CN101395148A - N-甲酰基羟胺化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了新的N－甲酰基羟胺化合物及其衍生物。这些N－甲酰基羟胺化合物抑制了存在于原核细胞中的肽脱甲酰基酶(PDF)。所述化合物用作抗微生物剂和抗菌剂。与其它金属蛋白酶如MMPs相比，本发明化合物表现出对肽脱甲酰基酶的选择性抑制。还公开了所述化合物的制备方法和用途。

Description

N-甲酰基羟胺化合物
本发明涉及新的N-甲酰基羟胺化合物、这些化合物在多种药物应用(包括治疗对肽脱甲酰基酶抑制剂的治疗有效的病症，例如细菌感染)中的用途，以及包含这些化合物的药物组合物。
治疗宿主有机体的微生物感染需要能杀灭微生物、同时对宿主产生尽可能小的伤害的有效方法。因此，需要仅针对致病微生物具有靶向特点的药物来用于治疗。
肽脱甲酰基酶是从原核生物例如细菌中发现的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成从N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)开始。蛋白质合成开始后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)除去；这种活性对于蛋白质的成熟是必需的。
金属蛋白酶对于正常新陈代谢的许多方面都很关键。与金属蛋白酶有关的病症已经涉及几种疾病，例如癌症、关节炎和自身免疫病。由于MMP在正常生理过程中的重要性，应当优选地开发抑制PDF而同时避免显著抑制MMP的药物。或者，当抑制PDF的治疗益处超过抑制MMP所致的副作用的风险时，可以使用也抑制MMP的PDF抑制剂。
对PDF抑制剂的研究远远不如对MMP抑制剂的研究广泛。在国际专利申请WO 99/39704和WO 02/102790中描述了N-甲酰基羟胺衍生物。考虑到确定能治疗对现有抗生素抵抗的细菌的新抗生素的重要性，希望开发出用于评价或用作抗菌和抗微生物药物的新PDF抑制剂。本发明满足了这种需要。
具体而言，本发明提供了在本文中称为“本发明化合物”的N-甲酰基羟胺衍生物、其盐或其前药，例如式(I)的化合物、其盐或其前药：
Figure A200780007706D00071
其中R1是氢、烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3是氢、卤素或烷氧基；且
R4是芳基或杂芳基；或者
n是0-3。
一方面，R4是式(II)的杂芳基，
Figure A200780007706D00072
或或
Figure A200780007706D00074
其中R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、苯基、卤素、羟基或烷氧基，
例如其中
a.)R6和R8是氢，R9是氢或烷基且R7是烷基、取代的烷基或苯基；
b.)R6、R7和R9是氢且R8是卤素、烷基或取代的烷基；
c.)R7、R8和R9是氢且R6是羟基。
在一个特别有用的方面，所述杂芳基是式(II.1)
Figure A200780007706D00075
其中R6、R7和R9如上文的式(II)所定义且R8是卤素，例如氟。
在另一方面，R4是式(II.2)
Figure A200780007706D00081
其中R6、R7和R8如上文的式(II)所定义。
在另一方面，R4是式(II.3)
Figure A200780007706D00082
其中R6、R7和R8如上文的式(II)所定义。
在另一方面，R4是式(II.4)
Figure A200780007706D00083
其中R6、R7和R8如上文的式(II)所定义。
在另一方面，R4是式(II.5)
Figure A200780007706D00084
其中R6、R7和R8如上文的式(II)所定义。
在另一方面，R4是式(III)的杂芳基
Figure A200780007706D00091
或
Figure A200780007706D00092
或
Figure A200780007706D00093
d.)其中R6、R7、R8和R9如上文的式(II)所定义。
除非另有说明，在说明书中所用的以下术语具有下述含义。
术语“环烷烃”或“环烷基”包含3-7个环碳原子，并且优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“脂肪族基团”是指包括直链、支链和环状基团的具有1-10个碳原子的饱和或不饱和脂肪族基团，例如烷基、链烯基或炔基、环烷基或取代的烷基。术语“烷基”无论在何时出现，都是指1-10个碳原子的饱和直链或支链的脂肪族基团或者3-10个碳原子的环烷基，烷基基团更优选C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基。“烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、环丙基并且特别是正丁基。
术语“取代的烷基”是指被一个或多个取代基、优选1-3个取代基取代的烷基基团，所述取代基包括但不限于例如卤素、低级烷氧基、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基等取代基。
取代的烷基基团的实例包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羟基甲基、1-或2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-或2-乙氧基乙基、羧基甲基、1-或2-羧基乙基等。
术语“芳基”是指6-14个碳原子的具有单环(包括但不限于例如苯基基团)或多个稠合环(包括但不限于例如萘基或蒽基基团)的芳香族碳环基团，并且特别是苯基。
术语“杂芳基”是指4-7元单环芳香族杂环或者包含4-7元单环芳香族杂环和稠合的苯环的二环。杂芳基在环内具有至少一个杂原子，优选至少两个杂原子，所述杂原子包括但不限于例如N、O和S的杂原子。优选的杂芳基基团是在环中具有2、3或4个氮杂原子的6元单环杂环。杂芳基的实例有吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哒嗪基N-氧化物或苯并二氧戊环基、三嗪或四嗪。
芳基或杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个包括但不限于C1-7烷基、特别是C1-4烷基的取代基所取代，所述取代基例如甲基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、氰基、硝基、烷硫基(thioalkoxy)、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基、卤素和甲酰基。
术语“杂烷基”是指包含一个或多个作为基团中主链、支链或环链的一部分的杂原子的如上文所定义的饱和或不饱和C1-8烷基，特别是C1-4杂烷基。杂原子可以独立地选自-NR-(其中R是氢或烷基)、-S-、-O-和-P-；优选-NR-(其中R是氢或烷基)和/或-O-。杂烷基基团可以通过杂原子(如果化合价足够)或碳原子连接到分子的剩余部分。杂烷基基团的实例包括但不限于例如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
杂烷基基团可以是未取代的或者被一个或多个、优选一个至三个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、卤素、烷氧基、羟基、巯基、羧基，并且特别是苯基。基团的杂原子和碳原子可以被取代。杂原子还可以以氧化形式存在。
本文所用的术语“烷氧基”是指连接了一个氧原子的C1-10烷基，或者优选C1-7烷氧基，更加优选C1-4烷氧基。烷氧基基团的实例包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基的基团。
本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘，并且特别是氟。
“保护基”是指具有以下特征的化学基团：
1)选择性地与所需官能团反应，获得高产率的被保护的底物，其对于需要保护的预期反应而言是稳定的；2)可从被保护的底物上选择性地去除，获得所需官能团；并且3)被与其它存在的或在预期反应中生成的官能团相容的试剂以高产率去除。合适的保护基的实例可以从Greene等人，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，纽约(1991)中找到。优选的氨基保护基包括但不限于苄氧羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，或者合适的光不稳定的保护基，例如6-硝基藜芦氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苄基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。优选的羟基保护基包括Fmoc、TBDMS，光不稳定的保护基(例如硝基藜芦氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)。特别优选的保护基包括NPEOC(4-硝基苯基乙氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯基乙氧基-甲氧基羰基)。
应当理解，式(I)化合物可以以光学异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。例如，式(I)化合物中的R3可以是R-或S-构型。应当理解本发明包括全部对映异构体及其混合物。类似的考虑也适用于具有如上所述的不对称碳原子的原料。
本发明的化合物可以以固体结晶盐的形式存在。该结晶盐优选金属盐，优选二价金属盐，但在一些化合物中可能通过使用一价的反荷离子例如Na来形成结晶固体。所述反荷离子优选Mg、Ca或Zn。
本发明化合物通常为水合物或混合的溶剂化物/水合物形式。本发明的结晶盐通常包含约2-8个结晶水，更通常包含2-6个结晶水，甚至更通常包含2-4个结晶水。因此，本发明的结晶盐通常包含2％以上的水，更通常包含约4％至约12％的水，甚至更通常包含约8％至约9％的水。溶剂化物可以是一种或多种溶剂，例如低级烷基醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或盐形式(例如可药用盐形式)存在。化合物的“可药用盐”是指具有所需的母体化合物药理活性并且不传递不希望的毒理学作用的生理学上和药学上可接受的盐。这类盐包括：
(1)酸加成盐，其是和无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替；或与有机碱例如乙醇胺、二乙胺、三乙胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位时形成的盐。
本发明化合物例如式(I)的化合物可以充当前药。“前药”是指向哺乳动物个体施用这类前药时在体内释放出式(I)的活性母体药物的任何化合物。通过修饰式(I)化合物中的官能团来制备式(I)化合物的前药，其中这类修饰可以在体内被去除而释放出母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何可以在体内去除而分别再生成游离羟基、氨基或巯基的基团结合的式(I)化合物。前药的实例包括但不限于式(I)化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基-羰基)等。
