CN112409383A - 一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备和应用，涉及药物化学技术领域。本发明为具有通式(I)的氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；头孢的母核通过其7位的氨基与氨噻肟哌啶酮侧链以酰胺键相连接而形成如通式(I)所示的氨噻肟哌啶酮头孢类化合物。本发明为新型β‑内酰胺头孢菌素，单用或与其他β‑内酰胺酶抑制剂合用治疗由耐药革兰氏阴性细菌所引起的感染；该类化合物的合成方法简单，化学稳定性好，毒性小，在体外试验中对多株耐药细菌都显示出非常强的抑制活性，大大提高其抗菌活性,在治疗细菌感染所导致的疾病方面具有广阔的应用前景。

Description

一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备及应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及一种新型氨噻肟哌啶酮头孢 菌素及其制备与应用。
背景技术
多药耐药(MDR)的细菌感染，尤其是MDR革兰氏阴性细菌感染，已经成为 全球公共健康最大的威胁之一。“超级细菌”正以惊人的速度在全球范围内蔓 延，这些“超级细菌”几乎对目前所有可用的抗生素都有耐药性。美国传染 病学会(IDSA)公告指出“ESKAPE”病原体(Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(VRE；Methicillin-resistantStaphylcoccus aureus (MRSA)；Escherichia coli and Klebsiella species；Acinetobacter baumanii；Pseudomonas aeruginosa；Enterobactespp)是21世纪人类健康面临的超级挑战。而在中国，细菌耐药性的威胁更为严峻，由于抗生素的 不合理使用，使得细菌对现有的抗生素产生了严重的抗药性。2009年在中国 部分医院中进行的一项调查中发现，超过60％金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)为甲氧西林耐药(MRSA)；超过60％的铜绿假单胞 菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株多药耐药，包括对头孢他啶、环丙沙星、 阿米卡星和亚胺培南；50％以上的鲍曼不动杆菌(cinetobacter baumanii) 对美罗培南和亚胺培南耐药；约70％的大肠杆菌(Escherichia coli)耐氟喹 诺酮类药物，为世界之最。
所以，研发新型有效的广谱抗菌素，特别是广谱的抗革兰氏阴性菌的抗 菌素，并安全地应用己成为一个刻不容缓的全球性课题。遗憾的是，由于抗 菌素类药物研发的投入产出比相对于其他药物(如抗肿瘤药物等)来说相对 较小，而且各国药品管理部门对于抗菌素类产品审批的要求越来越高，使得 许多大制药企业纷纷退出了抗生素的研发，直接导致近几十年来新批准的抗 生素的数量在不断减少。尽管自2000年以来，有一些新型的头孢菌素和喹诺 酮类抗生素，被批准上市，例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)于2010 年在美国被批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性细 菌性肺炎；安妥沙星(antofloxacin)2009年在中国被批准用于治疗急性细 菌性感染；多尼培南(doripenem)2005年在日本上市，2007年被美国FDA 批准用于治疗复杂性腹腔感染、院内获得性肺炎、复杂性尿路感染等。近几 年来，抗菌素的研发略有加快的趋势，例如：2013年9月英国批准了头孢比 罗酯用于治疗MRSA感染的院内获得性肺炎，2014年6月美国FDA批准了Tedizolid治疗MRSA引起的复杂皮肤和皮肤结构感染，但总体来讲，用于 治疗多药耐药革兰阴性菌的抗菌素的研发进展缓慢。
由于日益流行的多药耐药和泛耐药病原体的感染，加上缺乏新的抗菌药 物，导致一些临床医生重新考虑使用多黏菌素(多黏菌素B和黏菌素一黏菌素 E)作为最后的治疗手段，而这些药物由于存在神经毒性和肾毒性，已经多年 未在临床使用。更可悲的是，多黏菌素的耐药株也已开始出现。因此，为应 对不可避免的细菌耐药性的挑战，并防止前抗生素时代的灾难再次发生，IDSA 制定了10x20的短期目标，即到2020年将需要开发出10个新型安全有效的 抗菌素。根据预测，为保障人类的健康，在未来50年将需要20个新型的抗 菌素，特别是针对革兰阴性细菌感染的抗菌素；目前全球抗生素的研发投入 与规模根本无法实现IDSA10 X20的近期目标。近年来虽然陆续有几个抗菌 素被批准上市(头孢他啶/他唑巴坦(3:1)；头孢洛扎/他唑巴坦；头孢他啶/ 阿维巴坦；美罗培南/Vaborbactam)，但是仍然远远不能满足人类的需求。考 虑到药物使用的安全性，目前抗革兰阴性细菌的药物研究和开发仍然专注于 现有抗生素分子的新类似物，特别是β-内酰胺类的头孢菌素、碳青霉烯、单 环β-内酰胺类抗菌素。
从1929年弗莱明发现青霉素以来，β-内酰胺类抗菌素由于其良好的安全 性，耐受性和明确的抗菌机制以及极强的抗菌能力而得到广泛的应用，但随 之而来的是耐药菌的产生。由于革兰氏阴性细菌所产生的β-内酰胺酶(如超 广谱β内酰胺酶ESBLs，AmpC)、碳青霉烯酶(如KPC，VIM，IMP)和金属β- 内酰胺酶(MBL或B类)分解β-内酰胺环，而形成细菌的主要的抗药机制。 有些细菌甚至同时产生ESBLs和碳青霉烯酶，以致其对绝大多数的β-内酰胺 类抗生素产生耐药性。根据Ambler的分子结构分类法，目前所发现的β-内酰 胺酶主要分四种类型。A、C和D型类的β-内酰胺酶主要通过活性中心丝氨 酸的边链来亲核进攻和分解β-内酰胺抗生素。临床上广泛使用的β-内酰胺酶 抑制剂，例如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等就是阻断了丝氨酸对β-内酰胺 抗生素的作用。但是，B型的金属-β-内酰胺酶(MBLs)属于金属酶超大家族， 与人体内如血管紧张素转化酶等许多金属酶同系，其活性中心没有丝氨酸， 而是一个或两个金属锌离子。MBLs最初主要是在非发酵菌中，如铜绿假单胞 菌和鲍曼不动杆菌。然而，最近的新德里MBL(NDM.1)大肠杆菌和克雷伯肺 炎杆菌导致了由MBL引起的耐药性肠杆菌的流行，己对全球公共健康构成了 严重的威胁。目前临床上还没有对B型MBL有效的抑制剂。
除了β-内酰胺酶以外，革兰氏阴性细菌第二种主要耐药机制是其细胞中 所具有的efflux系统，可以将抗菌素泵出细胞外，而不能产生抗菌作用。 因此，要有效对抗耐药的革兰氏阴性细菌，就不仅要能对抗β-内酰胺酶的水 解，而且要能躲过efflux系统的作用，在细菌体内起作用。
Syn/PTXC2416(BAL19764)是第一种发现的具有氨噻肟哌啶酮侧链的单 环β内酰胺化合物，该化合物的氨噻肟哌啶酮侧链使得分子可以通过和铁离 子转移相关的非膜孔蛋白路径透过革兰氏阴性菌的细胞膜而进入细菌体内。 同时，该侧链还不为细菌中广泛存在的排出(efflux)系统所识别。更为重 要的是其带有的哌啶酮的侧链中相邻的酮基和羟基所具有的金属络合能力， 使得该化合物能抑制金属β-内酰胺酶和OXA-48型β-内酰胺酶。因此， Syn/PTXC2416与棒酸(抑制A，D类β-内酰胺酶)及BAL29880(抑制C类β- 内酰胺酶)合用可以极大地拓展其抗菌谱及抗菌性能，但是由于该化合物的 专利已经过期，再加上三药合用所面临的制剂及供应链的困难，其开发成药 的可能性非常渺茫。
