.86(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.16,163.99,163.85,163.41,163.03,162.97,156.55,151.06,150.97,150.28,150.26,145.63,145.51,145.01,144.97,141.68,138.70,127.88,127.82,126.54,125.98,125.91,122.76,122.68,114.24,111.65,111.33,111.00,110.92,83.05,82.81,59.19,58.02,57.91,34.27,31.75,31.70,27.55,27.53,19.29,19.23,17.30,17.26。
MS(ESI):m/z 713[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C29H29N8O8S3[M+H]+713.1265，实测值为713.1275。
实施例20：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物20)的制备
Figure BDA0001712625160000291
步骤1：I-3-20的制备
将化合物I-1-2(128.0mg，0.15mmol)和化合物I-2-11(49.2mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-20，直接用于下一步。
步骤2：化合物20的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-20按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物20(30.9mg，两步收率30.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝1.6Hz,1/2H),9.79(d,J＝1.8Hz,1/2H),8.06(s,1H),7.30(br,2H),6.99(s,1/2H),6.93(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.79(s,1/2H),5.86–5.79(m,1H),5.71–5.62(m,1H),5.16(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),4.38(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),4.22(d,J＝13.4Hz,1H),3.92(s,3/2H),3.91(s,3/2H),3.85–3.76(m,1H),3.76–3.69(m,2H),3.67–3.56(m,1H),3.27(s,3/2H),3.23(s,3/2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.14,163.95,163.91,163.28,163.00,162.95,154.28,153.51,151.11,151.09,144.95,142.56,142.50,141.91,141.87,131.47,127.90,126.51,126.49,126.33,126.20,111.63,111.44,111.25,79.76,79.63,71.46,59.51,59.28,59.19,58.08,35.96,34.26,27.63。
MS(ESI):m/z 681[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C23H25N10O9S3[M+H]+681.0963，实测值为681.0969。
实施例21：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-异丙氧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物21)的制备
Figure BDA0001712625160000301
步骤1：I-3-21的制备
将化合物I-1-3(132.2mg，0.15mmol)和化合物I-2-11(49.2mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-21，直接用于下一步。
步骤2：化合物21的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-21按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物21(24.3mg，两步收率22.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1/2H),9.79(s,1/2H),8.14(s,1/2H),8.13(s,1/2H),7.34(br,2H)7.04(s,1/2H),7.00(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.80(s,1/2H),5.80(ddd,J＝7.6,4.7,2.9Hz,1H),5.63(ddd,J＝13.3,5.9,2.8Hz,1H),5.16(dd,J＝4.8,2.5Hz,1H),4.42–4.31(m,1H),4.23(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.81–3.76(m,1H),3.76–3.72(m,1H),3.63–3.51(m,2H),1.05–1.01(m,3H),1.01–0.95(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.17,163.86,163.29,163.26,162.92,162.88,153.59,153.51,151.07,145.00,143.21,143.13,141.67,127.94,126.53,126.48,126.41,126.31,111.72,111.61,111.40,111.36,79.91,79.86,72.25,72.22,67.32,67.08,59.32,59.24,58.12,58.05,35.94,34.26,34.24,27.64,27.56,22.42,22.33,22.30,22.28。