在式(I)化合物中，优选单独的或以任何亚组合形式的下述含义：
1.R4是式(II.1)的杂芳基，其中R6、R7和R9是氢且R8是氟，R6、R7和R9是氢且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氢且R9是氟；或者R6、R8和R9是氢且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氢且R6是羟基；或者R7和R8是氢，R6是甲氧基且R9是甲基；或者R4是式(II.2)的杂芳基，其中R6、R7和R8是氢，或者R4是式(II.3)的杂芳基，其中R6、R7和R8是氢，或者R4是式(II.4)的杂芳基，其中R6、R7和R8是氢或者R4是式(II.5)的杂芳基，其中R6、R7和R8是氢。
2.R1是烷基，优选正丁基或环烷基，优选C3-7环烷基，例如环己基、环丙基或环戊基。
4.R3是卤素，优选氟；
用途
本发明化合物可以用于治疗或预防由多种细菌或原核生物引发的感染性疾病。实例包括但不限于革兰氏阳性和革兰氏阴性的好氧和厌氧细菌，包括葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；肠球菌属，例如粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)；链球菌属，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)；嗜血杆菌属，例如流感嗜血杆菌(H.influenza)；莫拉菌属，例如粘膜炎莫拉菌(M.catarrhalis)；以及埃希氏菌属，例如大肠杆菌(E.coli)。其它实例包括分枝杆菌，例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)；细胞间的微生物，例如衣原体和立克次氏体；以及支原体，例如肺炎支原体(M.pneumoniae)；和假单胞菌，例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)；幽门螺杆菌(H.pylori)；以及寄生虫，例如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)。
本发明化合物优选地在对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的微生物学效能中有实质性的改进。具体而言，本发明化合物在其活性的微生物谱方面有显著的改进，这是由于增强了对革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌(例如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌)的抑制而实现的。例如，在一个实例中，对流感嗜血杆菌的抑制增强的平均比较指数(ACI)为超过3个稀释级(dilutionstep)，而对肺炎链球菌的抑制增强的ACI为0.4个稀释级。在另一个实例中，对肺炎链球菌的抑制增强的ACI为3个稀释级，而对流感嗜血杆菌的抑制增强的ACI为超过1.2个稀释级。
本发明的化合物还优选地具有改进的安全性、毒性和药代动力学性质，例如相对于现有技术的化合物来说，减少或消除潜在的人的不良反应事件。
在一方面，提供了用于治疗或预防感染性疾病的组合物，其包含本文所公开的本发明化合物、其可药用盐或其前药以及可药用的载体。在另一项实施方案中，该组合物还包含另一种治疗剂。
在另一方面，提供了用于治疗、预防或减轻病症如感染性疾病的有效量的本文所公开的本发明化合物、其可药用盐或其前药的剂量。可以筛选这些化合物或其衍生物对不同微生物制剂的活性，并且可以使用本领域可获得的方法来确定其合适的剂量。
可以使用本发明化合物来处理个体，以治疗、预防或降低感染的严重性。个体包括动物、植物、血液制品、培养物和表面，例如医疗或研究器械如玻璃、针、外科器械和输液管以及打算临时性或永久性地植入生物体内的物体表面。优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、绵羊、猪(pig)、马、猪(swine)、灵长类，例如猕猴、黑猩猩、大猩猩，并且最优选人类。处理个体包括但不限于预防、减少或消除个体被微生物感染所引发的临床症状；或者预防、减少或消除个体的微生物污染。所涉及的微生物优选原核生物，更优选细菌。
在一方面，提供了通过向个体施用抑制肽脱甲酰基酶的有效量的本发明化合物、其可药用盐或其前药来治疗或预防对肽脱甲酰基酶的抑制有响应的个体(例如人类或其它动物个体)的感染性疾病的方法。在一项实施方案中，该化合物或其衍生物以在任选的可药用载体内的可药用形式进行给药。本发明化合物、其可药用盐或其前药可以单独给药或与另一种治疗剂联合给药。所述治疗剂的实例包括但不限于β-内酰胺、喹诺酮、大环内酯、糖肽和噁唑烷酮。本文所用的“感染性疾病”是指任何特征为存在微生物感染、例如存在细菌的病症。例如，所述感染性疾病包括中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、硬脑膜窦感染、眼感染、口腔感染(例如牙齿、牙龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、妇科感染、败血病、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术的抗菌预防、免疫抑制患者的抗菌预防(例如接受化疗的患者或者器官移植的患者)和由感染生物体引发的慢性疾病(例如动脉硬化)。所述化合物和包含该化合物的组合物可以通过例如局部或全身性的途径来给药。全身性的应用包括任何将该化合物引入身体组织内的方法，例如腱鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、经鼻、阴道和口服给药。所施用的抗微生物剂的具体剂量及治疗持续时间可以根据需要进行调整。
在本发明的另一方面，提供了抑制肽脱甲酰基酶的方法。在一项实施方案中，该方法包括向需要其的个体施用抑制肽脱甲酰基酶的有效量的式(I)化合物、其可药用盐或其前药。术语“个体”和“抑制肽脱甲酰基酶的有效量”如上文所定义。
在本发明的另一方面，还提供了如上所定义的式(I)化合物、其可药用盐或其前药在制备用于治疗由肽脱甲酰基酶所介导的疾病的药物中的用途。
给药和药物组合物
本发明还提供了包含生物活性的N-甲酰基羟胺化合物、其可药用盐或其前药以及可药用载体的药物组合物。本发明的组合物包括那些适合口服、局部或胃肠外使用形式的组合物，并且可以用于治疗个体例如动物、优选哺乳动物、更优选人类的细菌感染。该药物组合物还可以包含另一种下述的治疗药物。
本发明的抗菌化合物(在本文中也指抗微生物的化合物)可以以与其它抗生素类似的方法制备，通过任何方便的途径用于人类或兽医学给药。这类方法在本领域内是已知的(例如，参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Easton，PA：Mack Publishing Co.)，此处不再详细描述。
该组合物可以制备成通过任何本领域已知的给药途径，例如皮下、吸入、口服或胃肠外进行给药。组合物可以是任何本领域内已知的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、薄脆饼(wafers)、快速熔化物(无薄脆饼)、粉剂、颗粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂，例如口服或无菌的胃肠外溶液剂或混悬剂。该化合物也可以以脂质体、微团或微乳剂的制剂给药。该化合物还可以作为前药进行给药，其中所施用的前药在所治疗的哺乳动物体内经过生物转化形成生物活性形式。
本发明的局部制剂可以以例如软膏剂、霜剂或洗剂、溶液剂、油膏剂、乳剂、硬膏剂、眼膏以及眼或耳的滴剂、浸渍的纱布、透皮贴剂、喷雾剂和气雾剂的形式呈现，并且可以包含适宜的常规添加剂，例如在软膏剂和霜剂中的防腐剂、促进药物渗透的溶剂和润肤剂。
制剂还可以包含适合的常规载体，例如霜剂或软膏剂的基质以及用于洗剂的乙醇或油醇。这类载体可以占制剂例如约1％到最多约99％的量。例如，它们可以占制剂约80％的量。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量的形式，并且可以包含常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍树胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，如马铃薯淀粉；或者可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。该片剂可以按照标准药学操作中众所周知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式存在，或者可以是在使用前用水或其它合适的溶媒进行重构的干燥产物。所述液体制剂可以包含常规的添加剂，例如助悬剂，如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性的溶媒(可以包括食用脂)，例如杏仁油、油性酯类(例如甘油、丙二醇或乙醇)；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，并且如果需要的话，还有常规的矫味剂或着色剂。
对于胃肠外给药而言，利用所述化合物和无菌溶媒(优选水)来制备流体的单位剂量形式。根据所用的溶媒和浓度，可以将所述化合物悬浮于或溶于溶媒或其它合适的溶剂中。在制备溶液时，可以将所述化合物溶于注射用水中并无菌过滤，之后装入合适的小瓶或安瓿并封口。有利地是，可以将药物例如防腐的局麻药和缓冲剂溶于溶媒中。为了提高稳定性，可以将所述组合物在装入小瓶后冷冻，并在真空下除去水。然后将冷干粉末密封在小瓶中，并附上一小瓶可以用于在使用前重构该液体的注射用水。胃肠外的混悬剂按照基本相同的方式制备，除了将所述化合物悬浮溶媒中而不是溶于溶媒中，并且不能通过过滤来完成灭菌。在悬浮于无菌溶媒之前可以将该化合物暴露于环氧乙烷中进行灭菌。有利地是，该组合物中可包含表面活性剂或湿润剂，以促进化合物的均匀分布。
根据给药方式，例如，该组合物可以包含约0.1重量％至约99重量％、例如约10-60重量％的活性物质。当该组合物包含剂量单位时，每个单位包含例如约1-1000mg的活性成分。例如，成人治疗所用的剂量为每天约1-3000mg、例如每天1500mg，这取决于给药途径和频率。该剂量对应于每天约0.015-50mg/kg。合适的剂量为例如每天约5-20mg/kg。
代表性的药物制剂包含如下所述的式(I)化合物。
本发明还提供了制备本发明的化合物例如式(I)化合物的方法，该方法包括将式(V)的化合物或其官能衍生物，
其中R1和R2如上文所定义且Y是羟基保护基，
与式(VI)化合物反应，
Figure A200780007706D00172
其中R3和R4如上文所定义且n等于1，并且如果需要的话，可将所得游离形式的目的化合物转化为盐形式，或者反之亦然。
式(V)化合物的官能衍生物包括例如酰氯、酸酐或活化的酯。