BAL30072是第二个发现的具有氨噻肟哌啶酮侧链的单环β内酰胺化合 物，该化合物是在替吉莫南结构的基础上衍生而来的，该化合物一方面具有 氨噻肟哌啶酮侧链的特点，其可通过非膜孔蛋白路径穿过细胞膜，而且不为 细菌排出系统所识别。同时又具有BAL19764的抑制MBL的能力。另一方面， 该化合物又具有替吉莫南的优点-即对大多数ESBLs稳定。正因为BAL30072 的结构特点，该化合物对绝大多数耐药的菌株(包括泛耐菌)均具有良好的 抗菌性能。在已经公开的数据中我们可以看到，BAL30072对多种多药耐药菌(multi-resistant)的抗菌试验中，(包括不动菌属，含有金属碳青霉酶的 假单孢菌属，洋葱伯克氏菌属等)其抗菌活性均远远超过了氨曲南，亚氨培 南，美罗培南，哌拉西林/三唑巴坦。
发明内容
本发明提供了一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素及其制备方法和应用，解决了 以上问题。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然， 所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本 发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得 的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的氨噻肟哌啶酮头孢菌素及制备方法；提供了一种具有通式(I) 的氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子：
Figure BDA0002807514660000051
其中，头孢的母核通过其7位的氨基与氨噻肟哌啶酮侧链以酰胺键相连 接而形成氨噻肟哌啶酮头孢菌素衍生物；
X包括-CH2-；氧；硫；亚砜和砜
R1包括H，甲氧基，乙氧基。
R2包括H；卤素；羟基，羟基甲酯，羟基乙酯等其他2-15个碳原子羧 酸和羟基生成的酯；1-15个碳原子的烷氧基；1-15个碳原子的亚甲基烷氧基， 亚甲基氧烯基，亚甲基氧炔基，亚甲基氧芳烃；巯基及1-15个碳原子的硫醚； 羧基及其酯或盐；磺酸及其酯或盐；亚磺酸及其酯或盐；硫酸及其酯或盐； 1-15个碳原子的烷基、烯基，炔基及其衍生物；1-15个碳并含1-6个卤素的 卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基及其衍生物；1-15个碳原子的芳基、卤代芳 基、酚或多元酚及其衍生物；芳香羧酸、芳香胺及其衍生物；萘基或萘酚类 衍生物；1-15个碳原子的醇或多元醇及其衍生物；1-15个碳原子的羧酸，多 元羧酸，氨基酸及其衍生物；1-15个碳原子的磺酸及其盐；1-15个碳原子的 胺、胺盐、季胺盐；1-15个碳原子的酰胺；1-15个碳原子的卤代烷氧基；1-15 个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇；1-15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多 元醇的醚、羧酸酯、磺酸酯或硫酸酯及其盐；2-15个碳原子的烷氧基醚；2-15 个碳原子的烷氧基羧酸，烷氧基多元羧酸，烷氧基氨基酸及其盐；2-15个碳 原子的烷氧基磺酸及其盐；2-15个碳原子的烷氧基胺或其胺盐和季胺盐；2-15 个碳原子的烷氧基酰胺；含3-15个碳原子的烷氧基烯烃；含3-15个碳原子 的烷氧基炔烃；含3-20个碳原子的氨基酸及其衍生物；含3-20个碳原子的 氨基醇及其衍生物；4-15个碳的环烷基醚；含有1-4个杂原子的五元-八元的 杂环或并杂环及其衍生物；3-15个碳的糖及其衍生物。
优选的，X为硫，R1为H，和甲氧基。
R2为H，Cl,Br,F,OH，1-8个碳的烷基，1-8个碳的烯基，1-8个碳的烷 氧基(-OR’)；
1-8个碳的亚甲基烷氧基(-CH2O-R’)，1-8个碳的酯基(-O-COR’)，1-8 个碳的酰胺基(-NHCOR)，一取代或多取代的胺基。
所述氨噻肟哌啶酮侧链中的肟基的构型可以是顺式构型，也可以是反式 构型。
本发明式(I)中，R2、可以是头孢母核自身带入的化学结构或基团，如 OH，CH2OH，COOH，酮基，氨基等，也可以是形成氨噻肟哌啶酮头孢菌素 后，通过化学修饰而引入的结构或基团，以改善氨噻肟哌啶酮头孢菌素的水 溶性等理化性质，或者改善其体内的生物效应。
本发明通式(I)氨噻肟哌啶酮头孢菌素的异构体包括其所有的异构体， 如位置异构体，立体异构体和光学异构体。
优选的，所述通式(I)氨噻肟哌啶酮头孢菌素包括下述具体结构的化合 物：
Figure BDA0002807514660000071
在本发明中，氨噻肟哌啶酮头孢菌素的可药用盐，包括锂盐，钾盐，钠 盐，钙盐，镁盐，或者与天然的和非天然的有机含氮化合物形成的有机盐。
在本发明中，氨噻肟哌啶酮头孢菌素的前药分子，是指药物经化学结构 修饰后得到的在体内能迅速转化为上述通式(I)所示母体化合物的化合物， 设计前药分子的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的 毒性和副作用等。
在本发明的另一方面，还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的 上述氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，以 及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对结合物的治疗效果没有 不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、 液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物 赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、 面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱 脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油， 包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿 物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐 水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、 甜味剂等。
本发明的药物组合物可以通过口服或其他给药方式给药，如注射，透皮 给药，喷雾给药，直肠给药，阴道给药等。优选的给药方式是注射或口服， 它可根据疾病程度调节。
