ES2946917T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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David Thomas Davies
Simon Leiris
Nicolas Sprynski
Martin Everett
Magdalena Zalacain
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Abstract

La invención se relaciona con un compuesto que es un derivado de tiazol de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Fórmula (A), Z, L, X, m, nyp son como se definen aquí. Los compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. La invención también se refiere a combinaciones del compuesto de Fórmula (I) con otros agentes activos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos químicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son tiazoles. Los compuestos de la invención encuentran uso en la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas. La invención también proporciona dichos compuestos per se y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las enzimas metalo-p-lactamasas (MBL). Los compuestos de la invención se pueden usar en terapia combinada, por ejemplo, en combinación con uno o más agentes antibióticos y opcionalmente con uno o más inhibidores de las enzimas serina-p-lactamasa (SBL). Dicha terapia combinada tiene aplicaciones particulares en la prevención o el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias que son resistentes al tratamiento con agentes antibióticos cuando se administran solos, especialmente cuando la resistencia es atribuible a la presencia de enzimas metalo-p-lactamasa y/o serina-p-lactamasa y el tratamiento con antibióticos p-lactámicos solos puede no tener éxito. En dichos casos, la terapia combinada puede rescatar la actividad antibacteriana del antibiótico plactámico.
Antecedentes
Las bacterias, tanto en entornos clínicos como no clínicos, se están volviendo cada vez más resistentes a los antibióticos convencionales, y esta resistencia se está convirtiendo en un grave problema clínico y epidemiológico para la salud humana. Por ejemplo, se ha demostrado que las mutaciones de un solo aminoácido en la ARN-polimerasa dependiente del ADN bacteriano pueden reducir la afinidad de unión de esta enzima diana por los antibióticos, conduciendo a una alta frecuencia de resistencia (FoR). Un enfoque para abordar la FoR que se ha considerado anteriormente es desarrollar un agente único que inhiba dos enzimas bacterianas relacionadas. Ejemplos de dichos agentes incluyen gepotidacina, que inhibe dos componentes similares de procesamiento del ADN de las enzimas topoisomerasa II y IV, (GyrA y ParC) y zoliflodacina, que inhibe dos componentes hidrolizantes de ATP similares de las enzimas topoisomerasa IT y TV (GyrB y ParE). Sin embargo, este enfoque no siempre es adecuado para abordar otras formas de resistencia, por ejemplo, cuando surge resistencia microbiana a un antibiótico a través de la producción de una enzima bacteriana capaz de desactivar el fármaco antibacteriano.
En bacterias gramnegativas, la resistencia a los antibióticos (particularmente a los antibióticos p-lactámicos) a menudo surge de la producción de p-lactamasas por parte del organismo. Las enzimas p-lactamasas incluyen tanto metalo-plactamasas (MBL) como serina-p-lactamasas (SBL). Las enzimas serina p-lactamasa usan una serina activa para hidrolizar los anillos p-lactámicos en un mecanismo covalente, mientras que las enzimas metalo-p-lactamasas estructuralmente diferentes usan la coordinación del metal Zn y un ion hidróxido para hidrolizar el anillo p-lactámico. En el campo de las enzimas p-lactamasas bacterianas, en particular, el área gramnegativa y más particularmente las enterobacterias, las enzimas serina-p-lactamasas más antiguas se han complementado con las metalo-p-lactamasas de evolución más reciente. Por lo tanto, la resistencia de las bacterias gramnegativas a los antibióticos p-lactámicos surge especialmente de la producción por parte del organismo de dos tipos de p-lactamasas.
Como se ha analizado anteriormente, en bacterias gramnegativas, la resistencia a los antibióticos a menudo surge de la producción por parte del organismo de p-lactamasas, especialmente metalo-p-lactamasas (MBL). Las MBL son determinantes de la resistencia de creciente relevancia clínica. De hecho, debido a su amplia gama, potente actividad carbapenemasa y resistencia a los inhibidores, estas enzimas pueden conferir resistencia a casi todos los antibióticos p-lactámicos.
Las MBL se detectaron por primera vez a mediados de la década de 1960 como transportadas por elementos móviles de ADN en especies con un único potencial patógeno bajo. Sin embargo, los genes que codifican MBL se propagaron entre las principales bacterias gramnegativas durante la década de 1990 y esto ha llevado a una crisis de salud derivada de la diseminación internacional de bacterias enterobacterias resistentes a carbapenem productoras de metalo-p-lactamasas tipo VIM y tipo NDM.
Las características funcionales de estas Enterobacteriaceae incluyen una potente actividad carbapenemasa y resistencia a los inhibidores clínicos de la p-lactamasa (clavulanato y sulfonas). La actividad contra los p-lactámicos difiere entre las diferentes metalo-p-lactamasas, y la especificidad del sustrato puede variar entre un rango estrecho (por ejemplo, la metalo-p-lactamasa CphA de Aeromonas hydrophila), a un rango extendido (por ejemplo, las metalop-lactamasas tipo VIM, que pueden degradar casi todas las clases de p-lactámicos excepto los monobactámicos).
Hay tres subclases estructurales principales de MBL que comparten una diversidad interna sustancial. Los miembros de las diferentes subclases difieren no solo en su alto grado de diversidad de secuencias, sino también en la estructura de sus sitios activos. En enzimas de las subclases B1 y B3, el sitio activo contiene dos iones de zinc; en miembros de la subclase B2, el sitio activo contiene solo un ion de zinc.
Se han detectado metalo-p-lactamasas adquiridas en cepas de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y otras bacterias gramnegativas. Entre las MBL adquiridas, casi todas las enzimas pertenecen a la subclase B1, lo que indica una mayor propensión general de los miembros de esta subclase a ser capturados y propagados con elementos genéticos móviles que los miembros de las subclases B2 y B3.
Como ejemplo, la subclase B1 comprende las enzimas de tipo IMP, tipo VIM y tipo NDM.
Las enzimas de tipo IMP, incluidas las IMP-1, se detectaron por primera vez en Japón a finales de la década de 1980, y desde entonces se han informado en todo el mundo en Enterobacteriaceae y en bacterias gramnegativas. Las enzimas de tipo IMP tienen una amplia especificidad de sustrato con una alta afinidad por las cefalosporinas y los carbapenems, pero tienen poca actividad contra la temocilina.
Las enzimas de tipo VIM, incluidas las VIM-2, se descubrieron por primera vez en Europa a finales de la década de 1990 y desde entonces se han informado en todo el mundo. Las enzimas de tipo VIM se detectaron inicialmente en P. aeruginosa y en otras bacterias gramnegativas, pero desde entonces han surgido en Enterobacteriaceae, y se han convertido en un problema importante en algunos entornos. Se conocen más de 20 alotipos diferentes de VIM, cada uno con una distribución geográfica definida excepto VIM-1 y VIM-2, que comparten una distribución más amplia que las enzimas tipo IMP. Las metalo-p-lactamasas tipo VIM muestran especificidades de sustrato aún más amplias que las de tipo IMP, siendo capaz de hidrolizar 6-a-metoxi-penicilinas. Adicionalmente, las enzimas de tipo VIM son únicas en las metalo-p-lactamasas porque tienen una gran afinidad por los carbapenémicos.
La metalo-p-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM-1) es una nueva metalo-p-lactamasa identificada inicialmente en un paciente hospitalizado en Nueva Delhi con una infección causada por Klebsiella pneumoniae. Posteriormente, se han encontrado ampliamente distribuidos en toda la India, Pakistán y Bangladesh organismos de la familia Enterobacteriaceae que contienen esta nueva p-lactamasa, y ahora se están encontrando en el Reino Unido y en muchos otros países. La metalo-p-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM-1) es un polipéptido de 158 aminoácidos de longitud (número de acceso AB571289) capaz de hidrolizar una amplia gama de antibióticos p-lactámicos, incluidas las penicilinas, cefalosporinas y antibióticos carbapenémicos que son un pilar para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos.
Por consiguiente, existe una necesidad urgente de nuevos compuestos y composiciones antibacterianos y terapias adyuvantes para tratar la infección bacteriana, en particular, la infección bacteriana causada por bacterias que expresan enzimas MBL. También existe una necesidad urgente de nuevas composiciones para tratar la infección bacteriana por bacterias que presentan una alta resistencia, particularmente, cuando la resistencia a los agentes antibióticos (especialmente los agentes antibióticos p-lactámicos) surge a través de la producción por parte de las bacterias de una o más enzimas capaces de desactivar el fármaco antibacteriano. La presente invención pretende abordar algunos o todos estos problemas.
Sumario de la invención
Anteriormente, los inventores informaron en el documento WO 2014/198849 que determinados derivados de tiazol son inhibidores de metalo-p-lactamasas, incluida la NDM-1. A continuación, los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de Fórmula (I) son potentes inhibidores de metalo-p-lactamasas, incluida la NDM-1, y tienen propiedades mejoradas en comparación con los compuestos divulgados en el documento WO 2014/198849. Por lo tanto, los compuestos son útiles para tratar y prevenir infecciones bacterianas, por ejemplo, mediante su uso junto con antibióticos p-lactámicos.
Los inventores también han encontrado que los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar ventajosamente junto con inhibidores de las enzimas serina-p-lactamasas y otros agentes antibióticos tales como antibióticos p-lactámicos, por ejemplo, antibióticos carbapenémicos. Estas terapias combinadas tienen especial relevancia en la prevención o el tratamiento de infección bacteriana causada por bacterias que presentan un alto grado de resistencia a los agentes antibióticos cuando se administran solos, especialmente, cuando la infección bacteriana es causada por bacterias que producen enzimas p-lactamasas.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto que es un tiazol de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en donde
o R1 se selecciona entre H, R1a y -CH2OC(O)R1a, en donde R1a se selecciona entre un grupo alquilo Ci a C4 no sustituido y fenilo;
o ® es un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o cada R2 se selecciona independientemente entre:
(i) halo o R8;
(ii) alquilo C1-3, O(alquilo C1-3), S(alquilo C1-3), SO(alquilo C1-3) o SO2(alquilo C1-3), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
(iii) NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1-2 no sustituido;
y
• cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH, -C(O)NRfR g , -NRfR g , -NR10C(NR11)R12, -C(NR10)NR11R12 y -NR10C(NR11)NR12R13; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o alquilo C1-2 no sustituido;
o m es 0, 1, 2 o 3
o R3 se selecciona entre hidrógeno y un grupo alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10 y -NR10R11;
o n es 0 o 1
o Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)-, -C(N+R10R11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)NR13-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)O-, -OC(N+R10R11)NR12-, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)S-, -SC(N+R10R11)NR12-, -C(O)NR15-, -NR10C(O)NR15-, -OC(O)NR15, -SC(O)NR15, -C(NR10)NR15-, -NR10C(NR11)NR15-, -C(N+R10R11)NR15-, -NR10C(N+R11R12)NR15-, -OC(NR10)NR15, -OC(N+R10R11)NR15-, -SC(NR10)NR15 y -SC(N+R10R11)NR15-.;
o L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1-4, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, alquileno C1-3-(cicloalquileno C3-6)-alquileno C1-3, alquileno C1-4 -(cicloalquileno C3-6) y (cicloalquileno C3-6)-alquileno C1-4, en donde L no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10 y -NR10R11; o L es -C(R10)=N-;
o X es un enlace o, cuando L es distinto a un enlace o -C(R10)=N-, X es un enlace o se selecciona entre -NR10-, -O­ , -NR10C(NR11)- y -C(NR10)-;
o p es 0 o 1;
o R4 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R4 se une con R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R5 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R5 se une con R4 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R5 se une con R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R6 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R6 se une con R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R6 se une con R7, si está presente, para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R7, si está presente, se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R7 se une con R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o cada R10, R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o metilo;
o cada R15 es alquilo C1 a C4 independientemente sustituido o alquilo C2 a C4 no sustituido, en donde cuando R15 es un grupo alquilo sustituido el grupo alquilo está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, Cn , o R10 y -NR10R11.
La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
o R1, ® , R2, m, R3, n, L, X, p, R4, R5, R6, R7 (si está presente), R10, R11, R12, R13 y R14 son como se definen en el presente documento;
o Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)-, -C(N+R10R11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)NR13-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)O-, -OC(N+R10R11)NR12-, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)S- y -SC(N+R10R11)NR12-; y o R15 está ausente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y, opcionalmente, que comprende además un agente antibiótico. La composición farmacéutica normalmente comprende un compuesto como se describe en el presente documento junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, comprende además (i) un agente antibiótico y/o (ii) un inhibidor de serina-p-lactamasa. También se proporciona un producto que comprende un compuesto como se describe en el presente documento junto con un agente antibiótico.
La invención también proporciona un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o prevención de infección bacteriana en un sujeto que lo necesite.
La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto como se describe en el presente documento junto con un inhibidor de serina-p-lactamasa y un agente antibiótico. El producto puede usarse en el tratamiento o prevención de infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, particularmente, cuando la infección bacteriana es causada por bacterias que son resistentes al tratamiento con el agente antibiótico cuando se administra solo y, especialmente, cuando la resistencia es atribuible a la presencia de enzimas metalo-p-lactamasa y/o serina-plactamasa. En pacientes que padecen o son susceptibles de infección por dichas bacterias, el tratamiento con antibióticos p-lactámicos solos puede no tener éxito.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra los resultados de estudios de eficacia in vivo realizados usando el compuesto del Ejemplo 2 descrito en el presente documento en un modelo de ratón. Los datos muestran la supresión de la infección bacteriana por K. pneumoniae NTBC104 en ratones por meropenem solo en comparación con [meropenem Ejemplo 2]. Meropenem a 30 mg/kg redujo ligeramente la carga bacteriana mientras que meropenem a 30 mg/kg más Ejemplo 2 a 30 mg/kg redujeron significativamente la carga bacteriana en comparación con meropenem solo, mostrando una reducción 1,6 Log10 de UFC.
La Figura 2 muestra la potenciación acumulativa de CIM-meropenem usando los compuestos del Ejemplo 2 y el Ejemplo 26 en un panel de cepas clínicas de Enterobacteriacae que expresan enzimas NDM (196 aislados). Los datos muestran que a una concentración de 8 |jg/ml del Ejemplo 2 o del Ejemplo 26, el meropenem se potencia hasta el punto de que poco menos del 90 % de las cepas muestran una CIM de meropenem de 8 ug/ml. Por el contrario, la misma concentración de meropenem solo es capaz de detener el crecimiento del <1 % de las cepas y, dentro de los parámetros del experimento, no se pudo lograr el cese del crecimiento del 90 % de todas las cepas con meropenem solo.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Como se usa en el presente documento, un grupo alquilo C1 a C4 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilo C1 a C4 es a menudo un grupo alquilo C1 a C3 o un grupo alquilo C2 a C4. Ejemplos de grupos alquilo C1 a C4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Un grupo alquilo C1 a C3 normalmente es un grupo alquilo C1 a C2. Un grupo alquilo C1 a C2 es metilo o etilo, normalmente metilo. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo alquenilo C2-C4 es un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene uno o más, por ejemplo, uno o dos, normalmente un doble enlace. Normalmente, un grupo alquenilo C2-C4 es un grupo alquenilo C2-C3. Ejemplos de grupos alquenilo C2-C4 incluyen etenilo, propenilo y butenilo. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquenilo, los grupos alquenilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo alquinilo C2-C4 es un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene uno o más, por ejemplo, uno o dos, normalmente un triple enlace. Normalmente, un grupo alquinilo C2-C4 es un grupo alquinilo C2-C3. Ejemplos de grupos alquinilo C2 a C4 incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquinilo, los grupos alquinilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo alquileno C1 a C4 es una fracción bidentada no sustituida o sustituida obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo alcano C1 a C4. Los dos átomos de hidrógeno pueden eliminarse del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes. Normalmente, un grupo alquileno C1 a C4 es un grupo alquileno C1 a C3. Ejemplos de grupos alquileno C1 a C4 incluyen metileno, etileno, npropileno, isopropileno, n-butileno, sec-butileno y terc-butileno. Normalmente, un grupo alquileno C1 a C4 es un grupo alquileno C1 a C2. Un grupo alquilo C1 a C2 es metileno o etileno, normalmente metileno. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquileno, los grupos alquileno pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo alquenileno C2 a C4 es una fracción bidentada no sustituida o sustituida obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo alqueno C2 a C4. Los dos átomos de hidrógeno pueden eliminarse del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes. Normalmente, un grupo alquenileno C2 a C4 es un grupo alquenileno C2 a C3. Ejemplos de grupos alquenileno C2 a C4 incluyen etenileno, n-propenileno, iso-propenileno, n-butenileno, sec-butenileno y terc-butenileno. Un grupo alquenileno C.2 a C3 es normalmente un alquenileno C2 , es decir, etenileno. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquenileno, los grupos alquenileno pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo alquinileno C2 a C4 es una fracción bidentada no sustituida o sustituida obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo alquino C2 a C4. Los dos átomos de hidrógeno pueden eliminarse del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes. Normalmente, un grupo alquinileno C2 a C4 es un grupo alquinileno C2 a C3. Ejemplos de grupos alquinileno C2 a C4 incluyen etinileno, n-propinileno, iso-propinileno, n-butinileno, sec-butinileno y terc-butinileno. Un grupo alquinileno C2 a C3 es normalmente un alquinileno C2 , es decir, etinileno. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos grupos alquinileno, los grupos alquinileno pueden ser iguales o diferentes.
Un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno, como se usa en el presente documento, puede estar sustituido o no sustituido. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos normalmente llevan uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4, tal como uno, dos o tres, por ejemplo, uno o dos, por ejemplo, un sustituyente seleccionado entre halógeno, -CN, -R8, -OR10 y -NR10R11, en donde R10 y R11 son como se definen en el presente documento. Los sustituyentes en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido normalmente no están sustituidos a menos que se especifique lo contrario. Donde, si hay más de un sustituyente presente, estos pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un halógeno es normalmente cloro, flúor, bromo o yodo y es preferentemente cloro, bromo o flúor, especialmente cloro o flúor, especialmente flúor.
Un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros es un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Un grupo carbocíclico puede ser saturado o parcialmente insaturado, pero normalmente está saturado. Un grupo carbocíclico parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros es un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y que contiene 1 o 2, por ejemplo, 1 doble enlace. Un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros es normalmente un grupo carbocíclico de 4 a 10 miembros. A menudo, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros es un grupo carbocíclico de 3 a 6 miembros, tal como un grupo carbocíclico de 4 a 6 miembros o de 5 a 6 miembros.
Un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros puede ser un grupo bicíclico fusionado, como se define en el presente documento. Un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros puede ser un grupo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros, preferentemente, de 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos carbocíclicos saturados de 3 a 6 miembros incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros es un grupo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos seleccionados de C, O, N y S en el anillo, incluyendo al menos un heteroátomo y normalmente uno o dos heteroátomos. El heteroátomo o heteroátomos se seleccionan normalmente entre O, N y S, más normalmente entre S y N, especialmente N. Por ejemplo, donde el grupo heterocíclico se denota como un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, contiene un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Un grupo heterocíclico puede ser saturado o parcialmente insaturado. Un grupo heterocíclico parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros es un grupo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos seleccionados entre C, O, N y S en el anillo y que contienen 1 o 2, por ejemplo, 1 doble enlace.
Un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros es normalmente un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros. A veces, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros es un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros, tal como un grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros o un grupo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros. De manera alternativa, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros puede ser un grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros (es decir, un grupo heterobicíclico fusionado).
Ejemplos de grupos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros incluyen piperazina, piperidina, morfolina, 1,3-oxazinano, pirrolidina, imidazolidina y oxazolidina, incluidos sus derivados cuaternizados, como se define en el presente documento. Ejemplos de grupos heterocíclicos parcialmente saturados de 5 y 6 miembros incluyen tetrahidropirazina, tetrahidropiridina, dihidro-1,4-oxazina, tetrahidropirimidina, dihidro-1,3-oxazina, di-hidropirrol, dihidroimidazol y dihidrooxazol, incluidos sus derivados cuaternizados, como se define en el presente documento.