上述反应可以按照本领域内已知的方法或下文实施例中所公开的方法进行。该反应可以在碱的存在下方便地进行，随后进行氢化，优选在氢化催化剂的存在下进行。合适的碱包括例如Hunig碱(即二异丙基乙基胺)和无机碱，如碳酸氢钠。随后可以将氢化催化剂、优选钯催化剂如钯/碳或钯黑加入目的产物中(例如在浓缩后)，并在氢气氛中搅拌例如约16到约24小时。可以优选加入相对于浓缩产物约5mol％至约10mol％的钯催化剂。
用作原料的式(V)化合物可以通过将式(VII)化合物，
Figure A200780007706D00181
其中R1、R2和Y如上文所定义，例如在弱碱性条件下、例如按照本领域内已知的方法进行反应来制备。通常，该反应可以将式(VII)化合物溶于例如惰性溶剂如THF、DMF、甲苯、二噁烷或CH2Cl2和水的混合物中，并向冷却的混合物中加入过氧化氢，然后加入所述碱的水溶液来进行。碱的实例包括例如碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠等。可以优选地使用相对于式(VII)化合物约1.1至约1.5当量的碱。
可以按照本领域内已知的方法将其中R1、R2和Y如上文所定义的式(VIII)化合物与甲酸反应来制备式(VII)化合物。通常可以例如在0℃下通过向式(VIII)化合物的甲酸溶液中加入醋酸酐的甲酸溶液来进行该反应。
Figure A200780007706D00182
可以按照本领域内已知的方法，例如通过将其中R1、R2和Y如上文所定义的式(IX)化合物与对甲苯磺酸在惰性有机溶剂中的溶液以及Na2CO3溶液(例如1M)反应来制备式(VIII)化合物。
可以按照本领域内已知的方法，例如通过将其中R1如上文所定义的式(X)化合物与其中Y是芳基、烷基、芳烷基或硅烷基的羟基被保护的式(XI)化合物反应来制备式(IX)化合物。
可以按照本领域内已知的方法，例如通过将式(XII)化合物与特戊酰氯反应来制备式(X)化合物，其中R4如上文所定义。
在原料的制备没有进行具体描述时，这些化合物是已知的或者可以按照类似于本领域内已知的方法或下文实施例中公开的方法来制备。
本申请中引用的所有专利、专利申请和公开物都整体引入本文用作参考并用于所有目的，好像每项专利、专利申请或公开物在此单独公开一样。
使用以下缩写：
AcOH、HOAc＝乙酸
Ac2O＝乙酸酐
BOC、Boc＝叔丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝二异丙基乙基胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
Fmoc、FMOC＝9-芴基甲氧羰基
HATU＝O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
MCPBA＝间氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
MMP＝基质金属蛋白酶
NVOM＝硝基藜芦氧基甲基醚
p-TSA＝对甲苯磺酸
RT＝室温
TFA＝三氟乙酸
tBu＝叔丁基
THF＝四氢呋喃
THP＝2-四氢吡喃基
TsOH或p-TSA＝甲苯磺酸
通用合成流程
可以通过下面所示反应流程中所描述的方法来制备本发明的化合物。
制备这些化合物所用的原料和试剂可从商品供应商，例如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee，Wisconsin，USA)、巴亨公司(Bachem)(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或西格玛公司(Sigma)(St.Louis，Missouri，USA)获得，或者按照参考文献中所述的本领域技术人员已知的下述方法来制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增补版(Elsevier SciencePublishers，1989)，Organic Reactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)以及Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989)。这些流程仅用于举例说明可以合成本发明化合物的一些方法，对这些流程可以进行各种修改，并且对涉及该内容的本领域技术人员给予提示。
如果需要的话，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等来对该反应的原料和中间体进行分离和纯化。这些物质可以使用包括物理常数和波谱数据的常规方式来表征。
式(I)化合物的制备
可以通过有机化学领域中熟知的方法来制备式(I)化合物。在下文中举例说明并详细描述了制备本发明化合物的代表性合成方法。例如，式(I)化合物可以如下文流程A-B中所述的方法来制备。
通用方法A：1-{2(R)-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-烷酰基}-吡咯烷-2(S)- 甲酸酰胺的制备
Figure A200780007706D00211
步骤1：2-正丁基丙烯酸(A-2)
向烷基丙二酸A-1(R＝正丁基)(107.4mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入哌啶(12.7mL，128.8mmol，1.2当量)和37％的甲醛水溶液(40.0mL，536.9mmol，5当量)。将该溶液加热至80℃，期间出现沉淀，随后历经1小时逐渐再次溶解。将该反应混合物在80℃搅拌过夜后冷却至室温。减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用1M的HCl和盐水先后洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，得到澄清油状的标题化合物A-2。
步骤2：4-苄基-3-(2-丁基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(A-3)
将2-正丁基丙烯酸(9.90g，77.2mmol，1当量)溶于无水THF(260mL)中并在氮气覆盖下冷却至-78℃。以使温度保持低于-60℃的速率加入Hunig碱(17.5mL，100.4mmol，1.3当量)和特戊酰氯(9.5mL，77.2mmol，1当量)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，加温至室温2小时，最后冷却至-78℃。
在另外的烧瓶中将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(13.49g，77.24mmol)溶于无水THF(150mL)中，并在氮气覆盖下冷却至-78℃。在-78℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，30.9mL，77.2mmol，1当量)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。通过导管将所得阴离子缓慢转移至最初的反应容器中。将该混合物加温至室温并在室温下搅拌过夜。用1M的KHCO3猝灭反应，并减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得黄色油状物，将其经快速色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到白色固体的标题化合物A-3(15.0g，52.2mmol，68％)。
步骤3：4-苄基-3-[2-(苄氧基氨基-甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(对甲苯磺 酸盐)
将化合物A-3(8.25g，28.7mmol)与O-苄基羟胺(7.07g，57.4mmol，2当量)混合并在氮气下于室温搅拌40小时。将该混合物溶于乙酸乙酯中，加入对甲苯磺酸(21.84g，114.8mmol，4当量)以沉淀过量的O-苄基羟胺，沉淀为白色固体。滤除白色固体，浓缩滤液，获得粗的黄色油状物(HPLC分析显示低痕量的原料)。将过量的乙醚加入粗的黄色油中，冷却至0℃持续30分钟，获得固体，经过滤收集并真空干燥，得到白色结晶固体的标题化合物(单一的非对映异构体)。
步骤4：4-苄基-3-[2-(苄氧基氨基-甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(A-5)
向p-TSA盐(22.9g，393mmol)的乙酸乙酯(400mL)溶液中加入1M的Na2CO3(200mL，5当量)，并在室温下搅拌30分钟。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到灰色不透明油状的标题化合物(15.8g，38.6mmol，98％)。
步骤5：N-[2-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-己基]-N-苄氧基-甲酰胺 (A-6)
将化合物A-5(5.38g，13.1mmol，1当量)在甲酸(7，4mL，196.6mmol，15当量)中的溶液在氮气覆盖下冷却至0℃。在另外的烧瓶中将甲酸(7.4mL，196.6mmol，15当量)在氮气覆盖下冷却至0℃，并逐滴加入醋酸酐(2.47mL，26.2mmol，2当量)。在0℃下搅拌该溶液15分钟。将所得的混合酸酐通过注射器缓慢转移至最初的反应容器中。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌3小时。浓缩该混合物，将其溶于二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3和盐水先后洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到不透明油状物，其经快速色谱法(己烷:乙酸乙酯＝2:1，然后二氯甲烷:丙酮＝9:1)纯化，得到无色油状的标题化合物。
步骤6：2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸(A-7)
将化合物A-6(0.163g，0.372mmol，1当量)溶于THF(4.5mL)和水(1.5mL)中并冷却至0℃。滴加过氧化氢(30％水溶液，228μL，2.23mmol，6当量)后缓慢加入氢氧化锂(0.019g，0.446mmol，1.2当量)的水(350μL)溶液。在0℃下搅拌所得混合物1.5小时。在0℃用Amberlite IR-120树脂(H+)将该碱性反应混合物调至pH4-5从而猝灭反应。滤除树脂并用乙酸乙酯冲洗。浓缩该混合物以除去THF，然后将其溶于乙酸乙酯中。分离水层，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到不透明油状物，其经快速色谱法(二氯甲烷:丙酮＝4:1，然后丙酮:甲醇＝99:1)纯化，得到无色油状的标题化合物A-7。
步骤7：1-{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺
在室温下在氮气中向化合物A-7(0.190g，0.680mmol，1当量)在无水二噁烷(4mL)的溶液中先后加入Hunig碱(391μL，2.24mmol，3.3当量)、胺A-8(0.748mmol，1.1当量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌22小时。将该混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。用盐水和饱和NaHCO3洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经快速色谱法(二氯甲烷:丙酮＝3:1)纯化，得到无色油状的标题化合物。
步骤2：1-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺 (A-9)
在氮气覆盖下将Pd-C(0.059g，0.1当量)加入上述化合物(0.550mmol，1当量)在1:1的乙酸乙酯/乙醇溶液(12mL)的溶液中。将该混合物在氢气氛中搅拌36小时。通过硅藻土层过滤除去催化剂。浓缩滤液，残余物经制备型TLC(二氯甲烷:丙酮＝2:1)纯化，得到无定形固体的标题化合物(0.121g，0.334mmol，61％)。
通用方法B：1-{2(R)-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-烷酰基}-吡咯烷-2(S)-甲 酸酯的合成
Figure A200780007706D00241
X＝CH2、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-；n＝0-3
步骤1：1-{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酯
于室温在氮气下向化合物A-7(0.680mmol，1当量)在无水二噁烷(4mL)的溶液中先后加入Hunig碱(391μL，2.24mmol，3.3当量)、胺A-10(0.748mmol，1.1当量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1当量)。经过常规后处理和纯化，得到标题化合物。
步骤2：1-{2-[{甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酯 (A-11)
在氮气覆盖下将Pd-C(0.059g，0.1当量)加入上一步的化合物(0.550mmol)在1:1的乙酸乙酯/乙醇溶液(12mL)中的溶液中。将该混合物在氢气氛中搅拌36小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。浓缩滤液，残余物经制备型TLC(二氯甲烷:丙酮＝2:1)纯化，获得标题化合物。
通用方法C：吡咯烷-2-S-甲酸吡啶-2-基酰胺(A-8)(X＝CH 2 ，n＝1，R 1 ＝ 2-吡啶基)的制备
步骤1：2-S-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure A200780007706D00251
将Z-脯氨酸酰氯(Z-prochloride)(5.0g，18.7mmol，1当量)的吡啶溶液在氮气覆盖下冷却至0℃。滴加入2-氨基吡啶(5.27g，56.0mmol，3当量)在吡啶(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物4小时，然后浓缩。将残余的油溶于乙酸乙酯中并用水、10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水先后洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到不透明固体的标题化合物(4.21g，13.0mmol，69％)。
步骤2：吡咯烷-2-S-甲酸(吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐
Figure A200780007706D00252
在室温下用HBr(5.7M，33％乙酸溶液，110mL，649mmol，50当量)处理上述化合物(4.21g，13.0mmol，1当量)在乙酸(65mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将过量乙醚加入该反应混合物中并冷却至0℃持续30分钟，得到固体，其经过滤收集并在真空中干燥，得到棕色粉末状的标题化合物。
通用方法D：4-R-羟基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
在HATU(1.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5mmol)的条件下将O-叔丁基保护的脯氨酸(1mmol)与5-甲基吡啶(1.5mmol)在DMF(5mL)中偶联，然后用TFA-二氯乙烷(1:1)去除O-叔丁基，获得标题化合物，产率85％。
通用方法E：4-S-氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00262
在-70℃下用N′N-二乙基氨基三氟化硫(DAST；4mmol)处理上述羟基化合物(2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。然后，在室温下搅拌该反应混合物16小时，用冷却的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并减压浓缩。经硅胶柱色谱纯化，得到N-被保护的衍生物，将其用HBr-AcOH处理，获得氨基化合物。
通用方法F：4-S-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-叔丁基酯-2-甲酯
Figure A200780007706D00271
在0℃下向反式-4-羟基化合物(1mmol)、三苯基膦(1.5mmol)和苯甲酸(1.5mmol)在THF(10mL.)的溶液中滴加入N，N-偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mmol)在THF(5mL)中的溶液。在室温下将其搅拌16小时。在减压条件下去除溶剂并将残余物溶于乙醚中。用冰冷却以沉淀氧化膦，将其过滤除去，并将滤液减压浓缩。粗物质用甲醇钠的甲醇溶液在0℃处理2小时，获得标题的顺式羟基化合物。
通用方法G：4-R-氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00272
上述顺式羟基衍生物经氟化作用产生了反式-4-氟衍生物，其经皂化作用产生对应的酸。从4-R-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU条件下制备胺，得到脯氨酸的酰胺衍生物，其用4M的HCl在二噁烷中的溶液处理，获得所需的胺。
实施例1：1-[2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(5- 氟-1-氧化-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00281
按照通用方法A，从3-(苄氧基-甲酰基-氨基)-2-环戊基甲基-丙酸A-7(R＝环戊基甲基)和吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝5-氟-2-吡啶基)来制备标题化合物。
按下文所述的方法，从环戊基甲基丙二酸制备2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸。
溴甲基-环戊烷
Figure A200780007706D00282
将环戊烷甲醇(48.5g，484mmol)、Et3N(88.0mL，631mmol)和无水THF(1L)的溶液冷却至4℃，并在氮气下搅拌。将甲磺酰氯(45.0mL，581mmol)缓慢加入搅拌的溶液中，同时保持在10℃。将该混合物在10℃下再搅拌1小时，并缓慢加入LiBr(300.0g，3454mmol)(放热反应)。将该反应混合物在室温下再搅拌16小时。加入水溶解该盐，并用Et2O萃取该混合物。合并Et2O层，经Na2SO4干燥，并小心浓缩(25℃，100托)。粗产物经真空蒸馏纯化(35℃，1托，目的化合物是收集到的第一个馏份)。得到无色油状的溴甲基-环戊烷(31.4g，产率40％)。
2-环戊基甲基-丙二酸
Figure A200780007706D00291
将丙二酸二乙酯(36.91g，230.4mmol)、无水甲醇(400mL)和NaOMe(25％在甲醇中的溶液，49.79g，230.4mmol)的溶液在氮气下回流搅拌1小时。将溴甲基-环戊烷(31.31g，192.0mmol)加入该混合物，再搅拌3小时。加入NaOH(23.04g，576.0mmol)的水(400ml)溶液，并将该混合物再回流搅拌1小时。冷却该混合物，用水稀释，并用乙醚萃取。弃去乙醚层，用1N的HCl酸化水层至pH＝1。用EtOAc萃取水层。合并EtOAc层，用Na2SO4干燥，浓缩。得到白色固体的2-环戊基甲基-丙二酸(21.0g，产率59％)。
2-环戊基甲基-丙烯酸
Figure A200780007706D00292
将2-环戊基甲基-丙二酸(24.90g，133.7mmol)、哌啶(15.9mL，160.8mmol)、37％甲醛水溶液(51.0mL，647.2mmol)和EtOH(250mL)的混合物回流搅拌16小时。用1N的HCl调至pH＝1从而猝灭该反应，用EtOAc萃取该混合物。合并EtOAc层，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经快速色谱法(SiO2，10％丙酮的DCM溶液)纯化，得到油状的2-环戊基甲基-丙烯酸(17.65g，产率86％)。
4-苄基-3-(2-环戊基甲基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮
Figure A200780007706D00301
将2-环戊基甲基-丙烯酸(17.65g，114.5mmol)溶于无水THF(200mL)中并在氮气下冷却至-78℃。以使温度保持低于-60℃并控制气体生成的速率先后加入N，N-二异丙基乙基胺(25.9mL，148.7mmol)和三甲基乙酰氯(14.1mL，114.5mmol)。在-78℃搅拌该混合物30分钟，在室温下搅拌2小时，并再次冷却至-78℃。
在另外的烧瓶中将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(20.30g，114.6mmol)溶于无水THF(400mL)中并在氮气下冷却至-78℃。在-78℃缓慢加入BuLi(2.5M，45.8mL，114.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将所得阴离子经导管缓慢转移至最初的反应容器中。将混合物加温至室温，并在室温下搅拌过夜(16小时)。用1M的KHCO3猝灭该反应混合物，并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到黄色油状物。粗产物经快速色谱法(SiO2，20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到油状的4-苄基-3-(2-环戊基甲基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(22.9g，64％)。