本发明的药物组合物可以单用或与其他β-内酰胺酶抑制剂联合用药，所 述β-内酰胺酶抑制剂包括棒酸,舒巴坦,他唑巴坦,阿维巴坦。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如 使该化合物与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、 药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等。
在本发明的另一方面，还提供了上述氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备方法， 包括以下步骤：
(1)带有保护基的氨噻肟哌啶酮酸羧基与头孢母核7位氨基在缩合剂存 在下缩合；或带有保护基的氨噻肟哌啶酮酸相应的酰氯、或其他活性酯和头 孢母核7位氨基的缩合。
(2)在酸性试剂存在下去除氨噻肟哌啶酮侧链上和头孢母核上的保护 基。
具体的制备方法如下：
步骤一：
Figure BDA0002807514660000091
步骤二：
Figure BDA0002807514660000092
其中P为包括二苯甲基、对甲氧基苄基、叔丁基、三甲基硅乙基等羧基 保护基。
上述反应中，
所用的缩合剂可以是DCC,DIC,CDI,EDCI,HOBT,HOAT,HOSU, HATU,HBTU,TBTU,BOP,PyBOP等中的一种或几种混合物；也包括缩合时 可以加入的催化剂DMAP和4-PPY。
缩合反应所使用的碱可以是有机碱或无机碱，优选为三乙胺、二异丙基 乙基胺、N-甲基吗啉、吡咯烷、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
脱保护反应所使用的酸性试剂可以是质子酸或路易斯酸，优选为三氟化 硼乙醚、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、磷酸、硫酸或盐酸。各步 反应所使用的溶剂可以是质子溶剂，非质子溶剂或混合溶剂。优选为：乙醚， 二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，DMF，DMSO，丙酮，醇，水。反应温度一般 在摄氏温度10-80度。
上述反应的粗产物可以用溶剂提取法，沉淀法，结晶法进一步纯化，也 可以用柱层析法进行纯化，填料用硅胶，大孔树脂或氧化铝，洗脱剂可以用 石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯，二氯甲烷-甲醇不同比例的混合。
在本发明的另一方面，还提供了上述氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、 或其可药用盐、或其前药分子在制备治疗细菌感染疾病的药物中的应用。
所述细菌感染包括院内重症感染以及以G-菌为主的混合性感染、多重耐 药菌感染、产酶菌感染。
上述细菌感染所导致的疾病包括呼吸道感染，肺炎(包括院内获得性肺 炎)、尿路感染、妇科感染(如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤软组织感染、脑 膜炎、败血症等。
本发明的氨噻肟哌啶酮头孢菌素，合成简单，化学稳定性好，毒性小， 在体外试验中对多株耐药细菌都显示出非常强的抑制活性，尤其是与β-内酰 胺酶抑制剂联合用药。本发明氨噻肟哌啶酮头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂联 合用药对各种耐药菌的抑制率明显高于美罗培南，在治疗细菌感染所导致的 疾病方面具有广阔的应用前景。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
实施例1带有保护基的氨噻肟哌啶酮酸的制备
方案：
Figure BDA0002807514660000111
步骤1：2-甲基羟胺-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮的制备(2)
在氮气保护下，10升三口反应瓶中依次加入190克2-(N-邻苯二甲酰亚 胺羟甲基)-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(1)(299.3毫摩尔)和1.5升无 水甲醇。搅拌下，缓慢滴入16.3克98.5％的水合肼(321.5毫摩尔)。滴毕， 反应液升温到65-70℃并在该温度下反应2小时。当薄层硅胶色谱显示反应 结束后，冷却反应液到0-5℃并在该温度下继续搅拌半小时。减压过滤反应 液，收集沉淀物，滤饼用冷的甲醇洗涤后用二氯甲烷打浆，减压过滤得到148 克粗品。该粗品在500毫升乙醇中重结晶，得到112克白色固体2-甲基羟胺 -1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(2)，收率72.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.52(2H,s),5.03(2H,s),5.27(2H,s),6.23(1H,s), 7.37-7.46(20H,m),7.98(1H,s).
步骤2：(Z)-2-(((1,5-二(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚 氨基)-2-(2-(三苯甲氨基)噻唑-4-基)乙酸的制备(4)
在氮气保护下，向250毫升的三口瓶中依次加入100毫升无水甲醇，11.69 克2-羰基-2-(2-三苯甲氨基)噻唑-4-基)乙酸(3)(28.2毫摩尔)、2.85克 三乙胺(28.2毫摩尔)、0.63克对甲苯磺酸(3.33毫摩尔)以及14.5克2- 甲基羟胺-1,5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮(2)(27.79毫摩尔)。反应液在38℃下搅拌3小时。当薄层硅胶色谱显示反应结束后，将反应液体冷却到 0-5℃，缓慢滴入过量的0-5℃的2％的柠檬酸水溶液中。滴毕，搅拌10分钟， 减压过滤收集固体，滤饼用冷水和甲基叔丁基醚洗涤后真空干燥，得到24.78 克浅黄色固体产品(Z)-2-(((1,5-二(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2- 基)甲氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲氨基)噻唑-4-基)乙酸(4)，收率97.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),7.62(s,1H),7.18-7.45(m, 35H),6.86(s,1H),6.36(s,1H),6.33(s,1H),5.98(s,1H),4.73(s,2H)
实施例2化合物BHZ-01的制备
方案：
Figure BDA0002807514660000121
步骤1：7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯基甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧 基亚氨基)-2-[2-(三苯甲氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备(6)