Ejemplos de grupos heterobicíclicos fusionados de 9 y 10 miembros incluyen grupos heterobicíclicos fusionados de 9 miembros tales como indolina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol, benzo[d][1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina, incluidos sus derivados cuaternizados, como se define en el presente documento; y grupos heterobicíclicos de 10 miembros tales como 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, tiocromano, isotiocromano, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, 1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina, 1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]tiazina, 4H-benzo[d][1,3]dioxina y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, incluidos sus derivados cuaternizados. A menudo, el grupo heterobicíclico fusionado comprende 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono.
Para disipar cualquier duda, las referencias a un grupo heterocíclico también incluyen sistemas de anillos policíclicos fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas bicíclicos fusionados en los que un grupo heterocíclico está fusionado con un grupo arilo. Cuando el grupo heterocíclico es dicho grupo heterocíclico fusionado, los ejemplos preferidos son sistemas de anillos fusionados en donde un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está fusionado con un grupo fenilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo cicloalquileno C3 a C6 (también denominado grupo cicloalquileno C3-6) es una fracción bidentada sustituida o no sustituida obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un grupo carbocíclico C3 a C6 saturado como se define en el presente documento. Los dos átomos de hidrógeno pueden eliminarse del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes. Ejemplos de grupos cicloalquileno C3-6 incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno.
Como se usa en el presente documento, un grupo arilo C6 a C10 es un grupo aromático sustituido o no sustituido, monocíclico o policíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo. Los ejemplos incluyen grupos monocíclicos, tales como fenilo, y grupos bicíclicos fusionados, tales como naftilo e indenilo. Se prefiere fenilo (benceno).
Como se usa en el presente documento, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros es un grupo aromático monocíclico sustituido o no sustituido o policíclico fusionado que contiene de 5 a 10 átomos en la porción del anillo, incluyendo al menos un heteroátomo, por ejemplo, 1, 2 o 3 heteroátomos, normalmente seleccionado entre O, S y N. Un grupo heteroarilo es normalmente un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo de 9 o 10 miembros, preferentemente, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros. Preferentemente, el grupo heteroarilo comprende 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono.
Ejemplos de heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. Ejemplos de grupos heteroarilo de 9 y 10 miembros incluyen grupos heteroarilo de 9 miembros tales como indol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, imidazo[1,2-a]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina e imidazo[1,2-a]pirazina, incluidos sus derivados cuaternizados; y grupos heteroarilo de 10 miembros tales como quinolina, isoquinolina, quinazolina y quinoxalina.
Para disipar cualquier duda, las referencias a un grupo heteroarilo también incluyen sistemas de anillos policíclicos fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas bicíclicos fusionados en los que un grupo heteroarilo está fusionado con un grupo arilo. Cuando el grupo heteroarilo es dicho grupo heteroarilo fusionado, los ejemplos preferidos son sistemas de anillo fusionados en donde un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros está fusionado con un grupo fenilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo bicíclico fusionado es un grupo que comprende dos restos cíclicos que comparten un enlace común entre dos átomos.
Un grupo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en el presente documento. Por ejemplo, un grupo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3, normalmente 1 o 2 como, por ejemplo, 1 sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen, halógeno; -CN; O10 y -NR10R11 (en donde R10 y R11 son como se definen en el presente documento) alquilo C1 a C2 no sustituido y R2 como se representa en la Fórmula (I) y se define en el presente documento. Los sustituyentes en un grupo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo sustituido normalmente no están sustituidos, salvo que se especifique lo contrario.
Los compuestos de la invención pueden comprender grupos heterocíclicos o heteroarilos que comprenden al menos un átomo de nitrógeno. En dichos compuestos, dicho(s) átomo(s) de nitrógeno se seleccionan independientemente de átomo(s) de nitrógeno secundario, terciario y cuaternario. Un átomo de nitrógeno cuaternario está presente cuando el compuesto comprende un derivado cuaternizado de uno o más grupos monocíclicos o grupos bicíclicos fusionados. Como se usa en el presente documento, un derivado cuaternizado de una fracción tal como una fracción cíclica se forma uniendo un grupo alquilo adicional a un átomo de nitrógeno en la fracción de modo que la valencia de dicho átomo de nitrógeno aumente de 3 a 4 y el átomo de nitrógeno esté cargado positivamente.
Como se usa en el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico, como ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, tales como alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas. Se prefieren las sales de clorhidrato y las sales de acetato, en particular, las sales de clorhidrato.
En la Fórmula (I), la estereoquímica no está limitada. En particular, los compuestos de Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura o en forma de una mezcla de isómeros. Asimismo, para disipar cualquier duda, los compuestos de la invención se pueden usar en cualquier forma tautomérica. Normalmente, el agente o sustancia descrito en el presente documento contiene al menos un 50 %, preferentemente al menos un 60 %, 75 %, 90 % o 95 % de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que es enantiomérica o diastereoméricamente puro. Normalmente, un compuesto de la invención comprende en peso al menos un 60 %, tal como, al menos un 75 %, 90 % o 95 % de un único enantiómero o diastereoisómero. Preferentemente, el compuesto es de manera sustancial ópticamente puro.
Para disipar cualquier duda, los términos "derivado de tiazol" y "derivado de tiazolilo" pueden usarse indistintamente y, a menos que se indique lo contrario, se refieren a compuestos de la invención, tales como los compuestos de Fórmula (I).
Compuestos de la invención
Normalmente, en la Fórmula (I), R1 se selecciona entre H y R1a. Más preferentemente, R1 es H. R1a es normalmente un grupo alquilo C1 a C4 no sustituido, tal como un grupo alquilo C1 a C2 no sustituido. Más preferentemente, R1a es metilo o t-butilo.
En la Fórmula (I), ® es un grupo cíclico seleccionado entre grupos arilo C6 a C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros. ® se selecciona más preferentemente entre grupos fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros. Todavía más preferentemente, ® es un fenilo.
Cuando ® es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, preferentemente, es un grupo de 5 o 6 miembros. Cuando ® es un grupo heteroarilo, preferentemente, contiene 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Cuando ® es un grupo heteroarilo, preferentemente, es un grupo que contiene nitrógeno. Cuando ® es un grupo heteroarilo fusionado, ® preferentemente comprende un anillo de benceno fusionado con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, como se define en el presente documento.
Preferentemente, ® se selecciona entre fenilo, piridazina, piridina y tiazol. Todavía más preferentemente, ® es fenilo. En la Fórmula (I), cada R2 se selecciona independientemente entre:
(i) halo o R8;
(ii) alquilo C1-3, O(alquilo C1-3), S(alquilo C1-3), SO(alquilo C1-3) o SO2(alquilo C1-3), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
(iii) NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1-2 no sustituido;
en donde R8 es como se define en el presente documento.
Cuando un grupo R2 es de acuerdo con la opción (i) anterior, preferentemente el grupo es un grupo halo. Se prefiere el flúor.
Cuando un grupo R2 es de acuerdo con la opción (ii) anterior, preferentemente, el grupo alquilo C1-3 en la fracción R2 es un grupo alquilo C1-2, más preferentemente un grupo alquilo C1 (metilo). El grupo R2 se selecciona preferentemente entre alquilo C1-2, O(alquilo C1-2), S(alquilo C1-2) y SO(alquilo C1-2), más preferentemente entre alquilo C1-2 y O(alquilo C1-2), cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido, como se ha descrito anteriormente. Cuando un grupo R2 es de acuerdo con la opción (ii) anterior, el grupo R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; preferentemente, con 1, 2 o 3 sustituyentes halo (de los cuales uno o más, preferentemente todos, son flúor) o con un sustituyente R8. Los grupos R2 preferidos de acuerdo con la opción (ii) anterior incluyen alquilo C1-2 y O(alquilo C1-2) cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 3 sustituyentes de flúor, tales como -CF3 , -OCF3 y -OCH3. Para disipar cualquier duda, cuando R2 es de acuerdo con la opción (ii) anterior y está sustituido como se ha descrito anteriormente, uno o más sustituyentes están preferentemente presentes en la fracción alquilo del grupo R2.
Cuando un grupo R2 es de acuerdo con la opción (iii) anterior, cada Ra y Rb se selecciona preferentemente independientemente entre hidrógeno y metilo. Cada Rc es preferentemente metilo. Más preferentemente, cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo (preferentemente hidrógeno) y Rc es metilo.
Preferentemente, cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH, -C(O)NRfR g , -NRfR g , en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o metilo, preferentemente hidrógeno. Más preferentemente, cada grupo R8 se selecciona independientemente de CN y -C(O)NRfR g .
Por consiguiente, en la Fórmula (I), cada R2 preferentemente se selecciona de independientemente entre:
• halo o R8;
• alquilo C1-2, O(alquilo C1-2), S(alquilo C1-2), SO(alquilo C1-2) o SO2(alquilo C1-2), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
• NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1-2 no sustituido;
en donde cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH, -C(O)NRfR8 y -NRfR8; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o alquilo C1-2 no sustituido.
Más preferentemente, en la Fórmula (I), cada R2 se selecciona independientemente entre
• halo, CN, OH, -C(O)NRfR8, -NRfR8; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o metilo; y
• alquilo C1-2, O(alquilo C1-2), S(alquilo C1-2), SO(alquilo C1-2) cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente seleccionado entre CN y OH.
En la Fórmula (I), m es preferentemente 0, 1 o 2. Más preferentemente, m es 1 o 2. A veces m es 1. A veces m es 2. Por lo tanto, en la Fórmula (I), preferentemente:
• ® es un grupo cíclico seleccionado entre grupos fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
• cada R2 se selecciona independientemente entre:
o halo o R8;
o alquilo C1-2, O(alquilo C1-2), S(alquilo C1-2), SO(alquilo C1-2) o SO2(alquilo C1-2), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
o NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1-2 no sustituido;
• en donde cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH, -C(O)NRfRg y -NRfRg; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o alquilo C1-2 no sustituido.
y
• m es 0, 1 o 2.
Más preferentemente, en la Fórmula (I):
• ® se selecciona entre fenilo, piridazina, piridina y tiazol;
• cada R2 se selecciona independientemente entre
o halo, CN, OH, -C(O)NRfR g , -NRfR g ; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o metilo; y o alquilo C1-2 , O(alquilo C1-2 ), S(alquilo C1-2 ), SO(alquilo C1-2 ) cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente seleccionado entre CN y OH;
y
• m es 1 o 2.
Normalmente, en la Fórmula (I), n es 0.
En la Fórmula (I), si n es 1, R3 se selecciona preferentemente entre hidrógeno y un grupo alquilo C1 a C3 no sustituido, tal como metilo o etilo, preferentemente metilo. Más preferentemente, R3, si está presente, es hidrógeno.
Normalmente, en la Fórmula (I), Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -C(O)NR15-, -NR10C(O)NR15-, -OC(O)NR15, -SC(O)NR15, -C(NR10)NR15-, -NR10C(NR11)NR15-, -OC(NR10)NR15 y -SC(NR10)NR15, en donde R10, R11, R12 y R15 son como se definen en el presente documento. Preferentemente, Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(NR11)S- y -SC(NR10)NR11, en donde R10, R11 y R12 son como se definen en el presente documento. Más preferentemente, Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11- y -NR10C(NR11)NR12-. Todavía más preferentemente, Z es un enlace o se selecciona entre -NR10Co )-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -NR10C(O)S- y -NR10C(NR11)-. Lo más preferentemente, Z se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10- y -NR10C(O)NR11-, preferentemente -NR10CO)-.
Normalmente, cada R15 es alquilo C1 a C3 independientemente sustituido o alquilo C2 a C3 no sustituido, más preferentemente, cada R15 es alquilo C1 a C2 independientemente sustituido o alquilo C2 no sustituido; aún más preferentemente, cada R15 es alquilo C2 independientemente sustituido o no sustituido. Cuando R15 es un grupo alquilo sustituido, el grupo alquilo normalmente está sustituido con 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2, más preferentemente 1 sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, CN y Or 10, más preferentemente entre CN y -OR10, lo más preferentemente entre CN y OH.
En la Fórmula (I), L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1-4 , alquenileno C2-4 , alquinileno C2-4 , alquileno C1-3-(cicloalquileno C3-6)-alquileno C1-3 , alquileno C1-4 -(cicloalquileno C3-6 ) y (cicloalquileno C3-6)-alquileno C1-4 , en donde L no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10 y -NR10R11; o L es -C(R10)=N-. Normalmente, en la Fórmula (I), L no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halógeno, -OR10 y -NR10R11; lo más normalmente, L no está sustituido. Cuando L es distinto de un enlace o -C(R10)=N- y L está sustituido por uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente, el uno o más sustituyentes están preferentemente presentes en el(los) grupo(s) alquileno, alquenileno o alquinileno de L. Para evitar dudas, cuando L es un enlace L no está sustituido.
L es preferentemente un enlace o se selecciona entre alquileno C1-4 , alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 ; o L es -C(R10)=N-. Más preferentemente, L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1-3 y alquenileno C2-3 o es -C(R10)=N-. Todavía más preferentemente, L se selecciona entre alquileno C1-3 y alquenileno C2-3.
Normalmente, en la Fórmula (I), X es un enlace o, cuando L es distinto a un enlace o -C(R10)=N-, X es un enlace o se selecciona entre -NR10- y -O-. Más preferentemente, X es un enlace.
Preferentemente, por lo tanto, en la Fórmula (I):
• Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11- y -NR10C(NR11)NR12-;
• L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1-4 , alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 ; o L es -C(R10)=N-;
y
• X es un enlace.
Más preferentemente, en la Fórmula (I):
• Z se selecciona entre -NR10C(O)-, -C(O)NR10- y -NR10C(O)NR11-;
• L se selecciona entre alquileno C1-3 y alquenileno C2-3 , cada uno de los cuales está preferentemente no sustituido; y
• X es un enlace.
En la Fórmula (I), R4:
(i) se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o
(ii) R4 se une a R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN.
En la Fórmula (I), R5
(i) se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o
(ii) se une a R4 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o
(iii) se une a R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
Cuando R4 es alquilo C1 a C3 de acuerdo con la opción (i) anterior, normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo o con 1 o 2 sustituyentes halo y/o con un sustituyente seleccionado entre -OR10, -NR10R11 y -CN. Cuando R4 es de acuerdo con la opción (i) anterior, R4 es preferentemente H o alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo o con un sustituyente -OR10; más preferentemente, R4 es hidrógeno o metilo, lo más preferentemente H.
Cuando R5 es alquilo C1 a C3 de acuerdo con la opción (i) anterior, normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo o con 1 o 2 sustituyentes halo y/o con un sustituyente seleccionado entre -OR10, -NR10R11 y -CN. Cuando R5 es de acuerdo con la opción (i) anterior, R5 se selecciona preferentemente entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo o un sustituyente -NR10R11; más preferentemente, R5 es H o metilo, lo más preferentemente H.
Cuando R4 es de acuerdo con la opción (ii) anterior y R5 es de acuerdo con la opción (ii) anterior de modo que R4 y R5 se unen para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, el grupo heterocíclico preferentemente no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno y -OR10; más preferentemente, el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre metilo y metoxi; lo más preferentemente, el grupo heterocíclico no está sustituido. Preferentemente, cuando R4 es de acuerdo con la opción (ii) anterior y R5 es de acuerdo con la opción (ii) anterior, R4 y R5 se unen para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 miembros, preferentemente 4,5-dihidro-1H-imidazol.
En la Fórmula (I), R6
(i) se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o
(ii) se une a R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o
(iii) se une con R7, si está presente, para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN.
Cuando R6 es alquilo C1 a C3 de acuerdo con la opción (i) anterior, normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo o con 1 o 2 sustituyentes halo y/o con un sustituyente seleccionado entre -OR10, -NR10R11 y -CN. Cuando R6 es de acuerdo con la opción (i) anterior, R6 se selecciona preferentemente entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo o un sustituyente -NR10R11; más preferentemente, R6 es H o metilo, lo más preferentemente H.
Cuando R5 es de acuerdo con la opción (iii) anterior y R6 es de acuerdo con la opción (ii) anterior de modo que R6 y R6 se unen para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, el grupo heterocíclico preferentemente no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno y -OR10; más preferentemente, el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre metilo y metoxi; lo más preferentemente, el grupo heterocíclico no está sustituido. Preferentemente, cuando R5 es de acuerdo con la opción (iii) anterior y R6 es de acuerdo con la opción (ii) anterior, R5 y R6 se unen para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 6 miembros, preferentemente morfolina o piperazina, más preferentemente morfolina.
En la Fórmula (I), p es 0 o 1.
En la Fórmula (I), R7, si está presente, (i) se selecciona entre H,
-CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o
(ii) se une a R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
Cuando R7 está presente y es alquilo C1 a C3 de acuerdo con la opción (i) anterior, normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo o con 1 o 2 sustituyentes halo y/o con un sustituyente seleccionado entre -OR10, -NR10R11 y -CN. Cuando R7 está presente y es de acuerdo con la opción (i) anterior, R7 se selecciona preferentemente entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo o un sustituyente -NR10R11; más preferentemente, R7, si está presente, es H o metilo, lo más preferentemente H.
Cuando R7 está presente y R6 es de acuerdo con la opción (iii) anterior y R7 es de acuerdo con la opción (ii) anterior de modo que R6 y R7 se unen para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, el grupo heterocíclico preferentemente no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno y -OR10; más preferentemente, el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre metilo y metoxi; lo más preferentemente, el grupo heterocíclico no está sustituido. Preferentemente, cuando R7 está presente y es de acuerdo con la opción (ii) anterior y R6 es de acuerdo con la opción (iii) anterior, R6 y R7 se unen para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 miembros, preferentemente imidazolidina.
Preferentemente, por lo tanto, en la Fórmula (I), p es 1 y R7 es H o metilo o está unido a R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido. Preferentemente, R4 es H o se une a R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido. Más preferentemente, en la Fórmula (I), R5 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente -NR10R11 y R6 es H o metilo. Lo más preferentemente, R4, R5, R6 y R7, si están presentes, se seleccionan cada uno entre metilo e hidrógeno, preferentemente hidrógeno.
Para disipar cualquier duda, un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo comprende un grupo -CH2- dentro del anillo, en donde uno o ambos átomos de hidrógeno del grupo -CH2- puede estar sustituido como se define en el presente documento. Habitualmente, el átomo de carbono saturado en el anillo no está sustituido; es decir, un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo generalmente comprende un grupo -CH2- dentro del anillo. Por lo tanto, un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo está saturado o parcialmente saturado. Un grupo heterocíclico que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo no es aromático.
En algunos compuestos preferidos de Fórmula (I), por lo tanto,
• R1 es H;
• A es un grupo cíclico seleccionado entre grupos fenilos y heteroarilos de 5 a 6 miembros;
• m es 0, 1 o 2;
• cada R2 se selecciona independientemente entre:
o halo o R8;
o alquilo C1-2, O(alquilo C1-2), S(alquilo C1-2), SO(alquilo C1-2) o SO2(alquilo C1-2), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
o NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1-2 no sustituido;
• cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH; -C(O)NRfR8 y -NRfR8; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o alquilo C1-2 no sustituido;
• n es 0; o n es 1 y R3 es H
• Z se selecciona entre -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11- y -NR10C(NR11)NR12-;
• L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; o L es -C(R10)=N-;
• X es un enlace;
• i) p es 0;
R4 es H y R5 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente - NR10R11; o R4 se une con R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido; y
R6 es H o metilo;
o
ii) p es 1; y
R4 es H; R5 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente - NR10R11; R6 es H o metilo y R7 es H o metilo; o R4 se une con R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido; R6 es H o metilo y R7 es H;
En algunos compuestos aún más preferidos de Fórmula (I),
• R1 es H;
• A se selecciona entre fenilo, piridazina, piridina y tiazol;
• m es 1 o 2;
• cada R2 se selecciona independientemente entre:
o halo, CN, OH, -C(O)NRfR8, -NRfR8; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o metilo; y o alquilo C1-2, O(alquilo C1-2), S(alquilo C1-2), SO(alquilo C1-2) cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, Cn , OH;
• n es 0;
Z se selecciona entre -NR10C(O)-, -C(O)NR10- y -NR10C(O)NR11-;
L se selecciona entre alquileno C1-3 y alquenileno C2-3.