4-苄基-3-[2-环戊基甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基氨基)-丙酰基]-噁唑烷 -2-酮
Figure A200780007706D00302
将4-苄基-3-(2-环戊基甲基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(22.90g，73.1mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺(34.24g，292.3mmol)在45℃、在氮气下混合搅拌48小时。粗产物经快速色谱法(SiO2，0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到油状的4-苄基-3-[2-环戊基甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(21.65g，产率69％)。
N-[3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-(四 氢吡喃-2-基氧基)-甲酰胺
将甲酸(45.0mL，1193mmol)和醋酸酐(90.0mL，952mmol)的混合物在50℃在氮气下搅拌1小时。在第二个烧瓶中加入4-苄基-3-[2-环戊基甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(21.62g，50.2mmol)、Et3N(170.0mL，1220mmol)和无水DCM(450mL)。将第二种混合物在氮气下冷却至4℃，并将混合的酸溶液缓慢加入第二个烧瓶中，同时保持在10℃。在10℃下搅拌该合并的混合物，用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应和洗涤，并用DCM萃取。合并DCM层，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经快速色谱法(SiO2，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到油状的N-[3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲酰胺(20.10g，产率87％)。
2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸
Figure A200780007706D00312
将N-[3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲酰胺(3.65g，7.96mmol)、THF(125mL)和水(40mL)冷却至4℃。分别向该混合物中加入30％的H2O2(5.2mL，50.90mmol)和LiOH一水合物(0.40g，9.53mmol)。搅拌该反应混合物1.5小时。用0.5M的Na2SO3缓慢猝灭该混合物，同时用冰浴保持温度低于15℃。再搅拌该猝灭的混合物30分钟，在真空中浓缩直至除去THF溶剂，并用EtOAc洗涤。用Amberlite IR-120树脂(H+)将该碱性反应混合物酸化至pH＝4.5。将盐水加入该酸性溶液，合并的混合物用EtOAc萃取。合并所洗涤的该酸性溶液的有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。得到油状的2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸(1.20g，产率50％)。
3-(苄氧基-甲酰基-氨基)-2-环戊基甲基-丙酸
按合成相应的O-THp保护的结构模块所述的方法，从2-环戊基甲基-丙烯酸和O-苄基羟胺制备。
4-苄基-3-(3-苄氧基氨基-2-环戊基甲基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮
Figure A200780007706D00321
N-3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-苄氧 基-甲酰胺(化合物A-G，其中：R 1 ＝环戊基甲基，PG 1 ＝苄基)。
Figure A200780007706D00322
3-(苄氧基-甲酰基-氨基)-2-环戊基甲基-丙酸
Figure A200780007706D00331
1-[3-苄氧基-甲酰基-氨基)-2-环戊基甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(5-氟 -1-氧化-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00332
实施例2：4-氟-1-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸(5- 氟-1-氧化-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00333
按照通用方法A，从2-[{苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝5-氟-2-吡啶基)制备标题化合物。
4-反式-氟-吡咯烷-2-甲酸-[2-氨基-5-氟-吡啶-2-基]酰胺
Figure A200780007706D00341
向Boc-L-Pro-4-F-OH(2.5g，10.73mmol，1当量)的DMF溶液(15mL)中加入Hunig碱(二异丙基乙胺，缩写为DIEA)(6.73mL，38.61mmol，3.6当量)，并将该混合物冷却至0℃。随后在0℃下加入2-氨基-5-氟吡啶(1.44g，12.87mmol，1.2当量)和HATU(4.89g，12.87mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物16小时。将该混合物在过量的乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。用盐水和饱和NaHCO3洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:0-7:3)纯化，得到无色糖浆状的标题化合物(2.5g，71％)。
4-反式-氟-吡咯烷-2-甲酸-[2-氨基-5-氟-吡啶-2-基]酰胺(盐酸盐)
在室温下用4N HCl/二噁烷(30mL，120mmol，40当量)处理Boc-脯氨酸-4-氟-吡啶酰胺(1g，3.06mmol，1当量)，搅拌16小时。浓缩该混合物，残余物与2倍量的甲苯一起共蒸发，浓缩得到粉紫色固体(1g)。
1-{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酰基}-4-反式-氟-吡咯烷-2-甲酸 -(2-氨基-5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00351
在0℃下向反式-氟-脯氨酸-5-氟-氨基吡啶酰胺盐酸盐(644mg，2.15mmol，1.2当量)的DMF溶液(10mL)中先后加入Hunig碱(2mL，10.8mmol，5当量)、Versiacid VRI 172(500mg，1.79mmol，1当量)和HATU(818mg，2.15mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物16小时。将混合物分配在过量的乙酸乙酯和10％柠檬酸之间。用盐水和饱和NaHCO3洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。化合物通过硅胶色谱用DCM:丙酮(1:0-86:14)洗脱进行纯化，得到白色粉末状的标题化合物(630mg，72％)。ES-MS：计算值C25H30F2N4O5(504.53)；实测值：505.4[M+H]
1-{2-{(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酰基}-4-反式-氟-吡咯烷-2-甲酸 -(2-氨基-5-氟-吡啶-N-氧化物-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00352
在0℃下向化合物(1.25g，2.56mmol，1当量)的DCM溶液中先后加入MCPBA(1.32g，7.68mmol，3当量)，并搅拌反应16小时。将该反应混合物在NaHCO3和DCM层之间分配。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱用DCM:丙酮(1:0-9:1)洗脱纯化，得到标题化合物(1.2g)。
实施例3：1-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-基 酰胺
Figure A200780007706D00361
按照通用方法A，从2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
实施例4：1-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸哒嗪-3- 基酰胺
Figure A200780007706D00362
按照通用方法A，从2-{[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-甲基}-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-3-酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝3-哒嗪基)来制备标题化合物。
步骤1：哒嗪-3-基胺
Figure A200780007706D00371
向6-氯-2-氨基-哒嗪(4g)和NaOH(粉末状，1.4g)在乙醇(150mL)的溶液中加入10％的Pd/C(0.6g)。在氢气氛下搅拌该反应混合物16小时。通过硅藻土过滤并浓缩溶剂。所得的残余物用乙醚研磨，得到已知的氨基化合物。
步骤2：2-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A200780007706D00372
在0℃下向Boc-Pro-OH(1当量)在DCM的溶液中加入Ghosez试剂(1.1当量)，并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。向其中加入所述胺(1.1当量)的吡啶溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩除去所有挥发物，再次溶于过量的DCM中。用10％柠檬酸、盐水和NaHCO3洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物经快速色谱法用10-40％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物。HPLC：YMC-PakPro C18，S-3μm，120A，50×4.6mm I.D.柱；梯度洗脱液0％-90％ MeCN历经8.5分钟，1.5mL/分钟；保留时间＝4.14分钟。
ES-MS：计算值C14H20N4O3(292)；实测值293[M+H]。
步骤2：吡咯烷-2-甲酸哒嗪-3-基酰胺
Figure A200780007706D00373