室温下，在100毫升圆底烧瓶中依次加入366毫克头孢布烯二苯甲酯母 核7-氨基-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(5) (1.0毫摩尔)，901毫克带保护基氨噻肟哌啶酮酸侧链(Z)-2-(((1,5-二(二苯 甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲氨基) 噻唑-4-基)乙酸(4)(1.0毫摩尔)，136毫克1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(1.0 毫摩尔)，206毫克二环己基碳二亚胺(1.0毫摩尔)和50毫升干燥的二氯甲烷。 反应液在氮气保护下搅拌过夜。薄层硅胶色谱显示原料消耗完毕，过滤除去 白色不溶物。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：1％甲 醇/二氯甲烷溶液)，得到890毫克浅黄色固体7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯基 甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基亚氨基)-2-[2-(三苯甲氨 基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二苯甲酯(6)，收率82.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.48(m,46H),6.96(s,2H),6.74(s,1H), 6.71(s,1H),6.62(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),6.48(s,1H),6.02(s,1H),6.00(s,1H), 5.82(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.90(d,J＝5.2Hz,1H),3.40(dd,J＝6.4, 19.6Hz,1H),3.30(dd,J＝6.4,19.6Hz,1H)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:172.45,168.57,163.14,162.19,160.59, 149.31,145.70,143.04,142.59,140.32,140.27,139.67,139.43,137.35,137.25, 129.26,128.92,128.64,128.57,128.53,128.33,127.93,127.84,127.71,127.31, 127.22,127.19,127.13,121.17,116.18,114.00,92.37,82.13,79.15,71.81,70.22, 59.39,56.93,24.35
ESI-HRMS calcd for C76H60N6O8S2 m/z 1249.3987,found 1249.3926
IR(KBr),cm-1:3415,2918,2850,1791,1617,1577,1279
步骤2：7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢 吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸的制备(BHZ-01)
将700毫克带保护基的氨噻肟哌啶酮酸与头孢布烯母核7位氨基的缩合产 品7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯基甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧 基亚氨基)-2-[2-(三苯甲氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-8-羰基-5-硫-1- 氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(6)溶于20毫升无水二氯甲烷中， 氮气保护下冷至零摄氏度，依次加入10毫升三乙基硅烷和20毫升三氟乙酸。 撤出冷浴，反应液在室温下继续搅拌1小时。将反应液在室温下减压浓缩。 加入20毫升甲基叔丁基醚，常温超声打浆，离心分去上层清液；固体沉淀再 用15毫升甲基叔丁基醚洗涤两次，离心得到的固体进行真空干燥，得到302 毫克类白色固体BHZ-01，7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5- 二羟基-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-8-羰基 -5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，收率92.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.33(br, 2H),7.05(s,1H),6.86(s,1H),6.49(dd,J＝2.0,6.2Hz,1H),5.87(dd,J＝4.8,8.0Hz, 1H),5.28(s,2H),5.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.62(dd,J＝2.0,19.2Hz,1H),3.50(dd, J＝6.2,19.2Hz,1H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:169.27,163.69,163.10,162.81,156.93, 151.11,144.96,142.94,141.27,128.40,128.13,120.90,111.52,110.96,69.22, 59.48,57.36,24.17
ESI-HRMS calcd for C18H16N6O8S2 m/z 509.0544,found 509.0522
IR(KBr),cm-1:3406,2919,2851,1775,1660,1542,1192
实施例3化合物BHZ-02的制备
方案：
Figure BDA0002807514660000151
步骤1：7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基 亚氨基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基氨基)-3-氯-8-羰基-5-硫-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备(8)