MS(ESI):m/z 709[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C25H29N10O9S3[M+H]+709.1276，实测值为709.1294。
实施例22：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-异丙氧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物22)的制备
Figure BDA0001712625160000311
步骤1：I-3-22的制备
将化合物I-1-4(144.2mg，0.15mmol)和化合物I-2-11(49.2mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-22，直接用于下一步。
步骤2：化合物22的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-22按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物22(21.3mg，两步收率20.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝7.9Hz,1/2H),9.80(d,J＝8.0Hz,1/2H),8.09(s,1H),7.34(br,2H),7.04(s,1/2H),7.02(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.81(s,1/2H),5.81(ddd,J＝7.8,4.7,2.8Hz,1H),5.71(ddd,J＝12.4,6.6,3.7Hz,1H),5.18–5.13(m,1H),4.38(d,J＝13.1Hz,1H),4.22(d,J＝13.5Hz,1H),3.92(s,3/2H),3.92(s,3/2H),3.77(d,J＝18.1Hz,1H),3.61(dd,J＝18.0,4.9Hz,1H),3.11–3.01(m,1H),2.99–2.89(m,1H),2.12(s,3/2H),2.06(s,3/2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.18,164.00,163.90,163.26,162.95,154.74,153.50,151.22,151.13,145.00,144.98,144.00,143.95,141.69,127.88,126.48,126.41,126.38,111.85,111.54,111.12,111.04,80.53,79.80,59.21,59.15,58.10,57.99,35.94,34.27,27.66,16.96,16.66。
MS(ESI):m/z 697[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C23H25N10O8S4[M+H]+697.0734，实测值为697.0740。
实施例23：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物23)的制备
Figure BDA0001712625160000321
步骤1：I-3-23的制备
将化合物I-1-5(133.6mg，0.15mmol)和化合物I-2-11(49.2mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-23，直接用于下一步。
步骤2：化合物23的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-23按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物23(31.0mg，两步收率28.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.78(d,J＝7.6Hz,1/2H),8.04(s,1/2H),8.03(s,1/2H),7.58–7.55(m,1/2H),7.53–7.49(m,1/2H),7.35(br,2H),7.10–7.03(m,2H),7.01–6.93(m,1H),6.83(s,1/2H),6.82(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.77(s,1/2H),5.79–5.70(m,1H),5.10(d,J＝4.8Hz,1/2H),5.05(d,J＝4.8Hz,1/2H),4.35(dd,J＝24.3,13.5Hz,1H),4.20(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),3.93(s,3/2H),3.92(s,3/2H),3.73–3.59(m,1H),3.54–3.36(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.18,163.78,163.27,163.25,162.83,162.80,153.58,153.50,151.17,151.08,145.20,143.69,141.71,138.74,138.60，130.26,128.69,128.25,128.01,127.95,127.34,127.21,126.47,126.42,112.03,111.75,110.53,110.18,76.09,76.03,59.36,59.31,58.03,57.84,35.91,34.27,27.71,27.67。
MS(ESI):m/z 719[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C25H23N10O8S4[M+H]+719.0578，实测值为719.0589。
实施例24：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物24)的制备
Figure BDA0001712625160000331
步骤1：I-3-24的制备
将化合物I-1-2(128.0mg，0.15mmol)和化合物I-2-12(51.6mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-24，直接用于下一步。