X es un enlace;
p es 0; o p es 1 y R7 es H;
R4 es H;
R5 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C2 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente -NR10R11 H; y
• R6 es H.
Son compuestos particularmente preferidos de la invención
ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]metil]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinometil)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetilsulfanilcarbonilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[2-[(2-amino-2-imino-etil)amino]-2-oxo-etil]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-ciano-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoilhidrazino)-2-oxo-etil]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-cloro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-metoxi-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoilhidrazino)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[(2E)-2-(carbamimidoilhidrazono)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[6-[(2-guanidinoacetil)amino]piridazin-3-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(2-amino-2-imino-etil)carbamoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[3-(dimetilamino)-3-imino-propanoil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinooxiacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil)amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-[(N-cianocarbamimidoil)amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carboximidoilamino)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-(carbamimidoilcarbamoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[(2R)-2-guanidinopropanoil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-2,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[2,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-[(N-metilcarbamimidoil)amino]acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-[carbamimidoil(metil)amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-[[2-[[N-(2-aminoetil)carbamimidoil]amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(3-guanidinopropanoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; y
ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar por cualquier método adecuado. Las rutas sintéticas generales detalladas para los compuestos representativos de la invención se exponen a continuación y en los Ejemplos.
Resumiendo, los compuestos de la invención normalmente se pueden preparar en una reacción de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000014_0001
El material de partida MP está fácilmente disponible y puede, por ejemplo, prepararse usando los métodos descritos en el documento WO 2014/198849. La reacción del MP con un derivado de cloruro de sulfonilo de ® (etapa de reacción 1) produce un derivado de tiazol sulfonamida de ® (A). La reacción de A con una fracción W-Z-L-X-Pro (B) produce compuestos intermedios C. En el esquema anterior, Q y W son grupos reactivos complementarios que reaccionan juntos para acoplar A a B para producir compuesto C. Por ejemplo, Q puede ser bromo y -Z'-W puede ser -C(O)NH2 para que Q y W reaccionen juntos a través de la química de Buchwald (esto es particularmente adecuado cuando n es 0). De manera alternativa, Q puede ser -NH2 y -Z'-W puede ser -C(O)OH de modo que Q y W reaccionen juntos en una reacción estándar de acoplamiento de péptidos usando reactivos tales como hAt U. Otros métodos de acoplamiento de compuestos son bien conocidos por los expertos en la materia. En los compuestos B y C la fracción -NR7-Pro representa una fracción de amina protegida que se puede desproteger para producir la amina a través de métodos convencionales tales como la desprotección catalizada por ácido (compuestos D). Los grupos protectores de amina adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen grupos protectores Boc (terc-butoxicarbonilo). A continuación, la amina se puede hacer reaccionar para formar un grupo guanidina como en el compuesto E por reacción con agentes guanidinilantes conocidos tales como 1H-pirazol-1-carboximidamida. En los compuestos de la invención en donde p es cero de modo que está presente un grupo amidina en lugar de guanidina, la síntesis mostrada anteriormente se puede modificar para que el compuesto B comprenda un grupo amidina protegido en lugar de una amina protegida NR7-Pro. Los grupos protectores de amidina adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen grupos protectores Boc (terc-butoxicarbonilo). En estos casos, la reacción de A y B produce un compuesto C' que cuando se desprotege produce el producto de amidina deseado E'. Las rutas sintéticas detalladas para los compuestos ilustrativos de la invención se exponen a continuación.
Eficacia terapéutica
Los compuestos de la presente invención son terapéuticamente útiles. Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos como se describe en el presente documento, para su uso en medicina. La presente invención proporciona compuestos como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Para disipar cualquier duda, el compuesto de la invención se puede administrar en forma de solvato.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, que comprende además un agente antibiótico. Normalmente, la composición contiene hasta un 85 % en peso de un compuesto de la invención. Más normalmente, contiene hasta un 50 % en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirógenos. Asimismo, cuando las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención contienen un compuesto de la invención que es ópticamente activo, el compuesto de la invención es normalmente un isómero óptico sustancialmente puro.
La composición de la invención se puede proporcionar como un kit que comprende instrucciones para permitir que el kit se use en los métodos descritos en el presente documento o detalles sobre los sujetos para los que se puede usar el método.
Como se ha explicado anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas. En particular, son inhibidores de las enzimas metalo-p-lactamasas (MBL) y, por lo tanto, son útiles para eliminar o reducir la resistencia de las bacterias gramnegativas a los antibióticos.
Los compuestos de la invención se pueden usar como agentes terapéuticos independientes. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar como complementos independientes en la terapia antibacteriana, por ejemplo, en regímenes de quimioterapia. De manera alternativa, se pueden usar junto con agentes antibióticos para potenciar la acción del agente antibiótico. Los compuestos de la invención pueden encontrar un uso particular en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas causadas por bacterias que son resistentes al tratamiento con agentes antibióticos cuando se administran solos, particularmente cuando la resistencia es causada por la presencia de enzimas metalo-p-lactamasa y/o serina-p-lactamasa. El tratamiento o la prevención de dicha infección con antibióticos p-lactámicos solos pueden no tener éxito.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona un producto que comprende (i) un compuesto de la invención como se describe en el presente documento y (ii) un agente antibiótico. El compuesto de la invención y el agente antibiótico se pueden proporcionar en una única formulación, o se pueden formular por separado. Cuando se formula por separado, los dos agentes pueden administrarse simultáneamente o por separado. Pueden proporcionarse en forma de kits, opcionalmente junto con instrucciones para su administración. Los productos también pueden denominarse en el presente documento combinaciones o combinaciones farmacéuticas.
Cuando se formulan juntos, los dos agentes activos pueden proporcionarse como una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la invención como se describe en el presente documento y (ii) otro compuesto antibacteriano; y (iii) un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, el agente antibiótico es un antibiótico p-lactámico. Más preferentemente, el agente antibiótico es un antibiótico p-lactámico que se selecciona de carbapenems, penicilinas, cefalosporinas y penems. Ejemplos de antibióticos carbapenémicos incluyen imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem y biapenem. Ejemplos de penicilinas incluyen amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina y cloxacilina. Ejemplos de cefalosporinas incluyen cefazolina, ceftriaxona, ceftazidina y ceftobiprol. Ejemplos de penems incluyen faropenem. Otros agentes antibióticos incluyen tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, tazobactam, rifampicina, ciprofloxacino, amikacina, colistina, aztreonam y levofloxacina. Preferentemente, el antibiótico p-lactámico es un antibiótico carbapenémico, más preferentemente imipenem o meropenem, lo más preferentemente meropenem.
Los productos de la invención pueden comprender además un inhibidor de serina-p-lactamasa (SBL). Por tanto, la invención también proporciona un producto que comprende (i) un compuesto de la invención; (ii) un inhibidor de serinap-lactamasa (SBL); y (iii) un agente antibiótico. Estos productos se denominan en el presente documento "combinaciones triples". Las combinaciones triples comprenden los tres agentes activos anteriores (i) a (iii) pero también pueden comprender otros agentes activos si se desea.
En la triple combinación de la invención, el compuesto de la invención, el inhibidor de SBL y el agente antibiótico pueden proporcionarse cada uno en una única formulación, o pueden formularse por separado. De manera alternativa, dos de los componentes se pueden proporcionar en una única formulación y el componente restante se puede proporcionar por separado. En otras palabras, el compuesto de la invención se puede formular con el inhibidor de SBL y el agente antibiótico; o el compuesto de la invención se puede formular con el inhibidor de SBL mientras que el agente antibiótico se proporciona por separado; o el compuesto de la invención se puede formular con el agente antibiótico mientras que el inhibidor de SBL se proporciona por separado; o el inhibidor de SBL se puede formular con el agente antibiótico mientras que el compuesto de la invención se proporciona por separado; o el compuesto de la invención, el inhibidor de SBL y el agente antibiótico se pueden formular cada uno por separado. Cuando se formula por separado, los componentes de la combinación triple se pueden administrase simultáneamente o por separado. Pueden proporcionarse en forma de kits, opcionalmente junto con instrucciones para su administración.
Cuando dos o más agentes activos se formulan juntos, los dos o más agentes activos se pueden proporcionar como una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la invención como se describe en el presente documento; (ii) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y uno o ambos de (iii) un agente antibiótico; y (iv) un inhibidor de serina-p-lactamasa (SBL).
En la triple combinación de la invención, el inhibidor de SBL es un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000016_0001
en donde
o G se selecciona entre -CN y -C(O)NRjRk;
o Rk se selecciona entre -W y -Q-W; en donde W se selecciona entre heterociclilo de 5 a 6 miembros, R1 y -N(Rj)2 ; y Q se selecciona entre -NRjCO)-, -C(O)-NRj-, alquileno C1-3, alquileno -O-C1-3 y alquileno -N(Rj)-Ci-3;
o cada R1 se selecciona entre H y alquilo C1-3, preferentemente H.
En la fórmula (II), cuando W es un heterociclilo de 5 a 6 miembros, W es preferentemente un heterociclilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; más preferentemente, W es piperidinilo. Preferentemente, en la Fórmula (II), W se selecciona entre heterociclilo de 5 a 6 miembros y -N(Rj)2 , más preferentemente, W se selecciona entre piperidinilo y NH2. En la Fórmula (II), Q se selecciona preferentemente entre -NR'C(O)- y alquileno -OC1-3. Preferentemente, en la Fórmula (II), cada Rj es H. Por tanto, las definiciones preferidas de G en la Fórmula (II) son -CN y -C(O)NHRk, en donde Rk se selecciona entre -W y -Q-W; en donde W se selecciona entre heterociclilo de 5 a 6 miembros, preferentemente piridinilo y -NH2 ; y Q se selecciona entre -NHC(O)- y alquileno -OC1-3.
Más preferentemente, en la combinación farmacéutica de la invención, el inhibidor de SBL se selecciona entre WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam y nacubactam, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A continuación, se muestran las estructuras de WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam y nacubactam. Dichos inhibidores de SBL están disponibles en el mercado y/o pueden sintetizarse de acuerdo con protocolos publicados disponibles para los expertos en la materia. Por ejemplo, WCK4234 y su síntesis se describen en los documentos WO 2013/038330 y WO 2015/114595. Avibactam y su síntesis se describen en Ball, M. et al., Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (10), pág. 1799-1805; y el documento US 2012/323010. Relebactam y su síntesis se describen en el documento WO 2009/091856. Zidebactam y su síntesis se describen en el documento WO 2015/110885. Nacubactam y su síntesis se describen en los documentos WO 2014/091268 y US 2016/272641.
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Más preferentemente, en la combinación farmacéutica de la invención, el inhibidor de SBL es WCK4234 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía más preferentemente, el inhibidor de SBL es WCK4234 o la sal sódica del mismo. En el documento WO 2015/114595 se describe un proceso para la preparación de la sal sódica de WCK4234.
En la triple combinación de la invención, el agente antibiótico puede ser cualquier agente antibiótico divulgado en el presente documento. Preferentemente, en la combinación farmacéutica de la invención, el agente antibiótico es un antibiótico p-lactámico. Preferentemente, el antibiótico p-lactámico se selecciona entre carbapenems, penicilinas, cefalosporinas y penems, más preferentemente, el antibiótico p-lactámico es un antibiótico carbapenémico, preferentemente imipenem o meropenem, lo más preferentemente meropenem.
Lo más preferentemente, por lo tanto, la combinación farmacéutica de la invención comprende (i) un compuesto de la invención; (ii) un inhibidor de SBL seleccionado entre WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam y nacubactam, y sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente, WCK4234 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) un antibiótico carbapenémico, preferentemente meropenem.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas. Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en medicina. Los compuestos de la invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento. La invención también proporciona composiciones y productos que comprenden los compuestos de la invención, como se describe en el presente documento. Dichas composiciones y productos también son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición o producto como se define en el presente documento para su uso en medicina. Una composición o producto de la invención puede usarse en la fabricación de un medicamento.
Como se ha explicado más anteriormente, los compuestos de la invención son útiles junto con otro compuesto antibacteriano. Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, en donde dicho uso comprende coadministrar el compuesto de la invención con otro compuesto antibacteriano. El compuesto antibacteriano adicional es preferentemente un compuesto antibacteriano como se describe en el presente documento; más preferentemente, un antibiótico p-lactámico como se describe en el presente documento.
Los compuestos de la invención también son útiles junto con un inhibidor de serina-p-lactamasa (SBL) y un agente antibiótico, es decir, como una "combinación triple". Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, en donde dicho uso comprende coadministrar (i) el compuesto de la invención con (ii) un inhibidor de serina-p-lactamasa (SBL) y (iii) un agente antibiótico. También se proporciona un agente antibiótico para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas mediante la coadministración con un compuesto de la invención y, opcionalmente, un inhibidor de SBL. También se proporciona un inhibidor de SBL para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas mediante la coadministración con un compuesto de la invención y, opcionalmente, un agente antibiótico. El inhibidor de serina-plactamasa (SBL) es preferentemente un inhibidor de serina-p-lactamasa (SBL) descrito en el presente documento. El agente antibiótico es preferentemente un compuesto antibacteriano como se describe en el presente documento; más preferentemente, un antibiótico p-lactámico como se describe en el presente documento.
En un aspecto, el sujeto es un mamífero, en particular un ser humano. Sin embargo, puede ser no humano. Los animales no humanos preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, primates, tales como titíes o monos, animales criados con fin comercial, tales como caballos, vacas, ovejas o cerdos, y mascotas, tales como perros, gatos, ratones, ratas, cobayas, hurones, jerbos o hámsteres. El sujeto puede ser cualquier animal capaz de ser infectado por una bacteria.
Los compuestos, composiciones y combinaciones descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de la infección bacteriana que se produce después de una recaída después de un tratamiento con antibióticos. Los compuestos, composiciones y combinaciones, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento de un paciente que haya recibido anteriormente un tratamiento antibiótico para la (mismo episodio de) infección bacteriana.
La bacteria que causa la infección puede ser cualquier bacteria que exprese una enzima metalo-p-lactamasa o un análogo de la misma. Normalmente, la bacteria que causa la infección expresa una enzima MBL. La bacteria es normalmente gramnegativa. La bacteria puede ser, en particular, una bacteria patógena. Normalmente, la infección bacteriana que se va a tratar usando los compuestos de la invención es resistente al tratamiento con un antibiótico convencional cuando el antibiótico convencional se usa solo.
Las bacterias gramnegativas cuya resistencia a los antibióticos puede eliminarse usando los compuestos de fórmula general (I) son bacterias que producen metalo-p-lactamasas, que pueden ser metalo-p-lactamasas de las subclases B1, B2 o B3, por ejemplo, enzimas de tipo IMP (incluida IMP-1), tipo VIM (incluidas VIM-1 y VIM-2) y tipo NDM (incluida NDM-1). Normalmente, las bacterias gramnegativas expresan enzimas MBL de tipo NDM, MBL de tipo VTM y/o enzimas MBL de tipo IMP; más normalmente, las bacterias expresan enzimas MBL de tipo NDM y/o enzimas MBL de tipo VIM; lo más normalmente, las bacterias expresan enzimas MBL de tipo NDM. Las bacterias gramnegativas pueden expresar una o más de las siguientes enzimas: ACT-TYPE, CMY-4, CtX-M-3, CTX-M-15, IMP-1, IMP-28, KPC-2, NDM-1, OXA-48, OXA-181, SHV-OSBL, SHV-11, SHV-12, TEM-OSBL, TEM- 1, VIM-1 y/o VIM-19.
La infección bacteriana puede ser causada por bacterias de las familias Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae y/o Moraxellaceae, más normalmente, la infección bacteriana es causada por bacterias de las familias Enterobacteriaceae y/o Pseudomonadaceae y, más normalmente, la infección bacteriana es causada por bacterias de la familia Enterobacteriaceae. La infección bacteriana puede ser causada por Pseudomonas (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans, o Pseudomonas plecoglossicida), Klebsiella, Escherichia, Acinetobacter o Burkholderia. Por ejemplo, la infección bacteriana puede ser causada por Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia o Acinetobacter baumannii. La infección bacteriana puede ser causada por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, o Klebsiella oxytoca. La bacteria puede ser un patógeno oportunista.
Los compuestos, composiciones y productos de la invención son útiles en la prevención o tratamiento de la infección por las siguientes cepas: NTBC020 (cepa de E. coli que expresa NDM-1, TEM-1 y CTX-M-15); NTBC035-2 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1, CMY-4 y SHV-11); NTBC104-1 (cepa de K pneumoniae que expresa Nd M-1 y SHV-11); NTBC123 (cepa de K pneumoniae que expresa NDM-1); NTBC062 (cepa de K pneumoniae que expresa IMP-1 y TEM-1); Nt Bc 024 (cepa de K. pneumoniae que expresa V iM-19, TEM-1 y CTX-M-3); NTBC042 (cepa de E. coli que expresa VIM-1, TEM-1, CTX-M-15, SHV-12); NTBC055 (cepa de E. coli que expresa VIM-1); y NTBC039 (cepa de K. oxytoca que expresa IMP-28).
Los compuestos, composiciones y productos de la invención también pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de la infección por las siguientes cepas. La combinación triple es particularmente útil en la prevención o tratamiento de la infección por estas cepas: NTBC019 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1, CTX-M-15 y OXA-181); NTBC185 (cepa de K. pneumoniae que expresa SHV-OSBL, TEM-Os Bl , NDM-1 y OXA-48); NTBC186 (cepa de K.
pneumoniae que expresa ACT-TYPE, VIM-1 y OXA-48); NTBC187 (cepa de K. pneumoniae que expresa SHV-OSBL, NDM-1 y OXA-48); y NTBC188 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1 y KPC-2).
El compuesto, composición o combinación de la invención se puede usar para tratar o prevenir infecciones y afecciones causadas por una cualquiera o una combinación de las bacterias mencionadas anteriormente. En particular, el compuesto, composición o combinación de la invención puede usarse en el tratamiento o prevención de la neumonía. El compuesto, composición o combinación también puede usarse en el tratamiento del choque séptico, la infección del tracto urinario e infecciones del tracto gastrointestinal, piel o tejido blando.
El compuesto, composición o combinación de la invención puede usarse para tratar pacientes con enterobacterias resistentes a carbapenem (CRE). Las CRE se pueden encontrar en la sociedad o en hospitales y otras instituciones que comúnmente se asocian con pacientes de larga duración y aquellos que se someten a intervenciones médicas significativas, tales como las que se atienden comúnmente en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).
Un compuesto, composición o combinación de la invención puede administrarse al sujeto con el fin de prevenir la aparición de uno o más síntomas de la infección bacteriana. Esto es la profilaxis. En esta realización, el sujeto puede ser asintomático. El sujeto es normalmente uno que ha sido expuesto a la bacteria. Se administra una cantidad profilácticamente eficaz del agente o formulación a dicho sujeto. Una cantidad profilácticamente eficaz es una cantidad que previene la aparición de uno o más síntomas de la infección bacteriana.
Un compuesto, composición o combinación de la invención puede administrarse al sujeto con el fin de tratar uno o más síntomas de la infección bacteriana. En esta realización, el sujeto es normalmente sintomático. Se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del agente o formulación a dicho sujeto. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que es eficaz para mejorar uno o más síntomas del trastorno.