HPLC：YMC-Pak Pro C18，S-3μm，120A，50×4.6mm I.D.柱；梯度洗脱液0％-90％ MeCN历经8.5分钟，1.5mL/分钟；保留时间＝2.398分钟。ES-MS：计算值C9H12N4O(192.1)；实测值193.2[M+H]。
步骤3：1-(2-{[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-甲基}-己酰基)-吡咯 烷-2-甲酸哒嗪-3-基酰胺
Figure A200780007706D00381
按通用方法A所述，在HATU条件下制备标题化合物。
HPLC：YMC-Pak Pro C18，S-3μm，120A，50×4.6mm I.D.柱；梯度洗脱液20％-90％MeCN历经8.5分钟，1.5mL/分钟；保留时间＝3.655分钟。
ES-MS：计算值C22H33N5O5(447)；实测值448[M+H]。
实施例5：1-[2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸(5-氟-1-氧化-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00382
按照通用方法A，从2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸和吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝5-氟-2-吡啶基)来制备标题化合物。
1-{2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酰基}-4-氟- 吡咯烷-2-甲酸(5-氟-1-氧化-吡啶-2-基)-酰胺
Figure A200780007706D00391
实施例6：1-[2-环丁基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸哒 嗪-3-基酰胺
Figure A200780007706D00392
按照通用方法A，从2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丁基甲基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-2-酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝3-哒嗪基)来制备标题化合物。
实施例7：1-[2-环丁基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸吡 嗪-2-基酰胺
Figure A200780007706D00401
按照通用方法A，从2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丁基甲基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
实施例8：1-[2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-吡咯烷-2-甲酸吡 嗪-2-基酰胺
Figure A200780007706D00402
按照通用方法A，从2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环戊基甲基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
实施例9：4-氟-1-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸吡嗪 -2-基酰胺
Figure A200780007706D00411
按照通用方法A，从2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
实施例10：1-[2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸吡嗪-2-基酰胺
按照通用方法A，从2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酸A-7(R＝环戊基甲基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
实施例11：1-[2-环丁基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸吡嗪-2-基酰胺
Figure A200780007706D00421
按照通用方法A，从2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丁基甲基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
按实施例1中合成相应的环戊基甲基衍生物中所述方法，从2-环丁基甲基丙二酸制备2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸。
2-环丁基甲基-丙二酸
Figure A200780007706D00422
从(溴甲基)环丁烷来制备标题化合物。
2-环丁基甲基-丙烯酸
Figure A200780007706D00423
4-苄基-3-(2-环丁基甲基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮
Figure A200780007706D00431
4-苄基-3-[2-环丁基甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基)-丙酰基]-噁唑烷 -2-酮
Figure A200780007706D00432
N-[3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环丁基甲基-3-氧代-丙基]-N-(四 氢-吡喃-2-基氧基)-甲酰胺
Figure A200780007706D00433
2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸
Figure A200780007706D00434
1-{2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酰基}-4-氟- 吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-基酰胺
Figure A200780007706D00441
实施例12：1-[2-环丁基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸嘧啶-4-基酰胺
Figure A200780007706D00442
按照通用方法A，从2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丁基甲基)和吡咯烷-2-甲酸嘧啶-4-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝2-嘧啶基)来制备标题化合物。
实施例13：1-[2-环丁基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸哒嗪-3-基酰胺
Figure A200780007706D00451
按照通用方法A，从2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丁基甲基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-3-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝3-哒嗪基)来制备标题化合物。
(2S，4R)-4-氟-2-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A200780007706D00452
在0℃下向Boc-Pro(F)-OH(5g，21.46mmol，1当量)在DCM的溶液中加入Ghosez试剂(3.1mL，23.61mmol，1.1当量)，并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向其中加入所述胺(2.65g，27.9mmol，1.3当量)的吡啶溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩除去所有挥发物，将其再次溶于过量的DCM中。用10％柠檬酸、NaCl(饱和)和NaHCO3(饱和)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物通过快速色谱法用10-15％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物。
(2S，4R)-4-氟-N-(哒嗪-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将Boc-保护的酰胺溶于4M HCl/二噁烷中，并在室温下搅拌反应5小时。减压除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物。
(2S，4R)-1-((2R)-3-环丁基-2-((N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲酰氨基)甲 基)丙酰基)-4-氟-N-(哒嗪-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A200780007706D00462
向冷的Versiacid(500mg，1.77mmol，1当量)的DMF溶液(15mL)中加入DIEA(1.7mL，9.72mmol，5.5当量)、所述胺的盐酸盐(550mg，1.943mmol，1.1当量)和HATU(739mg，1.943mmol，1.2当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在过量乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。用饱和NaCl与饱和NaHCO3洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱用10-25％丙酮的DCM溶液洗脱纯化，得到标题化合物(53％)。
实施例14：1-[2-环丁基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸(2-氧化-哒嗪-3-基)-酰胺
Figure A200780007706D00471
按照通用方法A，从2-环丁基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丁基甲基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-1-氧代-3-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝3-哒嗪基N-氧化物)来制备标题化合物。