步骤2：化合物24的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-24按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物24(16.1mg，两步收率15.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝7.3Hz,1/2H),9.79(d,J＝7.0Hz,1/2H),8.13(s,1/2H),8.12(s,1/2H),7.32(br,2H),7.03(s,1/2H),6.97(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.81(s,1/2H),5.86–5.79(m,1H),5.70–5.63(m,1H),5.18(d,J＝1.7Hz,1/2H),5.17(d,J＝1.7Hz,1/2H),4.53(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.21(dd,J＝13.3,3.6Hz,1H),3.82–3.70(m,3H),3.58(dd,J＝17.9,13.2Hz,1H),3.28(s,3/2H),3.23(s,3/2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.19,166.67,164.48,164.45,163.98,163.92,163.33,162.89,162.85,155.28,151.10,145.06,142.90,142.84,141.61,141.57,128.01,126.66,126.63,126.48,126.27,111.82,111.49,111.44,111.30,79.63,79.53,71.48,59.54,59.31,59.22,58.17,36.36,27.80,15.73。
MS(ESI):m/z 697[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H25N8O9S4[M+H]+697.0622，实测值为697.0612。
实施例25：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-异丙氧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物25)的制备
Figure BDA0001712625160000341
步骤1：I-3-25的制备
将化合物I-1-3(132.2mg，0.15mmol)和化合物I-2-12(51.6mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-25，直接用于下一步。
步骤2：化合物25的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-25按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物25(28.3mg，两步收率26.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1/2H),9.78(s,1/2H),8.13(s,1/2H),8.12(s,1/2H),7.32(br,2H),7.03(s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.80(s,1/2H),5.83–5.76(m,1H),5.66–5.59(m,1H),5.18(d,J＝2.5Hz,1/2H),5.17(d,J＝2.5Hz,1/2H),4.57–4.46(m,1H),4.21(dd,J＝13.2,9.5Hz,1H),3.79–3.53(m,4H),2.66(s,3H),1.06–0.93(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.16,166.67,166.64,164.55,164.45,163.90,163.87,163.33,162.91,162.87,155.28,151.08,145.00,143.20,143.13,141.69,127.95,126.69,126.61,126.55,126.37,111.75,111.60,111.37,79.83,72.26,72.23,67.32,67.07,59.35,59.25,58.22,58.15,36.33,36.27,27.83,27.71,22.43,22.33,22.30,22.28,15.73。
MS(ESI):m/z 725[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C26H29N8O9S4[M+H]+725.0935，实测值为725.0941。
实施例26：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲硫基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物26)的制备
Figure BDA0001712625160000351
步骤1：I-3-26的制备
将化合物I-1-4(144.2mg，0.15mmol)和化合物I-2-12(51.6mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-26，直接用于下一步。