El compuesto, composición o combinación de la invención puede administrarse en una diversidad de formas farmacéuticas. Por tanto, puede administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos. La composición de la formulación de la invención también puede administrarse por vía parenteral, ya sea por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraestemal, transdérmica o por técnicas de infusión. El compuesto, composición o combinación también puede administrarse como un supositorio. Preferentemente, el compuesto, composición o combinación puede administrarse por administración inhalada (aerosol) o intravenosa, lo más preferentemente por administración inhalada (por aerosol).
El compuesto, composición o combinación de la invención se formula normalmente para su administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el componente activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, sulfatos de laurilo; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichos preparados farmacéuticos pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento pelicular.
El compuesto, composición o combinación de la invención se puede formular para administración inhalada (aerosol) como solución o suspensión. El compuesto, composición o combinación de la invención puede administrarse mediante un inhalador de dosis medida (MDI) o un nebulizador tal como un nebulizador electrónico o de chorro. De manera alternativa, el compuesto, composición o combinación de la invención puede formularse para la administración inhalada como un fármaco en polvo, dichas formulaciones pueden administrarse desde un inhalador de polvo seco (DPI). Cuando se formula para administración inhalada, el compuesto, composición o combinación de la invención puede administrarse en forma de partículas que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de 1 a 100 |jm, preferentemente de 1 a 50 jm , más preferentemente de 1 a 20 jm , tal como de 3 a 10 jm , por ejemplo, de 4 a 6 jm . Cuando el compuesto, composición o combinación de la invención se administra como un aerosol nebulizado, la referencia a los diámetros de las partículas define el MMAD de las gotitas del aerosol. El MMAD se puede medir mediante cualquier técnica adecuada, tal como la difracción láser.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portadores, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inhalación, inyección o perfusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas. También pueden usarse las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por inyección sin aguja, por ejemplo, por vía transdérmica.
A un sujeto se administra una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto de la invención. La dosis puede determinarse de acuerdo con diversos parámetros, especialmente de acuerdo con el compuesto usado; la edad, el peso y la condición del sujeto que se va a tratar; la vía de administración; y el régimen requerido. De nuevo, un médico será capaz de determinar la vía de administración y la dosificación necesarias para cualquier sujeto concreto. Una dosis diaria típica es de aproximadamente 0,01 a 100 mg por kg, preferentemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, dependiendo de la actividad del inhibidor específico, la edad, el peso y la condición del sujeto que se va a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diarios son de 5 mg a 2 g.
Cuando el compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con otro agente activo (por ejemplo, en forma de una combinación farmacéutica que comprende un agente antibiótico y, opcionalmente, un inhibidor de SBL), la dosis del otro agente activo (por ejemplo, inhibidor de SBL y/o agente antibiótico) se puede determinar como se ha descrito anteriormente. La dosis puede determinarse de acuerdo con diversos parámetros, especialmente de acuerdo con el agente usado; la edad, el peso y la condición del sujeto que se va a tratar; la vía de administración; y el régimen requerido. De nuevo, un médico será capaz de determinar la vía de administración y la dosificación necesarias para cualquier sujeto concreto. Una dosis diaria típica es de aproximadamente 0,01 a 100 mg por kg, preferentemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, dependiendo de la actividad del inhibidor específico, la edad, el peso y la condición del sujeto que se va a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diarios son de 5 mg a 2 g. Las propiedades antibacterianas de los compuestos descritos en el presente documento significan que también son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas in vitro, es decir, que no sea por el tratamiento de sujetos humanos o animales, por ejemplo, como una composición limpiadora que comprende un derivado de tiazol de Fórmula (I) o una sal del mismo. La composición limpiadora puede comprender además, por ejemplo, un detergente, un tensioactivo (incluidos los tensioactivos iónicos y no iónicos), un diluyente, una lejía (incluido un hipoclorito tal como el hipoclorito de sodio o el hipoclorito de calcio, cloro, dióxido de cloro, peróxido de hidrógeno o un aducto del mismo, perborato de sodio y percarbonato de sodio), un alcohol (tal como etanol o isopropanol), o un desinfectante. Normalmente, el desinfectante puede seleccionarse entre bencil-4-clorofenol, amilfenol, fenilfenol, glutaraldehído, cloruro de alquil dimetil isopropil bencil amonio, cloruro de alquil dimetil etilbencilamonio, yodo, ácido peracético y dióxido de cloro. Normalmente, el detergente puede ser un detergente alcalino tal como el hidróxido de sodio, metasilicato de sodio, o carbonato de sodio, o un detergente ácido tal como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico o ácido tartárico.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Sin embargo, no limitan la invención de ninguna manera. En este sentido, es importante entender que los ensayos particulares usados en la sección de Ejemplos solo están diseñados para proporcionar un indicio de la actividad antifúngica. Hay muchos ensayos disponibles para determinar la actividad biológica y, por lo tanto, un resultado negativo en cualquier ensayo particular no es determinante.
Detalles experimentales
Metodología sintética general
Hay varios métodos de síntesis relacionados con esta clase de compuestos descritos por la Fórmula 1 y que se describen a continuación, donde R significa cualquier sustituyente en el anillo de fenilo.
Figure imgf000020_0001
La preparación del producto intermedio de tiazol clave 5-{[(4-metoxifenil)metil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxilato de terc-butilo se ha descrito anteriormente (documento WO2014/198849) y se prepara fácilmente en una escala de 100 g. La reacción de este con una amplia gama de cloruros de arilsulfonilo se ha logrado usando catálisis básica (tal como piridina, trietilamina o hidruro de sodio) dando productos intermedios de sulfonamida tales como [A]. Otras versiones del material de partida de tiazol (por ejemplo, R1 = etilo; R2 = H) también son fácilmente accesibles o incluso están disponibles en el mercado. Muchos de los compuestos descritos en el presente documento son accesibles a partir de la reacción estándar de Buchwald de bromofenilsulfonamida [A] con, por ejemplo, glicinamidas protegidas tales como [B]. La desprotección global catalizada por ácido revela la amina primaria [C] que puede convertirse en guanidina [D], si es necesario, (Esquema 1) usando un reactivo de guanidinilación tal como 1H-pirazol-1-carboximidamida.
Figure imgf000021_0001
De manera alternativa, en lugar de formar el enlace arilo-nitrógeno usando la química de Buchwald en el bromuro de arilo, es posible hacer reaccionar determinados productos intermedios de anilina tales como [E] con los ácidos de glicina N-protegidos usando reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales como hAt U, (Esquema 2). A continuación, la desprotección y la guanidinilación dan [C] y [D] nuevamente, respectivamente. Las anilinas [E] están disponibles a partir de los compuestos nitro correspondientes por reducción convencional o a partir de los productos intermedios de bromo por una reacción de Buchwald usando amoníaco (por ejemplo, véase el Esquema 4).
Figure imgf000021_0002
En determinadas circunstancias, por ejemplo, cuando los sustituyentes en el anillo de arilo son particularmente aceptores de electrones, ni la amidación de Buchwald ni la formación de amida usando derivados de glicina protegidos tienen éxito. Para estas situaciones es necesario hacer reaccionar la anilina con cloruro de cloroacetilo altamente reactivo para dar el producto intermedio [F]. El desplazamiento con azida de sodio proporciona azidoacetamida [G] que se puede reducir con agentes reductores convencionales, accediendo a [C] y [D] de la manera habitual, (Esquema 3).
Figure imgf000022_0001
Determinados derivados de ureido requieren síntesis a medida (Esquema 4). Por ejemplo, la reacción de Buchwald de la bromoaril sulfonamida habitual con el propio amoníaco como componente que contiene nitrógeno da la anilina correspondiente. La activación de esta anilina con cloroformiato de 4-nitrofenilo da [H] que reacciona con hidracina protegida con BOC [I] para dar el producto acoplado [J], posiblemente por la intermediación del isocianato derivado de [H], El tratamiento con ácido suave elimina el grupo BOC que se puede someter a guanidinilación para proporcionar una funcionalidad de guanidina protegida. Entonces, la desprotección global de grupos BOC, p-metoxibencilo y terc-butil éster proporciona guanidina [K].
Figure imgf000022_0002
Determinados análogos requieren un producto intermedio crítico de glioxamida [M], que se sintetiza haciendo reaccionar la anilina habitual con 0,5 equivalentes de cloruro de fumarilo para dar bisamida simétrica [L]. La ozonólisis procede a dar la glioxamida lábil [M] que se puede hacer reaccionar con una diversidad de nucleófilos, incluida la aminoguanidina protegida con bis-BOC, lo que proporciona [N], La desprotección global de la forma habitual proporciona la correspondiente imina [O], (Esquema 5).
Abreviaturas
ACN Acetonitrilo
AcOH Ácido acético
Ag(OTf) Triflato de plata
AIBN Azobisisobutironitrilo
Boc Terc-butoxi-carbonilo
Boc2O Dicarbonato de di-terc-butilo
Cs2CO3 Carbonato de cesio
UFC Unidad de formación de Colonia
CuI Yoduro de cobre
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF Dimetilformamida
DMS Dimetilsulfuro
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC.HCl Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
Et3N Trietilamina
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl Ácido clorhídrico
HOBt Hidroxibenzotriazol
H2SO4 Ácido sulfúrico
IPA Alcohol iso-propílico
Km Constante de Michaelis
MeI Yoduro de metilo
MeOH Metanol
NBS N-bromo-succinimida
Na2CO3 Carbonato de sodio
Na2SO4 Sulfato de sodio
Pd2(dba)3 T ris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PdCb(PPh3)2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
PdCb(dppf) [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
PMB Parametoxibencilo
TEA Trietilamina
TES Trietilsilano
TMSOK Trimetilsilanolato de potasio
TFA Ácido trifluoroacético
TMSOTf Trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
T3P Anhídrido propilfosfínico
TA Temperatura ambiente
A continuación, se muestra la estructura del cloruro fenetilamina de paladio (II) (RuPhos) (aducto de MTBE 1:1) usado para las etapas de acoplamiento de Buchwald (complejo RuPhos Pd G1).
Figure imgf000023_0001
Ejemplos
Técnicas generales
Los espectros de 1H RMN se informan a 300 o 400 MHz en soluciones de DMSO-cfe (8 en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm). Cuando se indican multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), bs (singlete ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), c (cuadruplete). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en hercios (Hz).
La expresión "purificado por HPLC preparativa (MDAP)" hace referencia a la purificación de compuestos mediante un sistema de autopurificación dirigido por masas en un equipo Agilent 1260 infinity con una columna XSelect CHS Prep C18, eluyendo con ácido fórmico al 0,1 % en agua/acetonitrilo y detección con Quadruploe LC/MS.
Ejemplo 1
5-[(4-Metoxifenil)metilamino]tiazol-4-carboxilato de tere-butilo
(Producto intermedio clave-1)
Figure imgf000024_0001
Se agitó una suspensión de terc-butóxido de potasio (874 mg, 7,79 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) vigorosamente a temperatura ambiente. A esto, se añadió gota a gota una solución de isocianoacetato de terc-butilo (1,0 g, 7,08 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto, se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de isotiocianato de 4-metoxibencilo (1,27 g, 7,08 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Después de 2 horas, la solución se vertió en solución de NaHCO3 saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo/ciclohexano) proporcionando el producto del título como un sólido amarillo claro (852 mg).
1H RMN (CDCb) 8: 7,81 (1H, m), 7,73 (1H, s a), 7,31-7,23 (2H, m), 6,92-6,85 (2H, m), 4,35 (2H, d), 3,80 (3H, s), 1,61 (9H, s).
M/z 321 (M+H)+
Ejemplo 2
Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000024_0002
a. 5-[(4-Bromo-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000024_0003
Se añadió una solución de 5-[(4-metoxifenil)metilamino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,12 mmol, 1 eq) en THF (15 ml) a una suspensión de NaH en THF (10 ml) a 0 °C en atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se añadió una solución de cloruro de 4-bromo-3,5-difluorobencenosulfonilo (1,0 g, 3,43 mmol, 1,1 eq) en THF (15 ml) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1 h, se detuvo con agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por trituración con éter dietílico (2x5 ml) proporcionando un sólido amarillo claro (800 mg, 44 %).
M/z 577,0 (M+H)+
b. 5-[[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]-3,5-difluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000025_0001
Se purgó una solución de 5-[(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de fercbutilo (100 mg, 0,173 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (5 ml) con argón durante 15 minutos. A continuación, se añadieron N-(2-amino-2-oxo-etil)carbamato de ferc-butilo (45 mg, 0,26 mmol, 1,5 eq), K3PO4 (110 g, 0,521 mmol, 3 eq), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,17 mmol, 0,1 eq) y Xantphos (30 mg, 0,052 mmol, 0,3 eq) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 85 °C durante 16 h en un vial cerrado herméticamente. Se permitió que la temperatura se enfriara hasta TA, y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la capa se lavó con EtOAc (2x5 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se disolvió en acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 55 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido amarillo claro (60 mg, 51 %).
M/z 669,5 (M+H)+
c. Ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato
Figure imgf000025_0002
Se añadió TFA (4 ml) a 5-[[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,448 mmol, 1 eq) a TA y se agitó durante 4 h. El TFA se evaporó a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido amarillo claro (150 mg, 85 %).
M/z 393,3 (M+H)+
d. Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000025_0003
A una solución agitada de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3,5-difluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (150 mg, 0,382 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) se añadió pirazol-1-carboxamidina, clorhidrato (84 mg, 0,573 mmol, 1,5 eq) y DIPEA (0,3 ml, 1,91 mmol, 5 eq) a TA. La mezcla de reacción se agitó hasta TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (5 ml) al residuo y el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (2x5 ml). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (47 mg, 28 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 13,20 (1H, s), 10,14 (1H, s a), 8,12 (1H, s), 7,55 (1H, s a), 7,43 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,35-7,10 (3H, s a), 4,12 (2H, s).
M/z 434,9 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18(50 mm x 2,1 mm 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua;
B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,4/98, 3,5/3, 4/3;
Temperatura de la columna: 35 °C, Caudal: 0,6 ml/min
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Symmetry C18 (300*19) mm, 7u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 8/20, 11/20, 11,02/99, 12/99, 12,1/5, 15/5;
Solubilidad: ACN+H2O+THF+FA
Ejemplo 3
Ácido 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000026_0001
a. Cloruro de 5-fluoro-6-hidroxi-piridina-3-sulfonilo
Figure imgf000026_0002
Se añadió 3-fluoropiridin-2-ol (2 g, 17,6 mmol) a ácido clorosulfónico (20 ml, 300,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante 2 h, se enfrió hasta TA y se vertió lentamente en agua helada (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (2 x 50 ml) para proporcionar un sólido blanquecino (2,7 g, 72 %).
M/z 212,11 (M+H)+
b. Cloruro de 6-cloro-5-fluoro-piridina-3-sulfonilo
Figure imgf000026_0003
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml, 68,9 mmol) a cloruro de 5-fluoro-6-hidroxi-piridin-3-sulfonilo (1 g, 4,73 mmol) en tolueno (25 ml) a 0 °C. A continuación, se añadió lentamente DMF (0,2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante se destiló junto con tolueno (2 x 25 ml) para proporcionar un líquido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,9 g, bruto).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,83 (1H, m), 8,04 (1H, m).
c. 5-[(6-Cloro-5-fluoro-3-piridil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000027_0001
Se añadió una solución de 5-[(4-metoxifenil)metilamino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 4,68 mmol) en THF (25 ml) a una suspensión de NaH (1,12 g, 46,8 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. Después de 15 minutos, se añadió una solución de cloruro de 6-cloro-5-fluoro-piridin-3-sulfonilo (1,6 g, 7,0 mmol) en THF (15 ml) a la mezcla de reacción anterior a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 0,5 h, se detuvo con agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 10-15 % en éter de petróleo) para proporcionar un aceite amarillo (1,3 g, 54 %).
M/z 514,27 (M+H)+
d. 5-[[6-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]-5-fluoro-3-piridil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000027_0002
Se purgó una solución de 5-[(6-cloro-5-fluoro-3-piridil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de fercbutilo (150 mg, 0,29 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) con argón durante 20 minutos. A continuación, se añadieron N-(2-amino-2-oxo-etil)carbamato de ferc-butilo (75 mg, 0,43 mmol), Cs2CO3 (282 mg, 0,87 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,02 mmol) y Xantphos (50 mg, 0,08 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 70 °C durante 0,5 h en un tubo sellado, se dejó enfriar hasta TA, se filtró a través de una capa de celite y la capa se lavó con acetato de etilo (2x3 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido amarillo claro (75 mg, 39 %).
M/z 652,41 (M+H)+
e. Ácido 5-[[6-[(2-aminoacetil)amino]-5-fluoro-3-piridil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoacetato
Figure imgf000027_0003
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución de 5-[[6-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]-5-fluoro-3-piridil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 0,23 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C, se dejó en agitación a TA durante 18 h y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (2x2 ml), npentano (2x2 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (60 mg, bruto).
M/z 376,24 (M+H)+
f. Ácido 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000028_0001
Se añadieron clorhidrato de pirazol-1-carboxamidina (70 mg, 0,48 mmol) y DIPEA (0,27 ml, 1,6 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[6-[(2-aminoacetil)amino]-5-fluoro-3-piridil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (120 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4 h, se concentró a presión reducida y se añadió HCl 1 N helado (2 ml) al compuesto bruto y se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (25 mg, 18 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 13,20 (1H, s a), 10,8 (1H, s a), 8,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,13 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J = 9,6 Hz), J = 1,6 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,26 (3H, s a), 4,20 (2H, d, J = 4,4 Hz).
M/z 418,18 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: PHENYL HEXYL (150*30) mm 5 u;
Fase móvil: (A) ácido fórmico al 0,1 %, (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente-(T/%B): 0/5, 1/5, 6/30, 8,9/30, 8,95/99, 11/99, 11,1/5, 14/5;
Solubilidad: ACN+THF.
Ejemplo 4
Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000028_0002
a. N-[3-amino-1-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-oxo-prop-1-enil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000028_0003
Se añadió una solución de NaHCO3 saturada (10 ml) a una solución agitada de 3-amino-3-imino-propanamida (3 g, 29,6 mmol) en dioxano (20 ml) a TA. A continuación, se añadió gota a gota (Boc)2O (16,5 ml, 74,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h, se concentró a presión reducida y se añadió agua (30 ml) al residuo. El compuesto bruto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con metanol al 2 % en DCM) para proporcionar un sólido blanquecino (3,1 g, 34 %).
M/z 302,36 (M+H)+
b. 5-[[4-[3,3-Bis(ferc-butoxicarbonilamino)prop-2-enoilamino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000029_0001
Se purgó una solución de 5-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de fercbutilo (1,1 g, 1,97 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) con argón durante 15 minutos. A continuación, se añadieron N-[3-amino-1-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-oxo-prop-1-enil]carbamato de ferc-butilo (892 mg, 2,95 mmol), K3PO4 (837 mg, 3.94 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0,19 mmol) y Xantphos (342 mg, 0,59 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 65 °C durante 3 h en un tubo sellado, se enfrió hasta TA, se filtró a través de una capa de celite y la capa se lavó con EtOAc (2x10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml) y solución salina (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 55 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido amarillo claro (1,3 g, 85 %).
M/z 778,52 (M+H)+
c. Ácido 5 -[[4-[(3 -amino-3 -imino-propanoil)amino] -3 -fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000029_0002
Se añadió TFA (6 ml) a 5-[[4-[3,3-bis(ferc-butoxicarbonilamino)prop-2-enoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 0,77 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (47 mg, 15 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de 813,42 (1H, s a), 10,34 (1H, s a), 8,99 (2H, s a), 8,62 (2H, s a), 8,14-8,02 (2H, m), 7,58­ 7,50 (2H, m), 3,68 (2H, s).