室温下，在100毫升圆底烧瓶中依次加入300毫克头孢克洛二苯甲酯母核 7-氨基-3-氯-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯 (7)(0.748毫摩尔)，674毫克羧酸侧链(Z)-2-(((1,5-二(二苯甲氧基)-4-羰 基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲氨基)噻唑-4-基)乙 酸(4)(0.748毫摩尔)，102毫克1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(0.748毫摩尔)， 154毫克二环己基碳二亚胺(0.748毫摩尔)和50毫升干燥的二氯甲烷。反应 液在氮气保护下搅拌过夜。TLC显示原料消耗完毕，过滤除去白色不溶物。 滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂：1％甲醇/二氯甲烷溶 液)，得到790毫克浅黄色固体7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯甲氧基)-4-羰基 -1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基亚氨基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基] 乙酰基氨基)-3-氯-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲 酯(8)，收率94.4％；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(brs,1H),7.17-7.45(m,46H),6.98(s,1H), 6.97(brs,1H),6.77(s,1H),6.69(s 1H),6.51(brs,1H),6.00(s,1H),5.97(s,1H), 5.75(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),4.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.87-4.99(ABq,2H),3.61(d, J＝18.0Hz,1H),3.44(d,J＝18.0Hz,1H)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:172.34,168.63,162.96,162.26,159.52, 149.49,145.63,143.10,143.02,140.24,139.15,139.07,137.20,137.13,129.26, 128.97,128.73,128.70,128.55,128.48,128.33,128.18,128.14,127.93,127.89, 127.80,127.72,127.64,127.30,127.24,127.16,127.06,126.99,126.93,126.80, 124.64,115.48,113.94,92.40,82.24,79.85,71.84,69.90,59.08,57.66,31.55
ESI-HRMS calcd for C76H59ClN6O8S2 m/z 1283.3597,found 1283.3550
IR(KBr),cm-1:3400,2918,2850,1790,1621,1530,1279
步骤2：7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢 吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-3-氯-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2- 烯-2-羧酸的制备(BHZ-02)
将680毫克原料7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡 啶-2-基]甲氧基亚氨基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基氨 基)-3-氯-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(8) (0.608毫摩尔)溶于20毫升无水二氯甲烷中，氮气保护下冷至零摄氏度， 依次加入10毫升三乙基硅烷和20毫升三氟乙酸。撤出冷浴，反应液在室温 下继续搅拌1小时。将反应液在室温下减压浓缩。油状残余物中加入20毫升 甲基叔丁基醚，常温超声打浆，离心分去上层清液；固体沉淀再用15毫升甲 基叔丁基醚洗涤两次，离心得到的固体进行真空干燥，得到305毫克类白色 固体BHZ-02，7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-3-氯-8-羰基-5-硫-1-氮 杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，收率92.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.10(s, 1H),6.87(s,1H),5.86(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(d,J＝4.8Hz,1H), 3.97(d,J＝18.4Hz,1H),3.63(d,J＝18.4Hz,1H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:169.26,163.41,162.72,162.05,156.80, 151.10,144.97,142.83,141.39,128.13,125.91,121.47,111.42,110.94,69.22, 59.14,57.72,30.63
ESI-HRMS calcd for C18H15ClN6O8S2 m/z 543.0154,found 543.0132
IR(KBr),cm-1:3390,3098,2921,2853,1777,1680,1635,1540,1200
实施例4化合物BHZ-03的制备
方案：
Figure BDA0002807514660000171
步骤1：7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯基甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧 基亚胺基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-8-羰基-3-[(1E)-丙-1-烯- 1-基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备(10)
室温下，在100毫升圆底烧瓶中依次加入600毫克头孢丙烯二苯甲酯母核 7-氨基-8-羰基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二苯甲酯(9)(1.476毫摩尔)，1330毫克羧酸侧链(Z)-2-(((1,5-二 (二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)肟基)-2-(2-(三苯甲氨 基)噻唑-4-基)乙酸(4)(1.476毫摩尔)，201毫克1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑 (1.476毫摩尔)，304毫克二环己基碳二亚胺(1.476毫摩尔)和50毫升干燥 的二氯甲烷。反应液在氮气保护下搅拌过夜。薄层硅胶色谱显示原料消耗完毕，过滤除去白色不溶物。