步骤2：化合物26的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-26按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物26(15.9mg，两步收率14.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝8.0Hz,1/2H),9.81(d,J＝8.1Hz,1/2H),8.12(s,1H),7.33(s,2H),7.06(s,1/2H),7.04(s,1/2H),6.83(d,J＝5.2Hz,1/2H),6.79(d,J＝2.8Hz,1/2H),5.85–5.80(m,1H),5.75–5.69(m,1H),5.19(d,J＝2.9Hz,1/2H),5.18(d,J＝2.9Hz,1/2H),4.54(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),4.22(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),3.77(dd,J＝17.3,6.6Hz,1H),3.59(dd,J＝17.9,4.7Hz,1H),3.09–2.94(m,2H),2.68(s,3H),2.15–2.12(m,3/2H),2.11–2.07(m,3/2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.19,169.13,166.68,164.45,164.02,163.97,163.94,163.32,162.91,151.23,151.13,145.02,144.03,141.58,127.89,126.64,126.57,126.51,111.66,111.60,111.14,111.06,80.47,79.77,59.24,59.17,58.19,58.09,36.37,35.95,35.72,27.86,16.96,16.66,15.74。
MS(ESI):m/z 713[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H25N8O8S5[M+H]+713.0393，实测值为713.0420。
实施例27：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物27)的制备
Figure BDA0001712625160000361
步骤1：I-3-27的制备
将化合物I-1-5(121.4mg，0.15mmol)和化合物I-2-12(51.6mg，0.15mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-27，直接用于下一步。
步骤2：化合物27的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-27按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物27(18.0mg，两步收率18.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.36(br,2H),7.08(s,1H),6.87(s,1H),5.84(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.31(s,2H),5.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.38(dd,J＝161.1,13.3Hz,2H),3.66(dd,J＝101.0,18.0Hz,2H),2.69(s,3H)13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.17,166.67,164.44,163.96,163.30,162.83,156.27,151.26,144.88,142.74,141.75,128.00,126.65,126.22,111.44,110.84,69.25,59.18,58.14,36.37,27.81,15.74。
MS(ESI):m/z 653[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C22H21N8O8S4[M+H]+653.0360，实测值为653.0358。
实施例28：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物28)的制备
Figure BDA0001712625160000371
步骤1：I-3-28的制备
将化合物I-1-6(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-11(98.5mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-28，直接用于下一步。
步骤2：化合物28的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-28按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物28(67.1mg，两步收率32.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝3.0Hz,1H),,8.19(s,1H),7.33(br,2H),7.00(s,1H),6.80(s,1H),5.89–5.82(m,1H),5.43(d,J＝5.0Hz,1H),5.19(d,J＝4.9Hz,1H),4.45–4.21(m,2H),3.95(s,3H),3.84–3.76(m,1H),3.65(dd,J＝18.0,5.1Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),1.08–0.96(m,3H),0.94–0.87(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.16,164.08,163.28,163.06,156.36,153.54,151.07,145.60,144.99,141.82,127.86,126.51,126.38,111.62,111.01,83.08,59.22,57.99,35.94,34.26,31.75,27.66,19.28,17.35。
MS(ESI):m/z 679[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H27N10O8S3[M+H]+679.1170，实测值为679.1183。
实施例29：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物29)的制备
Figure BDA0001712625160000381
步骤1：I-3-29的制备