6-((2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)哒嗪1-氧化物
在0℃下向Boc-Pro(F)-OH(2.047g，8.154mmol，1当量)在DCM的溶液中加入Ghosez试剂(1.2mL，8.97mmol，1.1当量)，并在0℃下搅拌该反应混合物1小时。在0℃下向其中加入所述胺(1.27g，11.42mmol，1.4当量)的吡啶溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩除去所有挥发物，将残余物溶于过量的DCM中。用10％柠檬酸、NaCl(饱和)和NaHCO3(饱和)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物经快速色谱法用2-15％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(61％)。
6-((2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)哒嗪1-氧化物
Figure A200780007706D00481
将Boc-保护的酰胺溶于4M HCl/二噁烷中并将该反应物在室温下搅拌5小时。除去所有挥发物，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物。
6-((2S，4R)-1-((2R)-3-环丁基-2-((N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲酰氨基) 甲基)丙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)哒嗪1-氧化物
Figure A200780007706D00482
向冷的Versiacid(571mg，2mmol，1当量)的DMF溶液(20mL)中加入DIEA(2.51mL，14.4mmol，6当量)、所述胺的盐酸盐(718mg，2.4mmol，1.2当量)和HATU(913mg，2.4mmol，1.2当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在过量乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。用饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱用2-8％甲醇的DCM溶液洗脱纯化，得到标题化合物(44％)。1H NMR(DMSO-d6)：
实施例15：1-[2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸哒嗪-3-基酰胺
Figure A200780007706D00491
按照通用方法A，从2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环戊基甲基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-2-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝3-哒嗪基)来制备标题化合物。
(2S，4R)-1-((2R)-3-环戊基-2-((N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲酰氨基)甲 基)丙酰基)-4-氟-N-(哒嗪-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A200780007706D00492
实施例16：1-[2-环戊基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸(2-氧化-哒嗪-3-基)-酰胺
Figure A200780007706D00493
按照通用方法A，从2-环戊基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环戊基甲基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-2-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝3-哒嗪基N-氧化物)来制备标题化合物。
6-氨基哒嗪1-氧化物
向6-氨基哒嗪的丙酮溶液中一次性加入MCPBA(1当量)的丙酮溶液。在室温下搅拌该反应混合物1小时。除去溶剂并向残余物中加入乙醚。过滤固体并干燥，得到标题化合物。其直接用于下一步骤。
6-((2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)哒嗪1-氧化物
Figure A200780007706D00502
在0℃下向Boc-Pro(F)-OH(2.047g，8.154mmol，1当量)在DCM的溶液中加入Ghosez试剂(1.2mL，8.97mmol，1.1当量)，并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向其中加入所述胺(1.27g，11.42mmol，1.4当量)的吡啶溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩除去所有挥发物，将残余物溶于过量的DCM中。用10％柠檬酸、NaCl(饱和)和NaHCO3(饱和)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物通过快速色谱法用2-15％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物(61％)。
6-((2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)哒嗪1-氧化物
Figure A200780007706D00511
将Boc-保护的酰胺溶于4M HCl/二噁烷中并将该反应物在室温下搅拌5小时。除去所有挥发物，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物。
6-((2S，4R)-1-((2R)-3-环戊基-2-((N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲酰氨基) 甲基)丙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)哒嗪1-氧化物
Figure A200780007706D00512
实施例17：1-[2-环己基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-2- 甲酸哒嗪-3-基酰胺
按照通用方法A，从2-环己基甲基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环己基甲基)和吡咯烷-2-甲酸哒嗪-3-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝3-哒嗪基)来制备标题化合物。
按实施例1中合成相应的环己基甲基丙二酸所述的方法，从2-环己基甲基丙二酸来制备2-环己基甲基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酸结构模块。
2-环己基甲基-丙二酸
从(溴甲基)环己烷来制备标题化合物。
2-环己基甲基-丙烯酸
Figure A200780007706D00522
4-苄基-3-(2-环己基甲基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮
Figure A200780007706D00523
4-苄基-3-[2-环己基甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基)-丙酰基]-噁唑烷 -2-酮
N-[3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环己基甲基-3-氧代-丙基]-N-(四 氢-吡喃-2-基氧基)-甲酰胺
实施例18：1-{4-环丙基-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-丁酰基}-4-氟-吡咯烷 -2-甲酸吡嗪-2-基酰胺
Figure A200780007706D00533
按照通用方法A，从2-环丙基乙基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸A-7(R＝环丙基乙基)和吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-酰胺A-8(X＝CHF，n＝1，R1＝2-吡嗪基)来制备标题化合物。
按实施例1中合成相应的环戊基甲基丙二酸所述的方法，从2-环丙基乙基丙二酸制备2-环丙基乙基-3-(甲酰基-羟基-氨基)-丙酸结构模块。
(溴乙基)环丙烷
Figure A200780007706D00541
从2-环丙基乙醇来制备标题化合物。
2-环丙基乙基-丙二酸
2-环丙基乙基-丙烯酸
Figure A200780007706D00543
4-苄基-3-(2-环丙基乙基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮
Figure A200780007706D00544
Figure A200780007706D00551
N-[3-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-环丙基乙基-3-氧代-丙基]-N-(四 氢-吡喃-2-基氧基)-甲酰胺
Figure A200780007706D00552
2-环丙基乙基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酸
Figure A200780007706D00553
1-{2-环丙基乙基-3-[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-丙酰基}-4-氟- 吡咯烷-2-甲酸吡嗪-2-基酰胺
Figure A200780007706D00554
实施例19：肽脱甲酰基酶活性的抑制
使用PDF/FDH偶联实验(Lazennec等人，Anal.Biochem.，224卷，180-182页(1997))。在该偶联实验中，由PDF从其底物fMAS中释放的甲酸酯被偶联酶FDH氧化，将一分子NAD+还原成NADH，其引起在340nM处吸收的增加。所有实验都在室温下在50mM HEPES缓冲液，pH7.2，10mM的NaCl，0.2mg/mL BSA中，在半区域的96孔微量滴定板(Corning)中进行。通过加入0.5单位/mL的FDH、1mM的NAD+和所需浓度的fMAS的混合物来启动该反应。为测定IC50值(抑制50％的酶活性所需的浓度)，用不同浓度的抑制剂将PDF预孵育10分钟，并加入含有4mM fMAS的反应混合物来开始脱甲酰基反应。使用SpectraMax读板器(分子装置公司(Molecular Devices)，Sunnyvale，CA)在340nm下测定吸收增加的初始速率来确定初反应速率y。抑制了50％酶活性的抑制剂浓度[ln]，即IC50，用下述公式计算：
y＝yo/(1+[ln]/IC50)