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗 脱剂：1％甲醇/二氯甲烷溶液)，得到1200毫克浅黄色固体7-((2Z)-2-([1,5- 双(二苯基甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基亚胺基)-2-[2-(三苯 甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-8-羰基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5- 硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(10)，收率72.4％；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20-7.41(m,46H),6.94(s,2H),6.74(s,2H), 6.45(s1H),6.12(d,J＝11.6Hz,1H),6.00(s,2H),5.75(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H), 5.55(dd,J＝7.2,11.6Hz,1H),5.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.96(s,2H),3.33(d,J＝17.8Hz, 1H),3.27(d,J＝17.8Hz,1H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:172.72,168.74,163.88,162.29,161.53, 149.55,145.89,143.22,142.89,140.51,139.75,139.45,137.52,137.43,130.66, 129.45,129.31,129.11,128.69,128.24,128.18,128.51,128.07,128.05,127.91, 127.52,127.42,126.93,126.16,124.05,116.05,114.29,92.49,82.27,79.12, 72.00,70.34,59.39,58.31,28.96,15.12
ESI-HRMS calcd for C79H65O8N6S2 m/z 1289.4300,found 1289.4252
IR(KBr),cm-1:3431,2919,2851,1785,1618,1383
步骤2：7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢 吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-8-羰基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5-硫-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备(BHZ-03)
将1100毫克原料7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯基甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢 吡啶-2-基]甲氧基亚胺基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨 基)-8-羰基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸二苯甲酯(10)(0.979毫摩尔)溶于30毫升无水二氯甲烷中，氮气保护 下冷至零摄氏度，依次加入15毫升三乙基硅烷和30毫升三氟乙酸。撤出冷 浴，反应液在室温下继续搅拌1小时。将反应液在室温下减压浓缩。油状残 余物中加入20毫升甲基叔丁基醚，常温超声打浆，离心分去上层清液；固体沉淀再用15毫升甲基叔丁基醚洗涤两次，离心得到的固体进行真空干燥，得 到505毫克类白色固体BHZ-03,7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4- 基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨 基]-8-羰基-3-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸,收率94.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.12(s, 1H),6.89(s,1H),6.15(d,J＝11.2Hz,1H),5.81(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),5.64(dd, J＝6.8,11.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.22(d,J＝4.8Hz,1H),3.60(d,J＝17.6Hz,1H), 3.45(d,J＝17.6Hz,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:169.25,164.00,163.93,162.73,156.82, 151.15,144.95,142.89,141.40,129.47,128.11,126.90,126.62,125.22,111.56, 110.94,69.24,59.25,58.44,28.07,15.35
ESI-HRMS calcd for C21H21O8N6S2 m/z 549.0857,found 549.0833
IR(KBr),cm-1:3425,2919,2851,1764,1659,1185
实施例5化合物BHZ-04的制备
方案：
Figure BDA0002807514660000201
步骤1：7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基] 甲氧基 亚氨基)-2-[2-(三苯甲氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-3-(甲氧基甲基)-8-羰基-5-硫- 1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的制备(12)
室温下，在100毫升圆底烧瓶中依次加入500毫克头孢泊肟二苯甲酯母核 7-氨基-3-(甲氧基甲基)-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 二苯甲酯(11)(1.218毫摩尔)，1097毫克羧酸侧链(Z)-2-(((1,5-二(二苯 甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)亚氨基)-2-(2-(三苯甲氨基) 噻唑-4-基)乙酸(4)(1.218毫摩尔)，166毫克1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑 (1.218毫摩尔)，251毫克二环己基碳二亚胺(1.218毫摩尔)和50毫升干燥 的二氯甲烷。反应液在氮气保护下搅拌过夜。薄层硅胶色谱显示原料消耗完 毕，过滤除去白色不溶物。