将化合物I-1-7(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-11(98.5mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-29，直接用于下一步。
步骤2：化合物29的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-29按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物29(57.2mg，两步收率28.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝3.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.33(br,2H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),5.89–5.82(m,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.19(d,J＝4.9Hz,1H),4.45–4.21(m,2H),3.95(s,3H),3.84–3.76(m,1H),3.65(dd,J＝18.0,5.1Hz,1H),2.26–2.14(m,1H),1.08–0.96(m,3H),0.94–0.87(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.16,163.94,163.28,163.02,156.36,153.50,151.01,145.48,144.96,141.82,127.81,126.49,126.37,111.32,110.95,82.85,59.22,57.85,35.94,34.26,31.69,27.66,19.28,17.28。
MS(ESI):m/z 679[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C24H27N10O8S3[M+H]+679.1170，实测值为679.1183。
实施例30：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2–(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物30)的制备
Figure BDA0001712625160000391
步骤1：I-3-30的制备
将化合物I-1-6(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-30(103.3mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-30，直接用于下一步。
步骤2：化合物30的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-30按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物30(105.2mg，两步收率50.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(d,J＝2.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.28(br,2H),6.95(s,1H),6.78(s,1H),5.89–5.82(m,1H),5.42(d,J＝4.9Hz,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),3.82–3.75(m,1H),3.65–3.57(m,1H),2.68(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.00(t,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.12,166.67,164.46,164.11,163.35,163.12,155.65,151.07,145.40,144.91,142.07,127.79,126.68,126.49,111.52,110.98,83.11,59.25,58.11,36.35,31.67,27.86,19.32,17.36,15.74。
MS(ESI):m/z 695[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C25H27N8O8S4[M+H]+695.0829，实测值为695.0842。
实施例31：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2–(((R)-1-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物31)的制备
Figure BDA0001712625160000401
步骤1：I-3-31的制备
将化合物I-1-7(282.7mg，0.3mmol)和化合物I-2-12(103.3mg，0.3mmol)按实施例1中步骤1的类似方法制得化合物I-3-31，直接用于下一步。
步骤2：化合物31的制备
将上述浓缩所得的化合物I-3-31按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物31(90.2mg，两步收率43.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(d,J＝3.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.28(br,2H),6.93(s,1H),6.76(s,1H),5.89–5.82(m,1H),5.36(d,J＝5.1Hz,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),3.82–3.75(m,1H),3.65–3.57(m,1H),2.68(s,3H),2.23–2.14(m,1H),1.00(t,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.12,166.67,164.46,163.98,163.35,163.09,155.65,151.00,145.29,144.88,142.07,127.73,126.67,126.48,111.22,110.90,82.89,59.23,57.98,36.35,31.62,27.86,19.29,17.32,15.74。