M/z 402,3 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: PRONTOSIL (250*19) mm, 5u;
Fase móvil: (A) ácido fórmico al 0,1 %, (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente-(T/%B): 0/5, 1/5, 7,3/59, 7,4/99, 11/99, 11,1/5, 14/5;
Solubilidad: ACN+THF+H2O+ácido fórmico.
Ejemplos 5 y 6
Ejemplo 5: Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 6: Ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000030_0002
a. Cloruro de 4-bromo-3-ciano-bencenosulfonilo
Figure imgf000030_0003
Solución-A: A una solución agitada de 5-amino-2-bromo-benzonitrilo (2 g, 10,1 mmol) en AcOH (25 ml) se le añadió HCl conc. (5 ml) a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió NaNO2 (770 mg, 11,1 mmol) en H2O (10 ml) a la misma temperatura y se agitó durante 20 minutos.
Solución-B: Se purgó gas de SO2 en AcOH (25 ml) durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de CuCl2 (1,62 g, 12,2 mmol) en H2O (10 ml) a 0 °C y se agitó durante 20 minutos. Después de eso, la Solución-B se añadió gota a gota a la Solución-A. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 minutos y se diluyó con agua (20 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con n-pentano (2 x 20 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido amarillo (1,7 g, 60 %).
b. Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2-hidroxiacetil)amino]fenil]sulfonil-metil-amino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000030_0004
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento informado para la etapa b del Ejemplo 2.
M/z 658,8 (M+H)+
c. Ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato
Figure imgf000031_0001
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento informado para la etapa c del Ejemplo 2.
M/z 382,4 (M+H)+
d. Ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-ciano-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico y ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-carbamoil- fenilo]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000031_0002
Se añadió TFA: H2O (9:1, 5 ml) a 5-[[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]-3-ciano-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,60 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se concentró a presión reducida. El material resultante se trituró con éter dietílico (2x10 ml) y se secó a alto vacío para obtener un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (300 mg, bruto) (72 % de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-ciano-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico y 8 % de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-carbamoil-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico).
M/z 382,05 (M+H)+ y 400,01 (M+H)+
e. Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico y ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino ]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000031_0003
Se añadieron pirazol-1-carboxamidina (172 mg, 1,18 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,57 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-ciano-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico y ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-carbamoil-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico (300 mg, 0,78 mmol) en DMF (5 ml) en Ta . La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (5 ml) al residuo. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico (2x5 ml). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando los productos del título:
Ejemplo 5
(72 mg, sólido blanquecino):
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)6 13,30 (1H, s a), 10,50 (1H, s a), 8,09 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,8 Hz), J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, s a), 7,23 (3H, s a), 4,13 (2H, s).
M/z 424,34 (M+H)+
Ejemplo 6
(5,2 mg, sólido blanquecino):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)8 13,42 (1H, s a), 12,0 (1H, s a), 8,59 (1H, s a), 8,51 (1H, d), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 8,8 Hz), J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, s a), 7,44 (4H, s a), 4,07 (2H, s).
M/z 442,34 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Symmetry C18 (150*25) mm, 10 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,05 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 5/20, 10,5/24, 10,52/99, 12/99, 12,02/5, 15/5;
Solubilidad: ACN+H2O+THF+FA.
Los compuestos preparados usando métodos análogos a los descritos para los Ejemplos 2 a 6 y purificados de manera similar por HPLC preparativa se muestran en la siguiente Tabla.
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0001
(continuación)
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
(continuación)
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 20
Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000039_0001
a. 5-[[4-[[2-(terc-butoxicarbonilair iino)acetil]aiT iino]fenil]sulfonilaiT iino]tiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000039_0002
A una solución agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (321 mg, 1,83 mmol) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (0,63 ml, 3,66 mmol) y HATU (696 mg, 1,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 minutos y, a continuación, se añadió 5-[(4-aminofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1,22 mmol) a la misma temperatura en atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se disolvió en MeOH al 10 % en DCM (20 ml), se lavó con NH4Cl sat. (2x10 ml), agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con MeOH al 3 %) proporcionando un sólido blanquecino (400 mg, 67 %).
M/z 484,8 (M+H)+ 507,06 (M+Na)+
b. 5-[[4-[(2-Aminoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000039_0003
Se añadió HCl 2 N en Et2O (4 ml) a 5-[[4-[[2-(terc-butoxicarbonilair iino)acetil]aiT iino]fenil]sulfonilaiT iino]tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 0,82 mmol) en éter dietílico (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (HCOOH/CH3CN/H2O) proporcionando un sólido blanquecino (300 mg, 94 %). M/z 385,13 (M+H)+
c. 5-[[4-[[2-[[N,N'-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoil]amino]acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000039_0004
Se añadieron DIPEA (0,08 ml, 0,49 mmol) y N-[(terc-butoxicarbonilairiino)-pirazol-1-il-metileno]carbamato de terc-butilo (87 mg, 0,28 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo (270 mg, 0,70 mmol) en DMF (5 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a t A durante 16 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se disolvió en MeOH al 10 % en DCM (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con MeOH al 4 % en DCM) proporcionando un sólido blanquecino (250 mg, 56 %).
M/z 626,97 (M+H)+
d. Ácido 5-[[4-[[2-[[(Z)-N,N'-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoil]amino]acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000040_0001
Se añadió TMSOK (69 mg, 0,54 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[[2-[[N,N'-bis(fercbutoxicarbonil)carbamimidoil]amino]acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo (170 mg, 0,27 mmol) en THF (4 ml) a TA en atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 5 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se acidificó con HCl 1 N (ajustado a aproximadamente pH 2. El sólido resultante se filtró, se lavó con n-pentano y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (70 mg bruto, 43 %).
M/z 598,92 (M+H)+
e. Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000040_0002
Se añadió HCl 2 N en éter (1 ml) a ácido 5-[[4-[[2-[[(Z)-N,N'-bis(fercbutoxicarbonil)carbamimidoil]amino]acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico (70 mg, 0,11 mmol) en éter dietílico (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (11 mg, 23 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 13,59 (1H, s), 10,42 (1H, s a), 8,02 (1H, s), 7,68-7,63 (5H, m), 7,42 (4H, s a), 4,02 (2H, s).
M/z 398,78 (M+H)+
Ejemplo 21
Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000040_0003
a. 5-[[4-[(2-Cianoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000041_0001
Una solución de ácido 2-cianoacético ( 86 mg, 1,01 mmol) y PCI5 (210 mg, 1,01 mmol) en DCM (20 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se añadió una solución de 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,01 mmol) en DCM (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h, se enfrió hasta TA, se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (30 ml), agua (30 ml) y solución salina (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con MeOH al 1-2 % en DCM) para proporcionar un sólido amarillo claro (180 mg, 31 %).
M/z 561,43 (M+H)+
b. 5-[[4-[[2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000041_0002
Se pasó gas de HCl a una solución de 5-[[4-[(2-cianoacetil)amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,53 mmol) en etanol:Et2O (1:2, 30 ml) a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se mantuvo en la nevera durante 16 h. A continuación, los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida a 40 °C. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió etilendiamina (48 mg, 0,80 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (330 mg, bruto).
M/z 548,29 [M-Boc+H]+
c. Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000041_0003
Se añadió TFA (3 ml) a 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino] tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,54 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino (26 mg, 11 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 13,50 (1H, s a), 10,30 (1H, s a), 8,29 (2H, s a), 8,08-8,04 (2H, m), 7,54-7,48 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,36-3,28 (2H, obs), 2,88-2,85 (2H, m).
M/z 428,37 (M+H)+
Ejemplo 22
Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000042_0001
a. 5-[[3-Fluoro-4-[[3-[hidroxi(metil)amino]-3-imino-propanoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000042_0002
Se añadieron MeNHOH.HCl (298 mg, 3,56 mmol) y carbonato de sodio (472 mg, 4,45 mmol) a una solución de 5-[[4-[(2-cianoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 1,78 mmol) en etanol (15 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 3 h, se enfrió a TA, se filtró y se lavó con etanol (2x10 ml). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida. El compuesto bruto obtenido se trituró con Et2O (2x10 ml) y se secó a alto vacío para dar un sólido marrón que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
M/z 608,03 (M+H)+
b. 5-[[3-Fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000042_0003
Se añadió bis(pinacolato)diboro (Adv. Synfh, cafal. 2015, 357, 451-462) (357 mg, 1,4 mmol) a una solución de 5-[[3-fluoro-4-[[3-[hidroxi(metil)amino]-3-imino-propanoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4- carboxilato de ferc-butilo (570 mg, 0,93 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con trietilamina al 2 % en metanol al 10 % y DCM) para proporcionar un sólido amarillo claro (130 mg, 23 %).
M/z 592,05 (M+H)+
c. Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000042_0004
Se añadió TFA (3 ml) a 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil]sulfonil-[(4 metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,21 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA, y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido amarillo ( 20 mg, 2 2 %).
1H RMN (400 MHz, CF3COOD) 8 9,53 (1H, s a), 8,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8 , 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,08 (2H, s), 3,18 (3H, s).
M/z 416,34 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 8,9/40, 8,92/99, 12/99, 12,1/5, 15/5;
Solubilidad: ACN+H2O+THF.
Ejemplo 23
Ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil)am ino]tiazol-5-il]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000043_0001
a. Cloruro de 2-acetamidotiazol-5-sulfonilo
Figure imgf000043_0002
Se añadió en porciones N-tiazol-2-ilacetamida (5 g, 35,2 mmol) a una solución de ácido clorosulfónico (11,7 ml, 176 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h, se enfrió hasta TA y se vertió en agua helada (100 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (20 ml). El precipitado se trituró con n-pentano (2 x 20 ml) y se usó azeotroped con tolueno para proporcionar un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (2 g bruto, 23 %).
M/z 241,23 (M+H)+
b. 5-[(2-Acetamidotiazol-5-il)sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000044_0001
Se añadió una solución de 5-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1,74 mmol) en THF (10 ml) a una solución agitada de NaH (250 mg, 10,4 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C y se agitó durante 5 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una solución de cloruro de 2-acetamidotiazol-5-sulfonilo (502 mg, 2,0 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua helada (30 ml) a la mezcla de reacción que, a continuación, se lavó con EtOAc (2x15 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 2,0 usando HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (175 mg bruto, 26 %). M/z 377,32 (M+H)+
c. 5-[(2-Aminotiazol-5-il)sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo, clorhidrato
Figure imgf000044_0002
Se añadió HCl concentrado (7 ml) a una solución de 5-[(2-acetamidotiazol-5-il)sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo (700 mg, 1,86 mmol) en etanol (70 ml) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se lavó con éter dietílico (20 ml), npentano (20 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (600 mg, bruto).
M/z 335,04 (M+H)+
d. 5-[[2-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000044_0003
A una solución agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (628 mg, 3,58 mmol) en DMF (6 ml) a TA se añadieron HATU (1,36 g, 3,58 mmol) y DIPEA (2,5 ml, 14,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 minutos y, a continuación, se añadió 5-[(2-aminotiazol-5-il)sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo, clorhidrato (600 mg, 1,79 mmol) a la misma temperatura en atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 18 h. Se añadió agua helada (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 60-80 % de EtOAc en éter de petróleo) proporcionando un sólido marrón (400 mg, 45 %).
M/z 492,34 (M+H)+
e. Ácido 5-[[2-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000045_0001
Se añadió TMSOK (625 mg, 4,8 mmol) a una solución agitada de 5-[[2-[[2-(tercbutoxicarbonilamino)acetil]amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 0,8 mmol) en THF (40 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h, se concentró a presión reducida y se añadió agua (2 ml) al residuo. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 2 con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (2x10 ml), n-pentano (10 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido amarillo claro (200 mg, 53 %).
M/z 464,30 (M+H)+
f. Ácido 5-[[2-[(2-aminoacetil)amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, clorhidrato
Figure imgf000045_0002
Se añadió HCl en Et2O (2 M, 10 ml) a ácido 5-[[2-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,43 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter dietílico (2x5 ml) y n-pentano (5 ml) proporcionando un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (150 mg, bruto).
M/z 364,30 (M+H)+
g. Ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil)amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000045_0003
Se añadió DIPEA (0,44 ml, 2,7 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[2-[(2-aminoacetil)amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, clorhidrato (100 mg, 0,27 mmol) y pirazol-1-carboxamidina, clorhidrato (80 mg, 0,55 mmol) en DMF (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 6 h. Se evaporó DMF y, a continuación, se añadió agua (3 ml) al material bruto resultante, agitando durante 5 minutos. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (2x2 ml) y, a continuación, se secó a alto vacío. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando un sólido blanquecino (16 mg, 14 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 813,28 (1H, s), 12,6 (1H, s a), 8,15 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,44 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,21 (4H, s a), 4,11 (2H, d, J= 6,4 Hz).
M/z 405,9 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um)
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN
Gradiente: Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3
Temperatura de la columna: 35 °C,
Caudal: 0,6 ml/min
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: Atlantis T3 (250*19) mm, 5u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo
Flujo: 19 ml/min
Gradiente-(T/%B): 0/5, 1/5, 8,2/55, 8,21/99, 10/99, 10,1/5, 13/5
Diluyente: ACN+H2O+FA
Ejemplo 24
Ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoilhidrazino)-2-oxo-etil]-3-fluorofenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000046_0001
a. 5-[[4-(2-Etoxi-2-oxo-etil)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000046_0002
Se purgó una mezcla de 5-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 3,58 mmol), 3-etoxi-3-oxo-propanoato de potasio (1,2 g, 7,16 mmol) y DMAP (43 mg, 0,35 mmol) en mesitileno (20 ml) con gas argón durante 30 minutos. A continuación, se añadieron BINAP (222 mg, 0,35 mmol) y Pd2(dba)3 (327 mg, 0,35 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 18 h, se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,45 g, bruto).
M/z 565,43 (M+H)+
b. 5-[[3-Fluoro-4-(2-hidrazino-2-oxo-etil)fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000046_0003
Se añadió hidrato de hidrazina (709 mg, 14,1 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-(2-etoxi-2-oxo-etil)-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,7 mmol) en etanol (20 ml) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (350 mg, bruto).
M/z 551,42 (M+H)+
c. 5-[[4-[2-[2-N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]hidrazino]-2-oxo-etil]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000047_0001
Se añadió DIPEA (0,32 ml, 1,89 mmol) a una solución agitada de 5-[[3-fluoro-4-(2-hidrazino-2-oxo-etil)fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,63 mmol) y N-N-[(ferc-butoxicarbonilamino)-pirazol-1-il-metileno]carbamato de ferc-butilo (394 mg, 1,27 mmol) en DMF (5 ml) a Ta . La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 h. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 60 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido amarillo (120 mg, 23 %).
M/z 793,53 (M+H)+
d. Ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoilhidrazino)-2-oxo-etil]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000047_0002
Se añadió TFA (2 ml) a 5-[[4-[2-[2-[(Z)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]hidrazino]-2-oxo-etil]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 0,15 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a la misma temperatura y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (23 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 13,40 (1H, s a), 8,06 (1H, s), 7,63 (3H, s a), 7,51-7,39 (3H, m), 3,56 (2H, s).
M/z 417,35 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,05 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/2, 1/2, 8/20, 10,5/20, 10,51/99, 12/99, 12,1/2, 15/2;
Solubilidad: ACN+H2O+THF.
Los compuestos preparados por métodos análogos a los descritos anteriormente para los Ejemplos 20 a 24 y purificados de manera similar por HPLC preparativa se muestran en la siguiente Tabla:
Figure imgf000048_0003
Ejemplo 26
Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilam ino)fenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000048_0001
a. 5-[(4-amino-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000048_0002
Se añadió una solución saturada de NH3 en dioxano (120 ml) a una mezcla de 5-[(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 3,47 mmol), Xantphos (0,6 g, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (0,317 g, 0,34 mmol), K3PO4 (2,2 g, 10,4 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 5 h, se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con acetato de etilo (2 x 25 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido amarillo claro (1,25 g, 70 %).
M/z 512,4 (M+H)+; 534,56 (M+Na)+
b. 5-[[3,5-Difluoro-4-[(4-nitrofenoxi)carbonilamino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000049_0001
Se añadió (4-nitrofenil) carbonocloridato (1,57 g, 7,82 mmol) a una solución agitada de 5-[(4-amino-3,5-difluorofenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 3,91 mmol) en tolueno (120 ml) a temperatura ambiente y reflujo durante 3 h. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (3,5 g, bruto).
c. 5-[[4-[(ferc-butoxicarbonilamino)carbamoilamino]-3,5-difluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000049_0002
Se añadió DIPEA (2,6 ml, 15,5 mmol) a una suspensión de 5-[[3,5-difluoro-4-[(4-nitrofenoxi)carbonilamino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (3,5 g, 5,17 mmol) y N-aminocarbamato de ferc-butilo (1,36 g, 10,3 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 70 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido amarillo claro (1,5 g, 43 %).
M/z 670,4 (M+H)+
d. Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(hidrazinacarbonilamino)fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico, clorhidrato
Figure imgf000049_0003
Se añadió HCl en Et2O (2 M, 200 ml) a 5-[[4-[(ferc-butoxicarbonilamino)carbamoilamino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 2,24 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se enfrió a 0 °C durante 30 minutos y se decantó Et2O. El producto bruto se trituró con éter dietílico (2 x 40 ml) y se secó a alto vacío proporcionando un sólido blanquecino (1 g, bruto).
M/z 514,3 (M+H)+
e. Ácido 5-[[4-[[[N,N'-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoil]amino]carbamoilamino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000050_0001
Se añadió DIPEA (3,0 ml, 17,5 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(hidrazinacarbonilamino)fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico, clorhidrato (1 g, 1,75 mmol) y (NZ)-N-[(ferc-butoxicarbonilamino)-pirazoM-il-metileno]carbamato de ferc-butilo (0,54 g, 1,75 mmol) en DMF (6 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y se eliminó DMF. A continuación, se agregó agua al producto bruto, agitando durante 5 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2x5 ml) y se secó a alto vacío proporcionando un sólido blanquecino (1,25 g, bruto).
M/z 756,1 (M+H)+
f. Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000050_0002
Se añadió TFA (13 ml) a ácido 5-[[4-[[[(Z)-N,N-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoil]amino]carbamoilamino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico (1,25 g, 1,54 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y el TFA se evaporó lavando con gas N2. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)8 13,28 (1H, s a), 8,70 (3H, s a), 8,12 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,0-7,37 (3H, s a).
M/z 436,0 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,1 % en agua, B: Ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo;
Gradiente: Tiempo (min)/% B 0/2, 0,2/2, 1,5/98, 2,6/98, 2,61/2, 3,2/2;
Temperatura de la columna: 45 °C, Caudal: 0,8 ml/min
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: X select C18 (150*30 mm), 5u;
Fase móvil: Ácido fórmico al 0,05 % en H2O: Acetonitrilo;
Flujo: 25 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/50, 8/50, 8/40, 9/40, 9,1/98, 11/98, 11,1/5, 14/40
Diluyente: ACN+H2O+MeOH+THF.
Ejemplo 27
Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000051_0001
a. 5-[[3-Fluoro-4-[(4-nitrofenoxi)carbonilamino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0002
Se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (1,33 g, 6,0 mmol) a una solución agitada de 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,02 mmol) en tolueno (30 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a 120 °C durante 1 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con n-pentano (2x10 ml) y se secó a alto vacío proporcionando un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,5 g, bruto).
M/z 659,43 (M+H)+
b. 5-[[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxicarbonilamino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0003
Se añadieron N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (440 mg, 2,73 mmol) y DIPEA (0,97 ml, 5,46 mmol) a una solución agitada de 5-[[3-fluoro-4-[(4-nitrofenoxi)carbonilamino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 1,82 mmol) en THF (20 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió agua helada seguido de extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido blanquecino (500 mg, 40 %).
M/z 681,50 (M+H)+
c. Ácido 5-[[4-(2-aminoetoxicarbonilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato
Figure imgf000051_0004
Se añadió TFA (5 ml) a 5-[[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 0,66 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la misma temperatura y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x10 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (350 mg, bruto).