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析进行纯化(洗 脱剂：1％甲醇/二氯甲烷溶液)，得到1300毫克浅黄色固体7-((2Z)-2-([1,5- 双(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基亚氨基)-2-[2-(三苯甲 氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-3-(甲氧基甲基)-8-羰基-5-硫-1-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(12)，收率94.7％；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.44(m,46H),6.95(s,1H),6.92(s,1H), 6.74(s,1H),6.73(s,1H),6.44(s 1H),6.00(s,2H),5.76(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H), 4.89-4.99(m,3H),4.17-4.30(ABq,2H),3.33-3.50(ABq,2H),3.17(s,3H)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:172.50,168.51,163.76,162.10,160.89, 149.36,145.64,142.99,142.78,140.30,140.26,139.32,139.20,137.27,137.19, 132.49,129.22,129.10,129.05,128.88,128.55,128.46,128.28,128.13,128.07, 127.88,127.83,127.79,127.66,127.51,127.28,127.22,127.05,126.66,124.13, 115.65,113.96,92.23,82.06,79.39,71.76,70.55,70.02,59.00,58.32,57.73, 26.09
ESI-HRMS calcd for C78H64N6O9S2 m/z 1293.4249,found 1293.4192
IR(KBr),cm-1:3419,2920,2851,1786,1685,1617
步骤2：7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢 吡啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备(BHZ-04)
将800毫克原料7-((2Z)-2-([1,5-双(二苯甲氧基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基亚氨基)-2-[2-(三苯甲氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基)-3-(甲氧基甲 基)-8-羰基-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(12)(0.710毫摩尔) 溶于20毫升无水二氯甲烷中，氮气保护下冷至零摄氏度，依次加入10毫升 三乙基硅烷和20毫升三氟乙酸。撤出冷浴，反应液在室温下继续搅拌1小时。 将反应液在室温下减压浓缩。油状残余物中加入20毫升甲基叔丁基醚，常温 超声打浆，离心分去上层清液；固体沉淀再用15毫升甲基叔丁基醚洗涤两次， 离心得到的固体进行真空干燥，得到380毫克类白色固体产品BHZ-04， 7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(1,5-二羟基-4-羰基-1,4-二氢吡 啶-2-基)甲氧基]亚氨基乙酰基)氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-羰基-5-硫-1-氮 杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，收率96.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.12(s, 1H),6.89(s,1H),5.82(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.18(d,J＝4.8Hz,1H), 4.18(s,2H),3.58(d,J＝18.0Hz,1H),3.44(d,J＝18.0Hz,1H),3.20(s,3H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:169.28,164.00,163.52,162.72,156.95, 151.06,144.98,142.90,141.22,128.14,126.81,125.91,111.56,110.98,70.44, 69.22,59.16,58.06,57.90,26.03
ESI-HRMS calcd for C20H20N6O9S2 m/z 553.0806,found 553.0783
IR(KBr),cm-1:3408,2919,2850,1766,1659,1546,1187
实施例6氨噻肟哌啶酮头孢菌素对体外培养的各种耐药细菌的抑制 作用
1.实验材料
采用的ATCC细菌包括：E.coliATCC 25922；P.aeruginosaATCC 27853； E.coliNCTC 13353；K.pneumoniae BAA-1705；A.baumannii NCTC 13304； 临床分离阴性菌株：A.baumannii(碳青霉烯类耐药菌)；K.pneumoniae(碳 青霉烯类耐药菌)；P.aeruginosa(碳青霉烯类耐药菌)；K.pneumoniae；E.coli； P.aeruginosa；E.cloacae；E.aerogenes
2.实验方法
2.1MIC的测定:采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)抗菌药物敏感性试验操作规程【Methods for DilutionAntimicrobial Succeptibility Tests forBacteriaThat GrowAerobically；ApprovedStandard-eleventh Edition,M07-A11,2018】推荐的微量肉汤稀释法测定各受试 样品对所试菌株的MIC值。具体操作如下：
1)培养基的制备：使用MH肉汤粉末(OXOID生产)，按照说明书 用纯水溶解，102.9kPa，121℃，20分钟灭菌后冷藏备用。
2)药物的配制：根据实验设计，将已倍比稀释的不同浓度的抗菌药物 分别加入已高压溶解灭菌并冷却至室温的肉汤中，充分混匀。分别吸取 100μl各不同浓度的受试样品溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的 第1至第12孔内，使药物终浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、 0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/L。
3)接种物的配制：制备浓度相当于0.5麦氏标准比浊管的混悬液，用 肉汤稀释备用，再于各孔内加入100μl的受试菌液(每孔容量200μ l)，菌液最终浓度约为105CFU/ml。密封后置于37℃培养箱内培养
24h。
4)结果判断：以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低 抑菌浓度.