MS(ESI):m/z 695[M+H]+.HRMS(ESI)m/z理论值为C25H27N8O8S4[M+H]+695.0829，实测值为695.0842。
测试例1优选化合物的体外抗多药耐药阴性菌活性实验
1.1试验菌株及其培养方法
1.1.1试验菌株
体外抗菌活性筛选所选用的受试临床分离菌株见表1：
表1体外抗菌活性筛选的受试临床分离菌株
菌株名称 株数
大肠埃希菌(ESBLs) 5
多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2) 5
多耐药铜绿假单胞菌(整合子I，IMP4) 5
菌种来源：该实验所用菌株为2015年06月在北京及四川地区收集的临床分离致病菌。四川普莱美行之生物科技有限公司通过VITEK-60自动微生物鉴定仪鉴定再经本实验室用常规方法重新鉴定。每株细菌在实验前经过琼脂平板划单菌落分纯，37℃隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于实验。
质控菌株：大肠埃希菌ATCC35218、铜绿假单胞菌ATCC27853。购买于中华人民共和国卫生部临床检测中心
1.1.2培养基及培养条件：
培养基：MH液体培养基(OXOID)
培养条件：35-37℃孵育16-18h观察结果。
1.2体外抗菌试验方法
采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)抗菌药物敏感性试验操作规程【Methods for DilutionAntimicrobialSucceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically；Approved Standard-Ninth Edition(Vol 32,No.2),M07-A9,2012】所推荐的微量肉汤稀释法来测定各受试样品对所试菌株在正常MH培养基和缺铁MH培养基中的MIC值。
1.2.1正常MH培养基中测定MIC
用正常MH培养基分别将各受试样品倍比稀释至不同浓度后，吸取各不同浓度的受试样品溶液100μL至灭菌的96孔聚苯乙烯板中。第1至第10孔加药物溶液，各孔中药物终浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/L。第11孔不加药物溶液和细菌，作为空白对照。第12孔加细菌但不加药物溶液作为细菌生长对照。
用生理盐水将试验菌液调至相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经MH肉汤(Mueller-Hinton Broth)1∶100稀释后，加入药物溶液中，使菌液最终浓度约为104CFU/mL；再分别吸取100μL菌液加入上述孔中(每孔中总体积为200μL)，密封后置于35-37℃培养箱内培养18-20h，判断结果。用酶标仪(型号：Multiskan FC；厂家：THERMO FISHER)测定OD600值，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度(MinimalInhibitory Concentration，MIC)。
1.2.2在缺铁MH培养基中测定MIC
预实验中，制备缺铁环境培养基中的2,2’-联吡啶(BPL)最佳浓度为16mg/L；该浓度下(即含有16mg/L 2,2’-联吡啶(BPL)的MH培养基)，各受试菌的生长不受影响。因此，在MH培养基中加入终浓度为16mg/L的BPL；分别吸取100μL各不同浓度的受试样品溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的第1至第10孔内，使药物终浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/L。接着在各孔内加入受试菌液100μL(每孔容量200μL)，菌液的最终浓度约为104CFU/mL。密封后置于35-37℃培养箱内培养18-20h，判断结果。用酶标仪(型号：Multiskan FC；厂家：THERMO FISHER)测定OD600值，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)
1.3部分优选化合物的体外抗多药耐药阴性菌实验结果
阳性对照组为S-649266，化合物32，化合物33，氨曲南，美罗培南和头孢西酮。其中化合物32和化合物33与优选化合物相同母核，且专利(EP0289002)中曾报道过，肟醚α位不带取代基的化合物的活性。氨曲南是单环β-内酰胺上市药物，只对革兰氏阴性菌有效；美罗培南是碳青霉烯类上市药物；头孢西酮是第三代头孢菌素类上市药物；S-649266是处于临床III期且最有希望的铁载体类抗菌素。
Figure BDA0001712625160000421
表2部分优选化合物在正常MH培养基条件下抗菌活性MIC(单位：mg/L)
Figure BDA0001712625160000422
据表2中数据显示，在正常条件下，本发明部分优选化合物具有强大的体外抗阴性菌活性，明显优于阳性对药物氨曲南、美罗培南、头孢西酮及专利报道的同母核同类型化合物32和化合物33，同时化合物12的体外抗阴性菌活性与三期临床药物S-649266相当，更重要的是本发明化合物抗菌谱覆盖了大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌极为重要的多药耐药性革兰氏阴性菌。
对化合物32、化合物33、氨曲南、美罗培南、头孢西酮耐药的多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2)，本发明化合物依然有强大抗菌活性。
与阳性对照化合物32和化合物33相比，本发明优选化合物12对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显更强：
实施例化合物12对大肠埃希菌的抑制活性是化合物32的2-8倍；对肺炎克雷伯菌的抑制活性是化合物33的4倍。