M/z 405,36 (M+H)+
d. Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000052_0001
Se añadieron pirazol-1-carboxamidina, clorhidrato (136 mg, 0,92 mmol) y DIPEA (0,55 ml, 3,0 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[4-(2-aminoetoxicarbonilamino)-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (250 mg, 0,61 mmol) en DMF (6 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4 h, se concentró a presión reducida y se añadió agua (5 ml) al residuo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (45 mg, 16 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)8 13,42 (1H, s a), 9,60 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,79 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,62-7,56 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), J = 2,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 2,0 Hz), 7,12 (4H, s a), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,48­ 3,40 (2H, m).
M/z 447,27 (M+H)+
Los compuestos preparados usando métodos análogos a los descritos para los Ejemplos 26 y 27 y purificados de manera similar por HPLC preparativa se muestran en la siguiente Tabla:
Figure imgf000052_0002
continuación
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 32
Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilam ino)fenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000053_0001
a. 5-[[4-[(2-Cloroacetil)airiino]-3-fluoro-fenN] sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000054_0001
Se añadieron Et3N (276 mg, 2,73 mmol) y cloruro de cloroacetilo (185 mg, 1,64 mmol) a una solución agitada de 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (450 mg, 0,91 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h, se detuvo con agua helada (5 ml) y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por trituración con éter dietílico (2x5 ml) para proporcionar un sólido verde que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (400 mg, bruto).
M/z 570,69 (M+H)+
b. 5-[[4-[(2-Azidoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000054_0002
Se añadió NaN3 (92 mg, 1,40 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,70 mmol) en DMF (5 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h, se detuvo con agua helada (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por trituración con éter dietílico (2x5 ml) para proporcionar un sólido marrón claro (370 mg, 91 %).
M/z 577,23 (M+H)+
c. 5-[[4-[(2-Aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000054_0003
Se añadió 10 % de Pd/C (300 mg) a una solución de 5-[[4-[(2-azidoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (370 mg, 0,64 mmol) en EtOAc (10 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA en atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 16 h, se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por trituración con éter dietílico (2x5 ml) para proporcionar un sólido marrón (340 mg, 96 %).
M/z 551,35 (M+H)+
d. 5-[[4-[[2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol -4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000055_0001
Se añadió 2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1H-imidazol (124 mg, 0,50 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,72 mmol) en THF (5 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante 48 h en un vial cerrado y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (500 mg, bruto).
M/z 619,36 (M+H)+
e. Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000055_0002
Se añadió TFA (5 ml) a 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino] tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,50 mmol) a 0 °C y se agitó a TA durante 6 h. El TFA se evaporó a presión reducida y el producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanco (37 mg, 18 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 13,43 (1H, s a), 10,20 (1H, s a), 8,4 (3H, s a), 8,11-8,08 (2H, m), 7,55-7,48 (2H, m), 4,08 (2H, s), 3,60 (4H, s).
M/z 443,24 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C,
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Atlantis T3 (250*19) mm, 5u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 9/30, 10,31/99, 12/99, 12,1/5, 15/5;
Solubilidad: ACN+H2O+THF.
Ejemplo 33
Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carboximidoilamino)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000056_0001
a. 5-[[3-Fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carbotioilamino)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000056_0002
Una solución de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,9 mmol) y di( imidazol-1-il)metanotiona (242 mg, 1,36 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se agitó a TA durante 30 minutos. A continuación, se añadió morfolina (118 mg, 1,36 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío.
El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH al 3 % en CH2Cl2 para proporcionar un material gomoso de color rosa claro (100 mg, 83 %).
M/z 680,42 (M+H)+
b. 5-[[3-Fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carboximidoilamino)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000056_0003
Se añadió Ag(OTf) (255 mg, 0,99 mmol) a una solución de 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carbotioilamino)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (450 mg, 0,66 mmol) en CH2O 2THF (1:1, 20 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -30 °C y se purgó gas NH3 durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, se detuvo con MeOH (1 ml) y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH al 3 % en CH2Cl2 para proporcionar un material gomoso negro (250 mg, 57 %).
M/z 663,53 (M+H)+
c. Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carboximidoilamino)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000057_0001
Una solución de 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carboximidoilamino)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo en TFA: H2O (95:5, 2 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se neutralizó con amoníaco metanólico. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (12,4 mg, 8 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 13,32 (1H, s a), 9,67 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,05-7,85 (3H, m), 7,63-7,61 (2H, m), 7,52­ 7,49 (1H, m), 4,18 (2H, s a), 3,63-3,55 (4H, m), 3,50-3,30 (4H, obs).
M/z 487,34 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C,
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente-(T/%B): 0/5, 1/5, 7,1/56, 7,15/99, 10/99, 10,1/5, 13/5;
Solubilidad: CH3 CN+H2 O.
Ejemplo 34
Ácido 5-[[4-[[2-[(N-cianocarbamimidoil)amino]acetil]am ino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000057_0002
Se añadieron DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y NaN(CN)2 (142 mg, 1,6 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino ]ácido tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,53 mmol) en DMF (5 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 48 h y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se diluyó con agua (5 ml) y se acidificó a aproximadamente pH 2-3 con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (20,8 mg, 8 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 12,8 (1H, s a), 10,0 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,13-8,09 (1H, m), 7,55-7,52 (2H, m), 6,96 (1H, s a), 6,87 (2H, s), 4,00 (2H, d, J= 6,0 Hz).
M/z 442,18 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,4/98, 3,5/3, 4/3;
Temperatura de la columna: 35 °C,
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: XBRIDGE C18 (150*19) mm, 5 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min,
Gradiente-(T/%B): 0/0, 2/0, 8/20, 10,9/20, 10,95/99, 13/99, 13,10/0, 16/0;
Solubilidad: ACN+H2O+THF.
Ejemplo 35
Ácido 5-[[4-[(4-amino-4-im ino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000058_0001
a. Ácido 5-[[4-(3-cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000058_0002
Se añadió anhídrido acético (5 ml) en DCM (5 ml) a una solución agitada de cloruro de 3-cloropropanoilo (1,5 g, 3,04 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a t A durante 2 h, se detuvo con agua helada (20 ml) y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido blanquecino (600 mg, 33 %).
M/z 584,40 (M+H)+
b. 5-[[4-(3-Cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000058_0003
Se añadió cianuro de sodio (76 mg, 1,54 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[4-(3-cloropropanoilamino)-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico (600 mg, 1,02 mmol) en DMF (5 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a t A durante 6 h y se detuvo con agua helada (10 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con Et2O (2x10 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón (500 mg, 84 %).
M/z 597,24 (M+Na)+
c. 5-[[4-[(4-Amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000059_0001
Se pasó gas HCl a una solución agitada de 5-[[4-(3-cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,69 mmol) en etanol: Et2O (1:4, 10 ml) a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se mantuvo a 4 °C durante 16 h. A continuación, los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y se pasó gas NH3 durante 20 minutos. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (350 mg, bruto).
M/z 592,43 (M+H)+
d. Ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000059_0002
Se añadió TFA:H2O (95:5, 3 ml) a 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,592 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 6 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (31 mg, 12 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 13,40 (1H, s), 10,08 (1H, s), 8,99-8,71 (4H, m), 8,07 (1H, s), 8,05-8,01 (1H, m), 7,54­ 7,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (2H, t, J= 7,2 Hz). M/z 415,93 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,4/98, 3,5/3, 4/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, H20, 10,1/20, 10,1/99, 13/99, 13.1/5, 16/5;
Solubilidad: ACN+H2O+THF+DMSO+FA concentrado.
Ejemplo 36
Ácido 5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-im idazol-2-il)propanoilamino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000060_0001
a. Ácido 5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000060_0002
Se pasó gas HCl a una solución agitada de 5-[[4-(3-cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (310 mg, 0,53 mmol) en etanol: Et2O (1:4, 15 ml) a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se mantuvo en la nevera durante 16 h. A continuación, los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (5 ml). A continuación, se añadió etilendiamina (32 mg, 0,53 mmol) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 8 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con n-pentano (2x5 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (400 mg, bruto).
M/z 618,46 (M+H)+
b. Ácido 5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000060_0003
Se añadió TFA:H2O (95:5, 3 ml) a ácido 5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxílico (280 mg, 0,45 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino (21 mg, 10 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)8 13,45 (1H, s a), 9,80 (1H, s a), 8,12-8,04 (2H, m), 7,54-7,44 (2H, m), 3,65 (4H, s), 2,82-2,77 (2H, m), 2,62-2,58 (2H, m).
M/z 441,98 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, H30, 8,H30, 8,75/99, 11/99, 11,1/5, 13/5;
Solubilidad: ACN+H2O+THF.
Ejemplo 37
Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-im ino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000061_0001
a. 5-[[4-(2-Cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000061_0002
Se añadió cloruro de 2-cloropropanoilo (1,48 ml, 15,1 mmol) a una solución agitada de 5-[(4-amino-3-fluorofenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 6,0 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (2 x 50 ml), pentano (2 x 50 ml) y se secó a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino (3,4 g, 95 %).
M/z 606,28 (M+Na)+; 582,75 (M-H)-b. 5-[[4-(2-Cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000061_0003
Se añadió NaCN (570 mg, 11,6 mmol) a una solución de 5-[[4-(2-cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (3,4 g, 5,8 mmol) en DMF (35 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a t A durante 16 h y se detuvo con agua helada. El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido blanquecino (1,5 g, 44 %).
M/z 597,29 (M+Na)+; 573,62 (M-H)-c. 5-[[3-Fluoro-4-[[3-(hidroxiamino)-3-imino-2-metilpropanoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000062_0001
Se añadieron NH2OH.HCl (362 mg, 5,22 mmol) y Na2CO3 (828 mg, 7,8 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-(2-cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 2,61 mmol) en EtOH (30 ml) en TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a 65 °C durante 1 h, se enfrió hasta TA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un material gomoso de color amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,5 g, bruto). M/z 608,48 (M+H)+
d. 5-[[4-[(3-Amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000062_0002
Se añadió hierro en polvo (193 mg, 3,4 mmol) a 5-[[3-fluoro-4-[[3-(hidroxiamino)-3-imino-2-metilpropanoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4- carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 0,57 mmol) en etanol:agua (1:1, 3 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. A continuación, se añadió HCl 1 N (0,3 ml) en etanol:agua (1:1,3 ml) a la mezcla de reacción durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional a 70 °C, se enfrió hasta TA y se filtró a través de Celite. La capa de celite se lavó con etanol (2x10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un líquido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (340 mg, bruto).
M/z 592,28 (M+H)+
e. Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000062_0003
Se añadió 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (340 mg, 0,57 mmol) a una solución de TFAH 2O (9:1,3 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró a presión reducida (por debajo de 30 °C de la temperatura del baño). El residuo se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (48,2 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)8 13,40 (1H, s a), 10,25 (1H, s), 8,89 (2H, s), 8,65 (2H, s), 8,11 (1H, s), 8,0 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 3,87 (1H, c, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7,2 Hz).
M/z 416,34 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente-(T/%B): 0/5, 1/5, 8/50, 8,1/99, 11/99, 11,1/5, 14/5;
Solubilidad: ACN+H2O+FA concentrado.
Ejemplo 38
Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-im inoim idazolidin-1-il)acetil]am ino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000063_0001
a. 5-[[3-Fluoro-4-[[2-(2-tioxoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000063_0002
Se añadió una solución de 5-[[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,87 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a una solución agitada de etilendiamina (0,29 ml, 4,38 mmol) en acetonitrilo (50 ml) durante un período de 30 minutos a 75 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 75 °C durante 2,5 h. A continuación, se añadió di(imidazol-1-il)metanotiona (1,56 g, 8,77 mmol) a 75 °C y la reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura y, a continuación, se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 60 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido marrón claro (200 mg, 36 %).
M/z 636,20 (M+H)+
b. 5-[[3-Fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000063_0003
Se añadieron Ag(OTf) (121 mg, 0,47 mmol) y NH3 saturado en THF (5 ml) a una solución agitada de 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-tioxoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a -30 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h, se detuvo con MeOH (2 ml) y se agitó a TA durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la capa se lavó con CH2Cl2 (2x10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un líquido marrón oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (300 mg, bruto). M/z 619,48 (M+H)+
c. Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000064_0001
Se añadió TFA: H2O (9:1, 5 ml) a 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (270 mg, 0,43 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 3 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (10,6 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)813,32 (1H, s a), 10,24 (1H, s), 8,70 (1H, s a), 8,12 (1H, s), 7,68-7,60 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,0 Hz), J = 7,6 Hz), 7,38 (1H, s), 4,11 (2H, s), 3,74-3,67 (2H, m), 3,61-3,55 (2H, m).
M/z 443,24 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C,
Caudal: 0,6 ml/min
Condiciones de HPLC prep.:
Columna usada: Atlantis T3 (250*19) mm, 5 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente-(T/%B): 0/5, 1/5, H30, 8,25/30, 8,3/99, 11/99, 11,1/5, 14/5;
Solubilidad: AC+NH2O+THF
Ejemplo 39
Ácido 5-[[4-[[2-[[N-(2-aminoetil)carbamimidoil]am ino]acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000064_0002
a. 5-[[4-[[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etilcarbamotioilamino]acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000065_0001
Se añadió di(imidazol-1-il)metanotiona (97 mg, 0,54 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,36 mmol) en DCM (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se añadió NH2 CH2 CH2 NHB0 C (174 mg, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 6 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 60 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido marrón (80 mg, 29 %).
M/z 753,43 (M+H)+
b. 5-[[4-[[2-[[N-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)etil]carbamimidoil]amino]acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000065_0002
Se añadió Ag(OTf) (107 mg, 0,47 mmol) a una solución agitada de 5-[[4-[[2-[2-(fercbutoxicarbonilamino)etilcarbamotioilamino]acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (220 mg, 0,27 mmol) en CH2 Cl2 (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 minutos y se añadió NH3 saturado en THF (5 ml) a -30 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 6 h, se filtró a través de una capa de celite y la capa se lavó con CH2 Ch (10 ml). El filtrado se concentró y el material bruto obtenido se trituró con n-pentano (10 ml) para proporcionar un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
M/z 736,40 (M+H)+
Figure imgf000065_0003
Se añadió TFA: H2 O (9:1, 2 ml) a 5-[[4-[[2-[[N-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)etil]carbamimidoil]amino]acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (210 mg, 0,28 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido marrón (25 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)8 8,13 (1H, s a), 8,09 (1H, s), 7,42-7,30 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,7 Hz), J = 8,4 Hz), 6,20-6,00 (1H, m), 5,70-5,40 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,27 (2H, s a), 2,80-2,75 (2H, m).
M/z 460,30 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Atlantis T3 (250*19) mm, 5 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, H25, 12/30, 12,1/99, 15/99, 15,1/5, 18/5;
Solubilidad: ACN+H 2 O+THF+FA.
Los compuestos preparados usando métodos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 39 mediante el uso de metilamina en la etapa a y purificados de manera similar mediante HPLC preparativa se muestran en la siguiente Tabla:
Figure imgf000066_0003
Ejemplo 41
Ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoilhidrazino)acetil]am ino]-3-fluorofenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000066_0001
a. 5-[[4-[[2-(2-ferc-butoxicarbonilhidrazino)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000066_0002
Se añadió KI (1,17 g, 7,01 mmol) a una solución de 5-[[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 3,50 mmol) en DMF ( 20 ml) a TA. Después de 10 minutos, se añadió N-aminocarbamato de ferc-butilo (695 mg, 5,26 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (25 ml) al compuesto bruto y se agitó durante 20 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío para proporcionar un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,2 g, 52 %). M/z 666,48 (M+H)+
b. Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-hidrazinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000067_0001
Se añadió TFA (4 ml) a 5-[[4-[[2-(2-ferc-butoxicarbonilhidrazino)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 1,80 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (3x10 ml) para proporcionar un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1 g, bruto).
M/z 390,32 (M+H)+
c. Ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoilhidrazino)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000067_0002
Se añadieron DIPEA (1,1 ml, 6,42 mmol) y clorhidrato de pirazol-1-carboxamidina (212 mg, 1,92 mmol) a una solución agitada de 5-[[3-fluoro-4-[(2-hidrazinoacetil)amino]fenil] ácido sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico (500 mg, 1,28 mmol) en DMF (5 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h, se concentró a presión reducida y se añadió agua (5 ml) al residuo. El precipitado resultante se filtró y se lavó con Et2 O (2x10 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (15 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 13,40 (1H, s a), 10,0 (1H, s a), 9,00 (1H, s a), 8,48 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,55-7,49 (2H, m), 7,45-7,22 (3H, s a), 5,67 (1H, s a), 3,62 (2H, d, J= 4,4 Hz).
M/z 432,37 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: X BRIDGE C18 (150*19) mm, 5 u;
Fase móvil (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): (T/% de B): 0/0, 3/0, 8,8/33, 9/33, 9,10/99, 12/99, 12,10/0, 15/0;
Solubilidad: ACN+H 2 O+THF+DMSO+FA.
Ejemplo 42
Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinooxiacetil)am ino]fenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000068_0001
a. 5-[[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)oxiacetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000068_0002
Se añadió una solución de N-hidroxicarbamato de ferc-butilo (175 mg, 1,31 mmol) en THF (10 ml) a una suspensión de NaH (195 mg, 4,38 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en atmósfera de argón y se agitó a TA durante 30 minutos. A continuación, se añadió 5-[[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,87 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción anterior a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1,5 h, se detuvo con agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido amarillo (350 mg, 59 %).
M/z 667,10 (M+H)+
b. Ácido 5-[[4-[(2-aminooxiacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000068_0003
Se añadió TFA: H2 O (9:1, 3 ml) a 5-[[4-[[2-(Terc/o-butoxicarbonilamino)oxiacetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,44 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (3x10 ml) para proporcionar un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (200 mg, bruto). M/z 390,95 (M+H)+
c. Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinooxiacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000068_0004
Se añadieron DIPEA (0,26 ml, 1,53 mmol) y clorhidrato de pirazol-1-carboxamidina (149 mg, 0,92 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[4-[(2-aminooxiacetil)amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino ]tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,51 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 6 h, se concentró a presión reducida y se añadió agua (5 ml) al residuo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con Et2 O (2x10 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (70 mg, 31 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)8 13,50 (1H, s a), 89,60 (1H, s), 8,37 (2H, s a), 8,17-8,12 (1H, m), 8,07 (1H, s), 7,58­ 7,51 (2H, m), 5,45 (2H, s a), 4,62 (2H, s a), 4,22 (2H, s).
M/z 433,30 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua B: Ácido fórmico al 0,05 % en acetonitrilo;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3,3.2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: X BRIDGE C18 (150*19) mm, 5u;
Fase móvil (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): -(T/%B):0/0, 3/0, 8,8/33, 9/33, 9,10/99, 12/99, 12,10/0, 15/0;
Solubilidad: ACN+H 2 O+THF+DMSO+FA.
Ejemplo 43
Ácido 5-[[4-[[(2E)-2-(carbamim idoilhidrazono)acetil]am ino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000069_0001
a. 5-[[4-[[4-[4-[(4-terc-butoxicarboniltiazol-5-ilH(4-metoxifenil)metil]sulfamoil]-2-fluoro-anilino]-4-oxo-but-2-enoil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4 -metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000069_0002
Se añadió dicloruro de but-2-enodioilo (0,18 g, 1,2 mmol) en DCM (20 ml) a una solución de 5-[(4-amino-3-fluorofenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,0 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 6 h, se diluyó con DCM y se lavó con una solución de agua (2x10 ml) y salmuera (2x10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) para proporcionar un sólido amarillo claro (500 mg, 23 %).