2.2MBC的测定.如MIC测定所述方法，经37℃过夜孵育后，将未见细 菌生长管的培养液转种于不含抗生素的平皿中。经37℃，18h孵育，仍未见 细菌生长的最低抗生素浓度为其最低杀菌浓度(MBC)。并计算各化合物对 细菌的MBC与MIC的比值，若MBC:MIC ratio≤4则为杀菌活性，若 MBC:MIC ratio＞4则为抑菌活性。
3.实验结果
氨噻肟哌啶酮头孢菌素体外抗菌活性结果见表1。
BHZ-01,BHZ-01+阿维巴坦,头孢他啶,头孢他啶+阿维巴坦的体外抗菌 活性见表2。
BHZ-01的体外抗菌活性MBC:MIC值见表3。
结果证实，氨噻肟哌啶酮头孢菌素化合物对革兰氏阴性菌的抗菌谱和抗菌 活性与头孢他啶相当。氨噻肟哌啶酮头孢菌素化合物对医院分离的碳青霉烯 类敏感ESBLs阴性克雷伯菌肺炎的大多数菌株比头孢他啶更有效。氨噻肟哌 啶酮头孢菌素+阿维巴坦联合用药对医院分离的碳青霉烯类耐药克雷伯菌肺 炎的疗效与头孢他啶+阿维巴坦联合用药相似。此外，氨噻肟哌啶酮头孢菌 素+阿维巴坦联合用药对某些医院分离的碳青霉烯类药物敏感的ESBLs阳性 克雷伯菌肺炎菌株比头孢他啶+阿维巴坦联合用药更有效。
表1：新型氨噻肟哌啶酮头孢菌素的体外抗菌活性(MIC单位:mg/L)。
Figure BDA0002807514660000251
表2：BHZ-01,BHZ-01+阿维巴坦,头孢他啶,头孢他啶+阿维巴坦的体外抗 菌活性(MIC:mg/L)；
Figure BDA0002807514660000261
Figure BDA0002807514660000271
Figure BDA0002807514660000281
注：“KPN+”表示产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌；“KPN-” 表示非产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌；“ECO+”表示产超广 谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌；“ECO-”表示非产超广谱β-内酰胺 酶(ESBLs)的大肠埃希菌。
TABLE3.BHZ-01的体外抗菌活性MBC:MIC(MIC:mg/L)
Figure BDA0002807514660000291
Figure BDA0002807514660000301
注：“KPN+”表示产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌；“KPN-” 表示非产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌；“ECO+”表示产超广 谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌；“ECO-”表示非产超广谱β-内酰胺 酶(ESBLs)的大肠埃希菌。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变 形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应 以所附权利要求为准。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (10)

1.一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素，其特征在于，为具有如下通式(I)的氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；
Figure FDA0002807514650000011
所述通式(I)的化合物选自以下结构：
Figure FDA0002807514650000012
其中，头孢母核通过其7位的氨基与氨噻肟哌啶酮侧链以酰胺键相连接而形成氨噻肟哌啶酮头孢类化合物；
所述氨噻肟哌啶酮侧链结构如(Ⅱ)所示；
Figure FDA0002807514650000021
2.根据权利要求1所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素，其特征在于，所述异构体如通式(I)表示的氨噻肟哌啶酮头孢菌素所有的异构体，包括但不限于位置异构体，立体异构体和光学异构体。
3.一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的应用，其特征在于，包括氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂在制备治疗细菌感染或由细菌感染导致的疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的应用，其特征在于，所述在制备治疗细菌感染的药物中的应用包括：由氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，作为新的β-内酰胺头孢菌素单用或与至少一种β-内酰胺酶抑制剂联用在制备治疗细菌感染的药物中的应用。
5.根据利要求4所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的应用，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂包括棒酸,舒巴坦,他唑巴坦,阿维巴坦。
6.根据权利要求3所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的应用，其特征在于，所述细菌感染包括院内重症感染以及以G-菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染。
7.根据权利要求3所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的应用，其特征在于，所述由细菌感染导致的疾病包括呼吸道感染、肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。
8.一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S01、带有保护基的氨噻肟哌啶酮酸的羧基与头孢母核7位氨基在缩合剂、碱以及酸性试剂、溶剂存在下缩合；或带有保护基的氨噻肟哌啶酮酸相应的酰氯、或其他活性酯和头孢母核7位氨基的缩合；
S02、在酸性试剂存在下去除氨噻肟哌啶酮侧链上和头孢母核上的保护基；
Figure FDA0002807514650000031
其中P为包括二苯甲基、对甲氧基苄基、叔丁基、三甲基硅乙基等羧基保护基。
9.根据权利要求8所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备方法，其特征在于，所述缩合剂采用DCC、DIC、CDI、EDCI、HOBT、HOAT、HOSU、HATU、HBTU、TBTU、BOP、PyBOP中的一种或几种混合物；也包括缩合时可以加入的催化剂DMAP和4-PPY。
10.根据权利要求8所述的一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备方法，其特征在于，所述碱采用有机碱或无机碱，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡咯烷、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；
所述酸性试剂采用质子酸或路易斯酸，优选为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、磷酸、硫酸或盐；
所述溶剂采用质子溶剂或非质子溶剂或混合溶剂；优选为：乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，DMF，DMSO，丙酮，醇或水。
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