实施例化合物12对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌与三期临床药物S-649266相当。
表3部分优选化合物在缺铁MH培养基条件下抗菌活性MIC(单位：mg/L)
通过将2,2’-联吡啶加入正常培养基中，该化合物能鳌合培养基中的铁。缺铁的环境下，细菌分泌大量的铁载体与2,2’-联吡啶竞争培养基中的铁，从而细菌独特的摄铁途径得以激发，有利于铁载体-抗生素轭合物发挥抗菌作用。此外，在人和动物体内，铁元素被各种蛋白络合，导致可被细菌利用的游离铁浓度极低，加入2,2’-联吡啶的缺铁培养基正是对体内缺铁环境的模拟，而缺铁培养基条件被认为能更有效地反映化合物的抗菌作用的效果。
表3中数据显示，在缺铁条件下，本发明部分优选化合物的体外抗阴性菌活性进一步提高。与阳性对照化合物32和33相比，本发明部分优选化合物对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌三种极为重要的多药耐药性革兰氏阴性菌均明显更优。与阳性对照化合物S-649266相比，本发明优选化合物12对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌这两种临床耐药极为严重的多药耐药革兰氏阴性菌略优。
实施例化合物12对肺炎克雷伯菌的抑制活性是化合物32的1-32倍。
实施例化合物12对肺炎克雷伯菌的抑制活性是化合物33的2-32倍。
综上，本发明化合物对革兰氏阴性菌(包括多药耐药阴性菌)的体外抗菌活性全面显着优于现有药物氨曲南、美罗培南、头孢唑肟钠和专利报道的同母核同类型化合物32和化合物33，抗菌活性更强，抗菌谱更广，对同母核同类型化合物32和化合物33、氨曲南、美罗培南、头孢唑肟钠耐药的多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2)，本发明化合物依然有强大抗菌活性。
测试例2本发明部分优选化合物的体外肝微粒稳定性试验
2.1试验肝微粒体：小鼠肝微粒体(MLM)，大鼠肝微粒体(RLM)，人肝微粒体(HLM)2.2试验方法：
2.2.1开启JANUS及温控装置，初始化后冲洗管道至管道内无气泡。
2.2.2准备0.1M Tris pH 7.4缓冲液、H2O/0.1％BSA缓冲液、化合物样品VIVID贮备液(将1mg VIVID溶解在1mL乙腈中，分装50μL/管，-20℃冻存)、100mM MgCl2溶液、10mMNADPH溶液，空白对照为7.937mLTris、163μL RLM、450μLMgCl2溶液、450μL NADPH溶液和9mL甲醇的混合溶液。
2.2.3按下表准备/解冻各实验用溶液
表4体外肝微粒体稳定性实验材料
肝微粒体 LM体积(μL) Tris体积(μL)
RLM 130 1170
MLM 130 1170
HLM 130 1170
2.2.4准备化合物工作溶液，取10μL上述10mM贮备液加入90μL DMSO混匀得1mM贮备液。取2μL 1mM贮备液加入998μL H2O/0.1％BSA缓冲液混匀得2μM工作溶液。取245μL工作溶液到96孔化合物板中，加入5μL化合物VIVID贮备液。将96孔化合物板放在震荡器上震荡5分钟。
2.2.5打开JANUS电脑里的STM运行EXCEL文件，按EXCEL文件指示操作并运行JANUS程序。JANUS程序运行结束后，向384孔黑板的20列加入乙腈/水50:50(V/V)，向384孔黑板的21列加入空白对照。在酶标仪上读板(420nm-465nm)，确定VIVID荧光强度。封板并震荡均匀后离心，将样品板提交至LC/MS/MS仪进行样品分析。
将孵育0min时间点待测化合物的浓度作为100％，其他孵育时间点的测试化合物的浓度转换为百分剩余量，将各时间点的百分剩余量的自然对数对孵育时间作线性回归，求算得斜率k，根据以下公式推测体外半衰期T1/2(min)、体内固有清除率(Clint，mL/min/g)值、体内清除率(Cl，mL/min)、肝清除率(Clhep，mL/min)、代谢生物利用度(％MF)。
Figure BDA0001712625160000441
Figure BDA0001712625160000442
Figure BDA0001712625160000443
其中，P表示微粒体蛋白浓度(mg/mL)，
Houston表示休斯顿因子(45毫克微粒体蛋白质/克肝)，
LW表示肝重(g)，
HBF表示肝血流量(mL/min)，
fu表示药物与蛋白游离参数(通常fu＝1)。
2.3试验结果
表5优选化合物的体外肝微粒稳定性实验
Figure BDA0001712625160000451
d代谢稳定性判定标准：MF％＞70％，代谢稳定性较好；30％<MF％<70％，代谢稳定性中等；MF％<30％，代谢稳定性较差。
由表5可知，化合物11和化合物12在大鼠、小鼠，人中肝微粒体稳定性较好，而S-649266在人和小鼠中体外肝微粒体稳定性中等。化合物11和化合物12在大鼠、小鼠，人中体外肝微粒体稳定性显着优于S-649266。
本发明化合物具有新颖的化学结构，体外抗革兰氏阴性菌活性明显优于药物氨曲南，美罗培南和头孢西酮，且对美罗培南耐药菌也表现出很好的抗菌活性，同时还具有很理想的体外药物代谢动力学性质。因此本发明化合物可用于作为治疗革兰氏阴性菌感染性疾病，特别是耐药革兰氏阴性菌引起的感染性疾病的药物。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0001712625150000011
其中，
R1选自由氢，被C1-C6烷基5-12元杂芳基取代或未取代的C2-C6烯基，被C1-C6烷基5-12元杂芳基取代或未取代的硫基，卤素，被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、3-10元杂环鎓基、5-12元杂芳鎓基、5-12元杂芳鎓基硫基或5-12元杂芳鎓基硫基取代或未取代的C1-C6烷基；所述的被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、3-10元杂环基、5-12元杂芳基、3-10元杂环鎓基、5-12元杂芳鎓基、5-12元杂芳鎓基硫基或5-12元杂芳鎓基硫基取代的C1-C6烷基可以进一步被一个或多个选自：卤素、C1-C6烷基、二甲基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、5-12元杂芳基、C6-C10芳基、C1-C6烷基的取代基所取代；