M/z 1067,05 (M+H)+
b. 5-[[3-Fluoro-4-(oxaldehidoilamino)fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000070_0001
Una solución de 5-[[4-[[4-[4-[(4-ferc-butoxicarboniltiazol-5-ilH(4-metoxifenil)metil]sulfamoil]-2-fluoro-anilino]-4-oxo-but-2-enoil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenilo) )metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,46 mmol) en DCM/MeOH (3:1, 40 ml) se purgó con gas ozono durante 1 h a -78 °C. A continuación, se añadió DMS (2 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c. 5-[[4-[[(2E)-2-(Carbamimidoilhidrazono)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000070_0002
Se añadió clorhidrato de 1-aminoguanidina (30 mg, 0,27 mmol) a una solución agitada de 5-[[3-fluoro-4-(oxaldehidoilamino)fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) en DCM/MeOH (1:1, 10 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (100 mg, bruto).
M/z 522,1 (M+H)+
d. Ácido 5-[[4-[[(2E)-2-(carbamimidoilhidrazono)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000070_0003
Se añadió TFNH 2 O (9:1, 1,0 ml) a 5-[[4-[[(2E)-2-(carbamimidoilhidrazono)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 0,13 mmol) a 0 °C, se agitó a TA durante 4 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (11 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 9,68 (1H, s a), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 8,4 Hz), J = 8,0 Hz), 7,53-7,47 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,80-6,00 (4H, s a).
M/z 430,31 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Atlantis T3 (250*19) mm, 5 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, H25, 12/30, 12,1/99, 15/99, 15,1/5, 18/5;
Solubilidad: ACN+H2 O+THF+FA
Ejemplo 44
Ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000071_0001
a. 5-[[4-[[N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000071_0002
Se añadió una solución de 5-[(4-aminofenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,05 mmol) en THF (20 ml) a suspensión de NaH (250 mg, 10,5 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C en atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se añadió una solución de N-[(terc-butoxicarbonilamino)-pirazol-1-ilmetileno]carbamato de terc-butilo (1,0 g, 3,43 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h, se detuvo con agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por trituración con éter dietílico (2 x 5 ml) para proporcionar un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (150 mg, bruto).
M/z 662,03 [M+H-Boc]+
b. Ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000071_0003
Se añadió TFA:H2O (9:1, 2 ml) a 5-[[4-[[N,N-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]amino]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,22 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x5 ml) y se secó a alto vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino (22 mg, 28 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8 13,60 (1H, s a), 8,05 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (3H, s a), 7,25 (2H, d, J= 8,8 Hz).
M/z 342,29 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,05 % en ACN;
Tiempo (min)/% de B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3;
Temperatura de la columna: 35 °C,
Caudal: 0,6 ml/min.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
Fase móvil: (A) Ácido fórmico al 0,1 % (B) Acetonitrilo;
Flujo: 19 ml/min;
Gradiente (T/%B): 0/2, 1/2, 8/30, 9,10/99, 12/99, 12,10/2, 15/2;
Solubilidad: ACN+H2 O+DMSO.
Ejemplo 45
Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)am ino]metil]fenil]sulfonilam ino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000072_0001
a. 5-[(3-Fluoro-4-vinil-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000072_0002
Se purgó una solución de 5-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de fercbutilo (3 g, 5,38 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) con argón durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,99 g, 6,45 mmol), K2 CO3 (1,11 g, 8,07 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,37 g, 0,53 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 85 °C durante 24 h en un vial cerrado herméticamente. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA, se filtró a través de una capa de celite (se lavó con EtOAc (2 x 50 ml)). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El compuesto bruto resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml) y solución salina (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido blanquecino (1,5 g, 55 %). M/z 505,1 (M+H)+
b. 5-[(3-Fluoro-4-formil-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000073_0001
Se añadieron NaIO4 (8,51 g, 39,8 mmol) y OsO4 (1,68 g, 6,63 mmol) a una solución de 5-[(3-fluoro-4-vinil-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (6,7 g, 13,2 mmol) en acetonitrilo:H2O:CCl4 (1:1:1,60 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 22 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido blanquecino (4,5 g, 66 %).
M/z 507,4 (M+H)+
c. 5-[[3-Fluoro-4-[hidroxiiminometil]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000073_0002
Se añadió una solución de 5-[(3-fluoro-4-formil-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de fercbutilo (3,6 g, 7,10 mmol) en EtOH (20 ml) a una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (593,8 mg, 8,52 mmol) y cloruro de amonio (454,9 mg, 8,52 mmol) en H2O:EtOH (4:1, 30 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido blanquecino (2,8 g, 75 %).
M/z 522,1 (M+H)+
d. 5-[[4-(Aminometil)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000073_0003
Se añadió polvo de Zn (0,52 g, 8,04 mmol) a una solución agitada de 5-[[3-fluoro-4-[hidroxiiminometil]fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (2,8 g, 5,36 mmol) en AcOH (20 ml) a t A. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. Se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por trituración con éter dietílico (2x10 ml) proporcionando un sólido amarillo (2 g, 73 %).
M/z 508,1 (M+H)+
e. 5-[[4-[[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]metil]-3-fluorofenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000074_0001
A una solución de 5-[[4-(aminometil)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (0,6 g, 1,18 mmol) y ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)acético (0,31 g, 1,77 mmol) en DMF (20 ml) en atmósfera de argón se añadieron DIPEA (0,61 ml, 3,54 mmol) y HATU (0,67 g, 1,77 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4 h. Se añadió agua helada (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) proporcionando un sólido blanquecino (500 mg, 63 %).
M/z 508,1 (M+H)+
f. Ácido 5-[[4-[[(2-aminoacetil)amino]metil]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato
Figure imgf000074_0002
Se añadió TFA (5 ml) a 5-[[4-[[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]amino]metil]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil]amino]tiazol-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,75 mmol) a TA y se agitó durante 4 h. El TFA se evaporó a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con éter dietílico (2x10 ml) y se secó a alto vacío proporcionando un sólido blanquecino (250 mg, 85 %).
M/z 389,1 (M+H)+
g. Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]metil]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000074_0003
Se añadieron pirazol-1-carboxamidina, clorhidrato (141,2 mg, 0,96 mmol) y DIPEA (0,55 ml, 3,21 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[[4-[[(2-aminoacetil)amino]metil]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (250 mg, 0,64 mmol) en DMF (6 ml) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 18 h y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (5 ml) al residuo. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico (2x5 ml). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 25 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)8 13,43 (1H, s a), 8,60 (1H, s a), 8,08 (1H, s), 7,51-7,42 (3H, m), 7,50-7,10 (4H, s a), 4,33 (2H, s), 3,85 (2H, s).
M/z 431,0 (M+H)+
Condición de LC-MS:
Columna: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,1 % en agua; B: Ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo;
Caudal: 0,8 ml/min
Tiempo (min)/% de B: 0/2, 0,4/2, 2,2/98, 2,6/98, 2,61/2, 3,0/2.
Temperatura de la columna: 60 °C.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: KROMASIL-C18 (150*25MM), 10u;
Fase móvil: Ácido fórmico al 0,05 % en H2 O: Acetonitrilo;
Flujo: 25 ml/min
Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, H40, 7,1/98, 9/98, 9,1/5, 11/5;
Solubilidad: ACN+H 2 O+THF+DMSO
Los compuestos preparados usando métodos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 45 y purificados de manera similar mediante HPLC preparativa se muestran en la siguiente Tabla:
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 47: Actividad de los compuestos de la invención
Se realizaron experimentos para determinar:
(1) La actividad inhibidora de los compuestos de la invención contra las enzimas MBL;
(2) La unión a proteínas plasmáticas para los compuestos de la invención; y
(3) La estabilidad en plasma de los compuestos de la invención.
Los detalles de los protocolos usados para cada uno de los conjuntos de experimentos se establecen a continuación: 1. Inhibición enzimática
E n sa yo s de in h ib ic ió n e n z im á tica in v itro
Los ensayos de inhibición enzimática se realizaron usando enzimas MBL purificadas (NDM-1; VIM-1; VIM-2; IMP-1) en tampón HEPES 10 mM pH 7,5 en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se usó como sustrato imipenem (300 |jM) y se realizó su hidrólisis a UV 299 nm durante 10 min cada 30 segundos usando un lector de placas de fluorescencia UV Perkin Elmer Envision. Los datos de la tasa de hidrólisis en presencia de una gama de inhibidores se analizaron usando el programa informático de base de datos Dotmatics y los valores de CI50 calculados se convirtieron en valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff:
Ki = CI50 / (1 ([S ]/M
donde los valores de K m para NDM-1, VIM-2 e IMP-1 son de 70 jM , 1,5 jM , 9 jm y 25 jm , respectivamente. La dilución del compuesto se realizó en DMSO.
Los valores medios de Ki de múltiples experimentos se presentan a continuación. Los resultados experimentales se muestran usando las siguientes bandas:
- Para NDM-1 los valores de Ki de < 0,05 jM se designan (A); los valores de Ki de 0,05 - 0,2 jM se designan (B);
los valores de Ki de > 0,2 jM (0,2 - 2 jM ) se designan (C).
- Para VIM-1 los valores de Ki de < 0,2 jM se designan (A); los valores de Ki de 0,2 - 0,5 jM se designan (B); los valores de Ki de > 0,5 j M (0,5 - 1 j M) se designan (C).
- Para VIM-2 los valores de Ki de < 0,02 j M se designan (A); los valores de Ki de 0,02 - 0,05 j M se designan (B);
los valores de Ki de > 0,05 j M (0,05 - 0,15 j M) se designan (C).
- Para IMP-1 los valores de Ki de < 0,5 j M se designan (A); los valores de Ki de 0,5 - 1 j M se designan (B); los valores de Ki de > 1 j M (1 - 10 j M) se designan (C).
Valores de Ki para los compuestos de la invención.
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0001
2. Pruebas de susceptibilidad antim icrobiana
Actividad antibiótica de antibióticos i3-iactámicos sobre bacterias que expresan MBL en presencia de los compuestos de la invención
Los experimentos se llevaron a cabo usando el "método de microdilución en caldo" de acuerdo con los protocolos M07-A8 establecidos por el "Clinical Laboratory Standards Institute" (CLSI). Se prepararon diluciones en serie del antibiótico p-lactámico (Meropenem) en placas de 96 pocillos en caldo Mueller-Hinton con ajuste de cationes (CAMHB); el intervalo de concentración se definió desde 0,03 mg/l a 512 mg/l. Los compuestos se añadieron a una concentración constante de 8 μg/ml. Se ajustó un inóculo bacteriano de cada cepa (aislados clínicos) a un patrón de turbidez 0,5 de McFarland en suero fisiológico (0,9 % NaCl), a continuación, se diluyó 1:100 en CAMHB y se agregó a cada pozo para dar un número final de células bacterianas de 5x105 UFC/pocillo. Después de una incubación de 18 a 20 horas en una cámara de calentamiento a 37 °C, la inhibición del crecimiento se evaluó por la ausencia de cualquier desarrollo bacteriano.
Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) se toman como la concentración más baja de antibiótico en la que el organismo de prueba no mostró un crecimiento visible; los resultados se confirmaron midiendo la densidad óptica (DO) a 600 nm en un espectrofotómetro.
Los compuestos de la invención se ensayaron a una concentración constante de 8 μg/ml. Las cepas clínicas usadas en estos experimentos de potenciación fueron NTBC020 (cepa de E. coli que expresa NDM-1, TEM-1 y CTX-M-15); NTBC035-2 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1, CMY-4 y SHV-11); NTBC104-1 (cepa de K. pneumoniae que expresa n Dm -1 y SHV-11); NTBC123 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1); NTBC018 (cepa de C. freundii que expresa VlM-2); NTBC024 (cepa de K. pneumoniae que expresa VIM-19, TEM-1 y CTX-M-3); NTBC042 (cepa de E. coli que expresa VIM-1, t Em -1, CTX-M-15, SHV-12); Nt Bc 055 (cepa de E. coli que expresa VIM-1); NTBC062 (cepa de K. pneumoniae que expresa IMP-1 y TEM-1) y NTBC039 (cepa de K. oxytoca que expresa IMP-28).
Los resultados se muestran a continuación. Los datos se dividen en bandas de la siguiente manera: los valores de CIM de <1 μg/ml se designan (A); los valores de CIM de 1 - 2 μg/ml se designan (B); los valores de CIM de >2 μg/ml (2 - 200 μg/ml) se designan (C).
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 48: Estudio comparativo
3. Unión a proteína plasmática
Sumario del protocolo
Figure imgf000079_0001
Procedimiento de ensayo
El compuesto de prueba se añadió al plasma hasta una concentración final de 10 jM . Se colocó una alícuota de 300 |j| de plasma en la cámara roja del inserto y se colocaron 500 j l de PBS en la cámara blanca del inserto. La placa se incubó a 37 °C en thermomixer a 400 rpm durante 5 horas. Después de la incubación, las muestras se equilibraron en matriz con la matriz opuesta (10 j l de plasma/100 j l de muestra de tampón se comparó con 100 j l de tampón de blanco/10 j l de plasma). Las muestras emparejadas con la matriz se precipitaron con 200 j l de patrón interno que contenía acetonitrilo. Las muestras se mezclaron en vórtex a 1.000 rpm durante 5 min y se centrifugaron a 4.000 rpm durante 10 min. Se separó el sobrenadante, se diluyó 2 veces con agua y se analizó en LC-MS/MS. Las muestras de control en blanco se procesaron inmediatamente después de la preparación de las soluciones madre que funcionan en plasma. Estas muestras sirvieron como medida para calcular el % de recuperación de los compuestos de prueba. Análisis y Cálculo de Datos
El porcentaje de fracción unida al plasma se calculó mediante las siguientes ecuaciones:
% Sin unir = 100 *Fe / Te
% Recuperación = 100 * (Fe Te) / T0
donde
Te = Concentración total del compuesto determinada por la concentración calculada en el lado del plasma de la membrana
Fe = Concentración de compuesto libre determinada por la concentración calculada en el lado del tampón de la membrana
T0 = Concentración total del compuesto determinada antes de la diálisis
Para cada conjunto de duplicados/compuesto, se determinó el límite porcentual, el porcentaje no unido y el porcentaje de recuperación. Los resultados son los que se muestran a continuación.
4. Estabilidad en plasma de los compuestos de prueba
Sumario del protocolo
Figure imgf000079_0002
Procedimiento de ensayo
El compuesto de prueba y el compuesto de control de calidad se incubaron a una concentración final de 1 μM en plasma a 37 °C en un baño de agua de agitador con agitación suave. En puntos temporales predeterminados, la reacción se terminó con 200 μl de patrón interno que contenía acetonitrilo y se centrifugó a 4000x RCF, 4 °C durante 20 minutos. El sobrenadante se separó y analizó por LC-MS/MS.
Análisis y Cálculo de Datos
Se usó la siguiente ecuación para determinar el porcentaje restante del compuesto de prueba/control de calidad siguiendo el procedimiento anterior:
Relación de área de pico a un tiempo (min)
% restante de la sustancia de prueba = 100 Relación de área máxima a 0 min
Los resultados son los que se muestran a continuación.
Se llevaron a cabo estudios para comparar los compuestos de la invención con compuestos estructuralmente similares ("Comp. x"). Los experimentos se realizaron como se ha descrito anteriormente. Los datos se dividieron en bandas como se establece a continuación.
- Para VIM-1 los valores de Ki < 0,15 μM se designan (++++); los valores de Ki de 0,15 - 0,3 μM se designan (+++);
los valores de Ki de 0,3 - 0,5 μM se designan (++); los valores de Ki de > 0,5 μM (0,5 - 1 μM) se designan (+). - Para IMP-1 los valores de Ki < 0,15 μM se designan (++++); los valores de Ki de 0,15 - 0,6 μM se designan (+++);
los valores de Ki de 0,6 - 5 μM se designan (++); los valores de Ki de > 5 μM (5-10 μM) se designan (+).
- Para VIM-2 los valores de Ki < 0,02 μM se designan (++++); los valores de Ki de 0,02 - 0,05 μM se designan (+++);
los valores de Ki de 0,05 - 0,1 μM se designan (++); los valores de Ki de > 0,1 μM (0,1 - 0,15 μM) se designan (+). - Para NDM-1 los valores de Ki < 0,03 μM se designan (++++); los valores de Ki de 0,03 - 0,1 μM se designan (+++);
los valores de Ki de 0,1 - 0,3 se designan (++); los valores de Ki de > 0,5 μM (0,3 - 2 μM) se designan (+).
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0001
Se observó eficacia inhibidora de MBL para el compuesto del Ejemplo 7.
Figure imgf000081_0002
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
ND: No determinado
También se encontró que los compuestos de la invención presentan una mejor inhibición enzimática (valores de Ki inferiores) y una mejor potenciación (valores CIM inferiores) frente a las enzimas MBL mencionadas anteriormente (VIM/IMP/NDM) y las cepas de bacterias en comparación con los análogos estructuralmente relacionados sin motivo -C(NR)-NR2.
Como se puede ver fácilmente, los compuestos de la invención están asociados con propiedades mejoradas en comparación con compuestos estructuralmente análogos. Este hallazgo es sorprendente, sobre todo porque el motivo -C(NR)-NR2 común a los compuestos de la invención se puede asociar con una hidrólisis rápida, por lo que se puede esperar que los compuestos se vuelvan inadecuados para el tipo de uso descrito en el presente documento. El hecho de que este motivo pueda introducirse no sólo sin perjudicar la eficacia de los compuestos, sino también con una mejora de la estabilidad y eficacia del plasma, es, por tanto, inesperado.
5. Estudios FC (farmacocinéticos).
El Compuesto A y el Ejemplo 7 se dosificaron i.v. a 1 mg/kg en ratones albinos Swiss macho. Los parámetros FC medidos se muestran en la siguiente Tabla:
Figure imgf000085_0002
C0 = concentración plasmática
ABC = área bajo la curva
Cl = aclaramiento
Hay que tener en cuenta que para la misma dosis:
1. El Ejemplo 7 logra una concentración máxima de más de 100 veces en comparación con el Compuesto A; 2. El Ejemplo 7 logra una exposición de más de 100 veces (ABC, integración de la concentración en función del tiempo) en comparación con el Compuesto A; y
3. El Ejemplo 7 se elimina de la sangre aproximadamente 50 veces más lento que el Compuesto A.
Este dato está de acuerdo con los datos in vitro generados sobre la estabilidad plasmática y confirman que la estabilidad plasmática es el factor limitante con respecto al potencial del Compuesto A para ser útil en estudios de eficacia en animales.
6. Estudios de eficacia in vivo
Los ratones se infectaron en el muslo con K. pneumoniae NTBC104. La CIM de meropenem frente a esta cepa es de 64 ug/ml debido a que la cepa produce NDM-1. La CIM de meropenem en presencia de 8 ug/ml del compuesto del Ejemplo 2 es de 4 ug/ml.
Al final del experimento (9 horas después de la infección), se sacrificaron los animales y se midió el número de unidades formadoras de colonias (UFC) para cuantificar la carga bacteriana (extensión de la infección). Meropenem a 30 mg/kg redujo ligeramente la carga bacteriana mientras que meropenem a 30 mg/kg más el compuesto del Ejemplo 2 a 30 mg/kg redujeron significativamente la carga bacteriana en comparación con meropenem solo, mostrando una reducción 1,6 Log10 de UFC. Los resultados se muestran en la Figura 1.
En las mismas condiciones experimentales, el compuesto del Ejemplo 7 efectuó una reducción 1,7 Logio de las UFC en comparación con meropenem solo. El Compuesto A no progresó a estudios de eficacia ya que los estudios in vitro y FC predijeron que este compuesto fallaría en los estudios de eficacia, por lo que no es ético llevar a cabo dicho experimento.
En las mismas condiciones, el compuesto del Ejemplo 26 efectuó una reducción 1,8 Log10 de las UFC en comparación con meropenem solo.