其中y0是不含抑制剂的反应速率。当y＝yo/2时，在[ln]下对该方程求解，得到IC50。使用商业软件包(Deltapoint，Inc.，Chicago，IL.)，根据非线性的最小二乘法回归拟合来计算IC50。
使用该实验测定了多种化合物的IC50。测定了多种化合物对于含有镍和锌作为金属离子的脱甲酰基酶的IC50。所测定的优选的式(I)化合物对含有锌的脱甲酰基酶的IC50值为约0.001μM至约0.2μM。所测定的优选的式(I)化合物对含有镍的脱甲酰基酶的IC50值为约0.005μM至约3μM。
实施例20：检测抗微生物活性的实验
使用微量稀释法在96孔板上测定最小抑菌浓度(MIC)。将化合物以5或10mg/mL的浓度悬浮于DMSO中，在4℃储存直至使用。将其用Mueller-Hinton肉汤培养基(MHB)或胰酶解大豆酪蛋白肉汤培养基(TSB)中稀释，并用于MIC测定。所测浓度的范围为终浓度64-0.0625μg/ml，使用两倍稀释法。
从生长在胰酶解大豆酪蛋白琼脂培养基(TSA)上的细胞制备接种物，并在35℃下孵育过夜，使用5-10个菌落接种MHB或TSB肉汤培养基，并将该培养物在35℃下孵育过夜。将过夜的培养物按1:10稀释，在35℃下孵育1小时，稀释至合适的接种量，在包含肉汤培养基和待测化合物的孔中点样。接种量为2×104CFU/mL。
将板子在35℃下孵育48小时，在细菌培养18小时后记录MIC。MIC定义为培养后不产生可观察到的生长的最低化合物浓度。
多种优选的式(I)化合物对流感嗜血杆菌(四种株系)的最低抑菌浓度范围为约0.25μg/mL到约32μg/mL，对金黄色葡萄球菌(四种株系)为约0.001μg/mL到高于8μg/mL，对肺炎链球菌(四种株系)为约0.016μg/mL至约16μg/mL，以及对粘膜炎莫拉菌为约0.008μg/mL至约16μg/mL。脱甲酰基酶来自大肠杆菌。
以下是包含式(I)化合物的代表性的药物制剂。
实施例21：片剂
将下述成分充分混合并压制成单个的划痕片：
每种成分的量                  片剂(mg)
本发明的化合物                         400
玉米淀粉                               50
交联羧甲基纤维素钠                     25
乳糖                                   120
硬脂酸镁                                5
实施例22：胶囊剂
将下述成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中：
每种成分的量                     胶囊成分(mg)
本发明的化合物                                200
喷雾干燥的乳糖                                148
硬脂酸镁                                      2
实施例23：混悬剂
将下述成分混合，制成用于口服给药的混悬剂：
成分                用量
本发明的化合物              1.0g
富马酸                      0.5g
氯化钠                      2.0g
对羟基苯甲酸甲酯            0.15g
对羟基苯甲酸丙酯            0.05g
砂糖                        25.0g
山梨醇(70％溶液)            13.00g
硅酸镁铝K                   1.0g
(Vanderbilt公司)
矫味剂                      0.035mL
着色剂                      0.5mg
蒸馏水                      适量，加至100mL
实施例24：可注射的制剂
将下述成分混合，制成可注射的制剂：
成分                             用量
本发明的化合物                           0.2-20mg
醋酸钠缓冲溶液，0.4M                     20mL
HCl(1N)或NaOH(1N)                        适量，调至合适的pH
水(蒸馏水，无菌)                         适量，加至20mL
实施例25：栓剂
将本发明化合物与
Figure A200780007706D00591
 H-5(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson公司，纽约)混合，制备总重2.5g的栓剂，其具有以下组分：
本发明化合物                 500mg
Figure A200780007706D00592
 H-15
Balance
实施例26(2S，4R)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-4-异丙基- 吡咯烷-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
按照通用方法A，从2-正丁基-3-[甲酰基-N-苄氧基]-氨基-丙酸A-7和4-异丙基-吡咯烷-2-甲酸-[2-氨基-5-氟吡啶]来制备标题化合物。
实施例27(2S，4R)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-4-异丙基- 吡咯烷-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
按照通用方法A，从2-正丁基-3-[甲酰基-N-苄氧基]-氨基-丙酸A-7和4-异丙基-吡咯烷-2-甲酸-[2-氨基-5-氟吡啶-N-氧化物]来制备标题化合物。
实施例28肺炎链球菌肽脱甲酰基酶G70V/D突变株的生化与结构特征
肽脱甲酰基酶的活性对于肺炎链球菌的生长是必需的。在NVP-LBM415上选择的突变株在体外生长时缺乏抗性，因此，不希望对所述化合物引发抗性的defB中的突变显著改变酶的活性。为了检验该假设，使用底物f-Met-Ala-Ser检测了肽脱甲酰基酶活性的动力学。
表1 野生型和突变型肺炎链球菌的肽脱甲酰基酶的酶活性
Figure A200780007706D00601
表1中的数据支持了在突变酶中所选择的改变并未显著改变肽脱甲酰基酶活性的假设。很明显，当提供对某些PDF抑制剂的一定水平的保护时，突变酶能够支持肺炎链球菌的生长。
使用PDF G70V/D突变株检测的初步的MIC提示，这些突变株对包含P3N-氧化物组分的相关PDF抑制剂亚组比没有该基团的高度相关的化合物敏感性低。为了进一步研究，对仅在该特征上不同的具体的成对化合物的IC50和MIC进行了测定。表2显示了并描述了三对相似的化合物以及原来所选择的化合物NVP-LB M-415的结构及其平均的IC50和MIC。
表2 P3环的N-氧化物组分对肺炎链球菌肽脱甲酰基酶活性和培养物生长的抑制作用的影响
Figure A200780007706D00611
Figure A200780007706D00621
＊化合物对中包含N-氧化物的成员对突变酶(G70V/D)增加的IC50的显著性表示为机率，其改变为随机的，95％置信区间。
对于每对抑制剂进行了统计分析，该统计分析被设计为用于消除来自各化合物而非P3 N-氧化物的酶抑制作用的变异。在所有情况下，每个化合物对中包含N-氧化物的成员增加的平均IC50均有统计学显著意义，并且与该药物增加的MIC有相关关系。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐或其前药：
Figure A200780007706C00021
其中R1是氢、烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3是烷基或杂烷基；
R4是芳基或杂芳基；或者
n是0-3，且
条件是R1是环烷基和/或R4是环中具有2、3或4个氮杂原子的任选地被取代的6元单环杂芳基环，其中一个或多个环氮杂原子任选地被氧化。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是异丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐或其前药，其中R4是式(II)的杂芳基
或
Figure A200780007706C00023
或
其中R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、苯基、卤素、羟基、烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药，其中R4是式(II.1)的杂芳基
Figure A200780007706C00031
其中R6、R7和R9是氢且R8是氟。
6.如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药，其中R4是式(II.2)的杂芳基
Figure A200780007706C00032
其中R6、R7和R8是氢。
7.如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药，其中R4是式(II.3)的杂芳基
Figure A200780007706C00033
其中R6、R7和R8是氢。
8.如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药，其中R4是式(II.4)的杂芳基
其中R6、R7和R8是氢。
9.如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药，其中R4是式(II.5)的杂芳基
Figure A200780007706C00041
其中R6、R7和R8是氢。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1是正丁基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R4选自2-氨基-5-氟吡啶N-氧化物、2-吡嗪、3-哒嗪、3-嘧啶、4-嘧啶、3-哒嗪N-氧化物或2-氨基-5-氟吡啶。
13.如权利要求11所述的化合物，其中R4选自2-氨基-5-氟吡啶N-氧化物、2-吡嗪、3-哒嗪、3-嘧啶、4-嘧啶、3-哒嗪N-氧化物或2-氨基-5-氟吡啶。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R3是异丙基。
15.如权利要求11所述的化合物，其中R3是异丙基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R4是式(III)的杂芳基
Figure A200780007706C00042
或
Figure A200780007706C00043
或
Figure A200780007706C00044
17.如权利要求1所述的化合物、其盐或其前药，其中R4是式(III.1)的杂芳基
Figure A200780007706C00051
其中R6、R7、R9是氢且R8是氟。
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