R2选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，C1-C6烷硫基C1-C6烷基，5-12元杂芳基，
X为-COO-或-COOH；
α碳的立体构型为R型、S型或(R,S)型。
2.根据权利要求1所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢，卤素，取代或未取代的C2-C6烯基，被C1-C4烷基噻唑基取代或未取代的C2-C4烯基，被C1-C4烷基5-12元杂芳基取代或未取代的硫基，被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烯基，吡咯烷鎓基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、苯并恶唑硫基、四唑基硫基、噻二唑基硫基、噻唑基硫基、苯并咪唑硫基、C2-C6烯基硫基、吡啶鎓基、苯并咪唑鎓基、苯并恶唑鎓基、噻二唑鎓基、噻唑鎓基或四唑鎓基取代或未取代的C1-C6烷基，所述的被C1-C4烷基噻唑基取代或未取代的C2-C4烯基，被C1-C4烷基5-12元杂芳基取代或未取代的硫基，被C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烯基，吡咯烷鎓基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、苯并恶唑硫基、四唑基硫基、噻二唑基硫基、噻唑基硫基、苯并咪唑硫基、C2-C6烯基硫基、吡啶鎓基、苯并咪唑鎓基、苯并恶唑鎓基、噻二唑鎓基、噻唑鎓基或四唑鎓基取代的C1-C6烷基可进一步被一个或多个选自：卤素、C1-C6烷基、二甲基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、一个或多个卤素取代的C2-C6烯基硫基、5-12元杂芳基、C6-C10芳基、C1-C6烷基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢，卤素，乙烯基，丙烯基，C1-C4烷基羰基氧基甲基，C1-C4烷基噻二唑基硫基，C1-C4烷基噻唑基硫基，甲基吡啶鎓基噻唑基硫基，C1-C4烷基噻唑基乙烯基，甲基吡咯烷鎓基C1-C4烷基，吡啶鎓基C1-C4烷基、甲基-2H-四唑基C1-C4烷基，甲基-1H-四唑基硫基C1-C4烷基，甲基噻二唑基硫基C1-C4烷基，二甲基氨基乙基-1H-四唑基硫基C1-C4烷基，苯基-1H-四唑基硫基C1-C4烷基，甲基噻唑基硫基C1-C4烷基，三氟丁烯基硫基噻二唑基硫基C1-C4烷基，甲硫基噻二唑基硫基C1-C4烷基，苯并恶唑基硫代C1-C4烷基，苯并咪唑基硫基C1-C4烷基，甲基噻二唑基硫基C1-C4烷基。
4.根据权利要求1所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢，卤素，乙烯基、丙烯基、乙酰氧基甲基、甲基吡咯烷-1-鎓基甲基、吡啶-1-鎓-1-基甲基、甲基吡啶-1-鎓基噻唑基硫基、甲基噻唑-5-基乙烯基、甲基-2H-四唑-2-基甲基、甲基-1H-四唑基硫基甲基、甲基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基、二甲基氨基乙基-1H-四唑-5-基硫基甲基、苯基-1H-四唑-5-基硫基甲基、甲基噻唑-2-基硫基甲基、三氟丁烯基硫基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基、甲硫基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基、苯并[d]恶唑基硫代甲基、苯并[d]咪唑基硫基甲基或甲基-1,3,4-噻二唑基硫基甲基。
5.根据权利要求1所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢、乙烯基、1-丙烯基、氯、
Figure FDA0001712625150000021
Figure FDA0001712625150000031
6.根据权利要求1～5任意一项所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，C1-C4烷硫基C1-C4烷基，5-7元杂芳基，优选地，R2为异丙基、甲氧甲基、异丙氧甲基、甲硫甲基或噻吩基。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述头孢菌素-铁载体轭合物选自下列化合物，
Figure FDA0001712625150000041
Figure FDA0001712625150000051
8.一种制备权利要求1～7中任一项所述的通式(I)的头孢菌素-铁载体轭合物的方法，所述方法包括按照反应式(1)的方法制备，
反应式(1)：
上述反应式(1)中，
X，R1，R2定义如权利要求1中所述；
Ra为氨基保护基，优选地，所述保护基选自：对甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基；
X1为
Figure FDA0001712625150000063
或者
Figure FDA0001712625150000064
其中Rb为羟基保护基，优选地，所述保护基选自：对甲氧基苄基或者二苯甲基；
X2为COO-，COOH或者COOCHPh2；
(a)化合物I-1与化合物I-2在缩合剂和有机碱或无机碱的条件下，以极性非质子溶剂为溶剂，室温反应2～6小时得到化合物I-3；
(b)化合物I-3在非极性溶剂中，在正离子捕获剂的存在下，经酸脱除保护基得到化合物I。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任意一项所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的药用辅料。
10.根据权利要求1至7中任意一项所述的头孢菌素-铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗细菌引起的感染性疾病，特别是包括敏感和耐药的肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
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