7. Perfil de CIM ampliado en función de cepas clínicas que expresan MBL
Para evaluar la cobertura y potenciación de meropenem por compuestos de la invención, se examinó la susceptibilidad de alrededor de 200 aislamientos clínicos. El criterio para la selección en el panel fue que la cepa clínica fuera resistente a los carbapenémicos, pero expresando solo variantes de la enzima NDM y no enzimas serina betalactamasa con actividad carbapenemasa como KPC u OXA.
A una concentración de 8 μg/ml del Ejemplo 2 o del Ejemplo 26, meropenem se potencia hasta el punto de que poco menos del 90 % de las cepas presentan una CIM de meropenem de 8 ug/ml, mientras que la misma concentración de meropenem solo únicamente detiene el crecimiento del <1 % de las cepas y, dentro de los parámetros de este experimento, el cese del crecimiento del 90 % de todas las cepas no se pudo lograr con meropenem solo. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 49
1. Terapia combinada por compuestos de la invención con inhibidores de SBL y agentes antibióticos
Como se ha analizado anteriormente, las bacterias presentan resistencia a los antibióticos por mecanismos que incluyen tanto la modificación del objetivo biológico de modo que se reduzca la afinidad de unión por el antibiótico, como la producción de enzimas que desactivan el fármaco antibacteriano, tal como las enzimas beta-lactamasas (incluidas tanto las serina-p-lactamasas, SBL y metalo-p-lactamasas, MBL). Una estrategia propuesta para abordar dicha resistencia es administrar terapias combinadas que comprendan agentes que inhiban las enzimas que desactivan el antibiótico junto con el propio antibiótico. En otras palabras, puede ser posible rescatar la actividad antibacteriana del fármaco usando un enfoque de combinación doble de antibiótico más un fármaco que inhiba la enzima desactivante
Se conocen combinaciones de inhibidores de serina p-lactamasa con antibióticos. Por ejemplo, el producto natural de Streptomyces ácido clavulánico, un inhibidor de la serina p-lactamasa, se desarrolló como una combinación doble junto con el antibiótico p-lactámico amoxicilina bajo el nombre de Augmentine. Más recientemente avibactam, un inhibidor de la serina p-lactamasa con un espectro mejorado de inhibición de la serina p-lactamasa sobre el ácido clavulánico, se ha introducido en la clínica junto con el antibiótico p-lactámico de cefalosporina, ceftazidima (conocidos conjuntamente como Avycaz). Sin embargo, estas combinaciones son ineficaces para tratar la infección bacteriana causada por bacterias que expresan enzimas MBL, ya que los inhibidores de SBL son normalmente inactivos contra tales enzimas.
Surge una complicación adicional por tener dos categorías distintas de enzimas p-lactamasas presentes en las infecciones bacterianas, ya que actualmente ni se dispone de pruebas de diagnóstico para determinar muy rápidamente el mecanismo preciso de la resistencia a las p-lactamasas ni de inhibidores dobles de las enzimas serina y metalo p-lactamasas en la clínica. De hecho, en la actualidad no existe ningún inhibidor de metalo p-lactamasas clínicamente aprobado para abordar el problema de las enzimas metalo p-lactamasas, incluso si se dispusiera de una prueba de diagnóstico rápido que permitiera distinguir la resistencia debida a las enzimas SBL de la debida a las enzimas MBL.
Ahora, los inventores han reconocido que un producto que es una combinación farmacéutica de un antibiótico, el inhibidor de serina p-lactamasa y un inhibidor de metalo p-lactamasa (una denominada combinación triple) podrían superar la necesidad de identificar si una bacteria resistente que causa una infección particular está produciendo una enzima serina p-lactamasa o una metalo p-lactamasa (o ambos, en un número creciente de cepas muy resistentes). En este sentido, hay tres escenarios posibles para el perfil de p-lactamasa de enterobacterias resistentes a carbapenem (CRE). Los organismos del grupo 1 tienen enzimas exclusivamente metalo p-lactamasa o una mezcla de enzimas metalo p-lactamasa y serina p-lactamasa, pero la resistencia se debe principalmente a la metalo p-lactamasa. Los organismos del grupo 2 solo tienen enzimas serina p-lactamasa. Los organismos del grupo 3 tienen enzimas metalo p-lactamasa y serina p-lactamasa y ambas enzimas juegan un papel importante en la resistencia.
Las siguientes abreviaturas se usan en este Ejemplo:
CMY: p-lactamasa clase C
TEM: p-lactamasa clase A
SHV: p-lactamasa clase A (variable sulfhidrilo)
CTX-M: p-lactamasa clase A (CTX para cefotaximasa y M para Munich)
OSBL: p-lactamasas de "espectro más antiguo"
OXA: p-lactamasa clase D (oxacilinasa)
ACT-TYPE: p-lactamasa clase C (betalactamasa tipo AmpC)
KPC: p-lactamasa clase A (K. pneumoniae carbapenemasa)
VIM: Metalo-p-lactamasa codificada por integrón Verona
NDM: Metalo-p-lactamasa de Nueva Delhi
IMP: Metalo-p-lactamasa Imipenemasa
Los experimentos se llevaron a cabo usando el "método de microdilución en caldo" de acuerdo con los protocolos M07-A8 establecidos por el "Clinical Laboratory Standards Institute" (CLSI). Se prepararon diluciones en serie de meropenem (mero) en placas de 96 pocillos en caldo Mueller-Hinton con ajuste de cationes (CAMHB); el intervalo de concentración se definió desde 0,03 mg/l a 512 mg/l. Los compuestos (el compuesto del Ejemplo 2, anterior, y/o WCK4234) se añadieron a la concentración indicada en la siguiente tabla. Se ajustó un inóculo bacteriano de cada cepa (aislados clínicos) a un patrón de turbidez 0,5 de McFarland en suero fisiológico (0,9 % NaCl), a continuación, se diluyó 1:100 en CAMHB y se agregó a cada pozo para dar un número final de células bacterianas de 5x105 UFC/pocillo. Después de una incubación de 18 a 20 horas en una cámara de calentamiento a 37 °C, la inhibición del crecimiento se evaluó por la ausencia de cualquier desarrollo bacteriano.
Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) se toman como la concentración más baja de antibiótico en la que el organismo de prueba no mostraba un crecimiento visible; los resultados se confirmaron midiendo la densidad óptica (DO) a 600 nm en un espectrofotómetro.
El inhibidor de SBL WCK4234 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2015/114595.
Figure imgf000087_0001
M: H (WCK4234) o Na (sal sódica de WCK4234)
En resumen, WCK4234 y su sal sódica se sintetizaron siguiendo los procedimientos publicados (documento WO2105114595), cuyas últimas etapas se muestran a continuación:-
Figure imgf000087_0002
El compuesto de Fórmula (B) se preparó mediante la síntesis descrita en detalle por Ball, M. et al en Organic Process Research and Development, (2016), 1799.
Las cepas clínicas usadas en estos experimentos fueron las siguientes:
Grupo 1 (Cepas donde la resistencia se debe principalmente a las enzimas metalo p-lactamasa):
NTBC020 (cepa de E. coli que expresa NDM-1, TEM-1 y CTX-M-15); NTBC035-2 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1, CMY-4 y SHV-11); NTBC104-1 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1 y SHV-11); NTBC123 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1); NTBC062 (cepa de K. pneumoniae que expresa IMP-1 y TEM-1); NTBC024 (cepa de K. pneumoniae que expresa VIM-19, t Em -1 y CTX-M-3); NTBC042 (cepa de E. coli que expresa VIM-1, TEM-1, CTX-M-15, SHV-12); NTBC055 (cepa de E. coli que expresa VIM-1); y NTBC039 (cepa de K. oxytoca que expresa IMP-28).
Grupo 2 (Cepas donde la resistencia se debe a las enzimas serina p-lactamasa):
NTBC091-1 (cepa de E. coli que expresa KPC-2 y TEM-1); NTBC093 (cepa de E. cloacae que expresa KPC-2 y TEM-1); NTBC096-1 (cepa de K. pneumoniae que expresa OXA-181 y SHV-11); NTBC099 (cepa de K. pneumoniae que expresa KPC-3, SHV-11 y t Em -1); y NTBC189 (cepa de K. pneumoniae que expresa t Em -OSBL, CTX-M-14 y o Xa -48).
Grupo 3 (Cepas donde la resistencia se debe a las enzimas serina y metalo p-lactamasa):
NTBC019 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1, CTX-M-15 y OXA-181); NTBC185 (cepa de K. pneumoniae que expresa SHV-OSBL, TEM-OSBL, NDM-1 y OXA-48); NTBC186 (cepa de K. pneumoniae que expresa ACT-TYPE, VIM-1 y OXA-48); NTBC187 (cepa de K. pneumoniae que expresa SHV-OSBL, NDM-1 y OXA-48); y NTBC188 (cepa de K. pneumoniae que expresa NDM-1 y KPC-2).
Los resultados se muestran a continuación. Los datos se dividen en bandas de la siguiente manera: los valores de CIM de <1 |jg/ml se designan (A); los valores de CIM de 1 o 2 jg/m l se designan (B); los valores de CIM de 4 u 8 jg/m l se designan (C); y los valores de CIM > 16 jg/m l se designan (D).
Figure imgf000088_0001
Como puede observarse para las cepas del Grupo 1 y del Grupo 2, la combinación doble de meropenem y un inhibidor de p-lactamasa apropiado reduce la CIM requerida.
Para los organismos del Grupo 3, los resultados indican que la combinación de un inhibidor de MBL de acuerdo con la invención y un inhibidor de SBL (WCK4234) junto con meropenem fue capaz de reducir la CIM requerida.
Discusión
En el campo de los antibacterianos no se conoce ningún ejemplo de terapia triple específica para la erradicación de la infección bacteriana. Existe un ejemplo conocido de terapia triple para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) donde se sospecha que la infección de H. pylori es un componente del trastorno, así como las úlceras gástricas, pero en este caso las directrices del "National Institute of Clinical Excellence (NICE)" recomiendan el tratamiento con una combinación triple de un inhibidor de la bomba de protones antiulceroso con dos antibióticos (amoxicilina y claritromicina). Ni en desarrollo ni en la clínica existen combinaciones triples de fármacos antibacterianos o fármacos antibacterianos más adyuvantes tales como un inhibidor de la enzima p-lactamasa.
Una ventaja significativa que ofrece la combinación triple de la invención es que cuando se encuentra una cepa CRE y el tratamiento rápido es esencial para la supervivencia del paciente, el uso de la triple combinación hace que en principio no sea imprescindible esperar a la caracterización microbiológica y molecular de los elementos de resistencia antes de iniciar el tratamiento. Por tanto, la triple combinación descrita en el presente documento es útil en la prevención o tratamiento de cualquier infección bacteriana ya que evita la necesidad de una identificación previa de la cepa bacteriana.
2. Datos adicionales
Se realizaron experimentos adicionales para demostrar las ventajas de la combinación triple de la invención.
Los experimentos se realizaron como se ha descrito anteriormente. Los compuestos (los compuestos de los Ejemplos 2 y 26) se probaron a 8 μg/ml. Avibactam y Wck4234 se probaron a 4 μg/ml. Los valores de CIM se determinaron
Las cepas analizadas expresaron tanto una carbapenemasa de clase B (MBL) como una de clase A o D (serina beta lactamasa).
NTBC19 es K. pneumoniae que expresa NDM-1; CTXM-15 y OXA-181.
NTBC188 es E. cloacae que expresa NDM-1 y KPC-2.
Los datos se dividen en bandas de la siguiente manera: los valores de CIM de <0,5 μg/ml se designan (A); los valores de CIM de 1-4 μg/ml se designan (B); los valores de CIM de >8 μg/ml (8-512 μg/ml) se designan (C). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
Figure imgf000089_0001
Los datos muestran claramente que la combinación triple de (i) meropenem; (ii) un compuesto de la invención tal como el compuesto del Ejemplo 2 o el compuesto del Ejemplo 26; y (iii) un inhibidor de SBL tal como avibactam o WCK4234 conduce beneficiosamente a valores de CIM disminuidos en ambas cepas probadas.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un tiazol de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000090_0001
en donde
o R1 se selecciona entre H, R1a y -CH2 OC(O)R1a, en donde R1a se selecciona entre un grupo alquilo Ci a C4 no sustituido y fenilo;
o ® es un grupo cíclico seleccionado entre arilo C6 a C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o cada R2 se selecciona independientemente entre:
(i) halo o R8;
(ii) alquilo C1 -3 , O(alquilo C1 -3 ), S(alquilo C1 -3 ), SO(alquilo C1 -3 ) o SO2 (alquilo C1 -3 ), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
(iii) NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 -2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1 -2 no sustituido;
y
• cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH, -C(O)NRfR8, -NRfR8, -NR10C(NR11)R12, -C(NR10)NR11R12 y -NR10C(NR11)NR12R13; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o alquilo C1 -2 no sustituido;
o m es 0, 1, 2 o 3
o R3 se selecciona entre hidrógeno y un grupo alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10 y -NR10R11;
o n es 0 o 1
o Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)-, -C(N+R10R11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)NR13-, -NR10C(NR11)0-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)O-, -OC(N+R10R11)NR12-, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)S-, -SC(N+R10R11)NR12-, -C(O)NR15-, -NR10C(O)NR15-, -OC(O)NR15, -SC(O)NR15, -C(NR10)NR15-, -NR10C(NR11)NR15-, -C(N+R10R11)NR15-, -NR10C(N+R11R12)NR15-, -OC(NR10)NR15, -OC(N+R10R11)NR15-, -SC(NR10)NR15 y -SC(N+R10R11)NR15-.
o L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1 -4 , alquenileno C2 -4 , alquinileno C2 -4 , alquileno C1 -3-(cicloalquileno C3-6)-alquileno C1 -3 , alquileno C1 -4 -(cicloalquileno C3 -6 ) y (cicloalquileno C3-6)-alquileno C1 -4 , en donde L no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10 y -NR10R11; o L es -C(R10)=N-;
o X es un enlace o, cuando L es distinto a un enlace o -C(R10)=N-, X es un enlace o se selecciona entre -NR10-, -O-, -NR10C(NR11)- y -C(NR10)-;
o p es 0 o 1;
o R4 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R4 se une con R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R5 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R5 se une con R4 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R5 se une con R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R6 se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R6 se une con R5 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R6 se une con R7, si está presente, para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R7, si está presente, se selecciona entre H, -CN y alquilo C1 a C3 que no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o R7 se une con R6 para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de carbono saturado en el anillo, estando dicho grupo heterocíclico no sustituido o
sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo C1 a C2 no sustituido, halógeno, -OR10, -NR10R11 y -CN;
o cada R10, R11, R12, R13 y R14 es independientemente H o metilo;
o cada R15 es alquilo C1 a C4 independientemente sustituido o alquilo C2 a C4 no sustituido, en donde cuando R15 es un grupo alquilo sustituido el grupo alquilo está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, OR10 y -NR10R11.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde ® es un grupo cíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
en donde preferentemente ® se selecciona entre fenilo, piridazina, piridina y tiazol.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada R2 se selecciona independientemente entre:
(i) halo, CN, OH, -C(O)NRfR8, -NRfR8; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o metilo; y (ii) alquilo C1 -2 , O(alquilo C1 -2 ), S(alquilo C1 -2 ), SO(alquilo C1 -2 ) cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente seleccionado entre CN y OH.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 0.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es un enlace o se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11- y -NR10C(NR11)NR12-;
en donde preferentemente Z se selecciona entre -NR10CO)-, -C(O)NR10- y -NR10C(O)NR11-.78910
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde L es un enlace o se selecciona de alquileno C1 -4 , alquenileno C2 -4 y alquinileno C2 - 4 ; o L es -C(R10)=N-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es un enlace.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es 1 y R7 es H.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde:
• R1 es H;
• ® es un grupo cíclico seleccionado entre fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
• m es 0, 1 o 2;
• cada R2 se selecciona independientemente entre:
o halo o R8;
o alquilo C1-2 , O(alquilo C1-2 ), S(alquilo C1-2 ), SO(alquilo C1-2 ) o SO2(alquilo C1-2 ), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo y/o un sustituyente R8; y
o NRaC(O)Rc y NRaC(O)NRbRc, en donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-2 no sustituido y cada Rc es alquilo C1-2 no sustituido;
• cada R8 se selecciona independientemente entre CN, OH, -C(O)NRfR8 y -NRfR8; en donde cada uno de Rf y R g es independientemente H o alquilo C1-2 no sustituido.
• n es 0; o n es 1 y R3 es H
• Z se selecciona entre -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11- y -NR10C(NR11)NR12-;
• L es un enlace o se selecciona entre alquileno C1-4 , alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 ; o L es -C(R10)=N-;
• X es un enlace;
• i) p es 0;
R4 es H y R5 es H; y
R6 es H;
o
ii) p es 1; y
R4 es H; R5 es H; R6 es H y R7 es H;
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R4, R5, R6' y R7, si están presentes, son cada uno hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R1 es H;
® es fenilo;
m es 1 o 2;
cada R2 es halo, preferentemente flúor;
n es 0;
Z se selecciona entre -NR10C(O)-, -C(O)NR10- y -NR10C(O)NR11-;
L es un enlace o se selecciona de alquileno C1-3 y alquenileno C2-3 o es -C(R10)=N-X es un enlace;
• p es 1;
R4, R5, R6 y R7 son cada uno H.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre:
ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]metil]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinometil)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetilsulfanilcarbonilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[2-[(2-amino-2-imino-etil)amino]-2-oxo-etil]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-ciano-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoilhidrazino)-2-oxo-etil]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-cloro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-metoxi-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoilhidrazino)acetil]amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[(2E)-2-(carbamimidoilhidrazono)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[6-[(2-guanidinoacetil)amino]piridazin-3-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(2-amino-2-imino-etil)carbamoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[3-(dimetilamino)-3-imino-propanoil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinooxiacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil)amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-[(N-cianocarbamimidoil)amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carboximidoilamino)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[4-(carbamimidoilcarbamoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[(2R)-2-guanidinopropanoil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-2,5-difluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[2,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-[(N-metilcarbamimidoil)amino]acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-[carbamimidoil(metil)amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[[2-[[N-(2-aminoetil)carbamimidoil]amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; ácido 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-(3-guanidinopropanoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluorofenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; y
ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que es ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente que comprende además (i) un agente antibiótico y/o (ii) un inhibidor de serina-p-lactamasa.
16. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 junto con un agente antibiótico y opcionalmente un inhibidor de serina-p-lactamasa.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 o un producto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el agente antibiótico es un antibiótico p-lactámico;
en donde preferentemente el antibiótico p-lactámico se selecciona entre carbapenems, penicilinas, cefalosporinas y penems.
18. Un producto de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en donde el inhibidor de serina-p-lactamasa:
(i) es un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000093_0001
en donde
o G se selecciona entre -CN y -C(O)NRjRk;
o Rk se selecciona entre -W y -Q-W; en donde W se selecciona entre heterociclilo de 5 a 6 miembros, R1 y -N(Rj)2 ; y Q se selecciona entre -NRjCO)-, -C(O)-NRj-, alquileno C1 -3 , alquileno -O-C1 -3 y alquileno -N(Rj)-C1-3; o cada R1 se selecciona entre H y alquilo C1 -3 , preferentemente H;
o
(ii) se selecciona entre WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam y nacubactam, o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente WCK4234 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde el agente antibiótico es un antibiótico carbapenémico, en donde preferentemente el agente antibiótico es meropenem.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición o producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 para su uso en la eliminación o reducción de la resistencia a antibióticos en bacterias gramnegativas.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 para su uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.
22. Un compuesto, composición o producto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en donde las bacterias gramnegativas se seleccionan entre Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae y Moraxellaceae, o la infección bacteriana es causada por bacterias seleccionadas entre Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae y Moraxellaceae.
23. Un compuesto, composición o producto para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde las bacterias seleccionadas entre Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae y Moraxellaceae se seleccionan entre Klebsiella neumonía, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Acinetobacter baumannii.
24. Un compuesto, composición o producto para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la infección bacteriana está causada por enterobacterias resistentes a carbapenem.
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