BR112013028813B1 - derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e composições farmacêuticas que os compreendem - Google Patents

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Prasad Keshav Deshpande
Satish Bhawasar
Sachin Bhagwat
Mohammad Alam Jafri
Amit MISHRA
Laxmikant Pavase
Sunil Gupta
Rajesh Kale
Sanjeev Joshi
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Abstract

DERIVADOS DE 1,6-DIAZABICICLO[3,2,1]OCTAN- 7-ONA, SEUS USOS PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE INFECÇÃO BACTERIANA, BEM COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), a sua preparação e ao uso na prevenção ou no tratamento de infecção bacteriana.

Description

PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Indiano No. 2412/MUM/2011 depositado em 27 de agosto de 2011, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência na sua totalidade como se aqui totalmente reescritas. Todas as referências, incluindo patentes, pedidos de patentes e literatura citadas na especificação são aqui expressamente incorporados por referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A invenção refere-se a compostos que contêm nitrogênio, à sua preparação e à sua utilização na prevenção e/ou tratamento de infecções bacterianas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] O aparecimento de resistência bacteriana aos agentes antibacterianos conhecidos é cada vez mais um desafio importante no tratamento de infecções bacterianas. Uma maneira direta para o tratamento de infecções bacterianas, e, especialmente aquelas causadas por bactérias resistentes, é o de desenvolver novos agentes antibacterianos que podem superar a resistência bacteriana. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.) revisou novas abordagens para o desenvolvimento de novos antibióticos. No entanto, o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos é uma tarefa difícil. Por exemplo, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) analisou os desafios na descoberta de agentes antibacterianos.
[0004] Vários agentes antibacterianos foram descritos na técnica anterior (por exemplo, ver Pedido Internacional PCT Nos PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 e PCT/US2009/041200). No entanto, continua havendo uma necessidade de agentes antibacterianos potentes para prevenção e/ou tratamento de infecções bacterianas, incluindo as causadas por bactérias que são resistentes aos agentes antibacterianos conhecidos.
[0005] Os inventores descobriram surpreendentemente compostos contendo nitrogênio com propriedades antibacterianas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Deste modo, são proporcionados compostos que contêm nitrogénio, métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo utilizando estes compostos.
[0007] Em um aspecto geral, são proporcionados compostos de Fórmula (I):
Figure img0001
ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Ri é: (a) hidrogênio, (b)(CO)n-R3, (C)COOR4, OU (d)COCH2COR3 n é 0, 1 ou 2; R2 é: (a)SO3M, (b)SO2NH2, (C)PO3M, (d)CH2COOM, (e)CF2COOM, (f) CHFCOOM, ou (g)CF3; M é hidrogênio ou um cátion; R3 é: (a) hidrogênio, (b)Ci-Ce alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, R5, CN, COORÕ, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c)CN, (d)NR6R7, (e)CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NR3R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (h) heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, NHC(NH)NR3R7, ou NHCONR6R7, (i) heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (j) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONReR?, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONReR?, (k) cicloalquila substituída por Ci-Cβ alquila em que Ci-Cβ alquila é adicionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de ORs, NReR?, halogênio, CN, ou CONReR?, ou (l) OR8; R4 é: (a) hidrogênio, (b)C-i-Ce alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, Rs, CN, COORs, CONReR?, NReR?, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c)arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONReR?, Sθ2_alquila, Sθ2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONReR?, (d) heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cβ alquila, Rs, NRβR7, halogênio, CN, CONReR?, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONReR?, (e) heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cβ alquila, Rs, NR6R?, halogênio, CN, CONReR?, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONReR?, ou (f) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cβ alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONReR?, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R?; R5 e Rs são cada um independentemente: (a) hidrogênio, ou (b)Ci-Cθ alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CONReRz, NReR?, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila; R6 e R? são cada um independentemente: (a) hidrogênio, (b)Ci-Cθ alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, Rs, CN, COOR5, CONR5R8, NR5Rδ, NRsCORs, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cδ alquila, Rs, NR5Rs, halogênio, CN, CONRsRs, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, (d) heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cδ alquila, Rs, NR5Rs, halogênio, CN, CONRsRs, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, (e) heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cδ alquila, Rs, NR5Rs, halogênio, CN, CONRsRs, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, (f) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cδ alquila, Rs, NRsRs, halogênio, CN, CONRsRs, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, ou (g)Rβ e R7 são colocados juntos para formar um anel de quatro a sete membros.
[0008] Em um outro aspecto geral, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0009] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00010] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00011] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00012] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00013] Em um outro aspecto geral, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00014] Em um outro aspecto geral, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00015] Em um outro aspecto geral, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00016] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00017] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00018] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00019] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00020] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00021] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00022] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00023] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00024] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00025] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00026] Em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00027] Ainda em um outro aspecto geral, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00028] Em um outro aspecto geral, são proporcionados métodos para aumentar a eficácia antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo, o referido método compreendendo a coadministração do referido agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00029] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição incluindo reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00030] Será agora feita referência às modalidades exemplares, e linguagem específica será aqui utilizada para descrever as mesmas. No entanto, deve ser entendido que nenhuma limitação do escopo da invenção é, assim, pretendida. As alterações e outras modificações das características da invenção aqui ilustradas, e outras aplicações dos princípios da invenção, como ilustrado aqui, que ocorreriam para um versado na técnica relevante e a posse da presente descrição, devem ser consideradas dentro do escopo da invenção. Deve ser notado que, como utilizado nesta especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um/uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o conteúdo dite claramente o contrário. Todas as referências, incluindo patentes, pedidos de patentes e literatura citadas na especificação são aqui expressamente incorporados por referência na sua totalidade.
[00031] Os inventores descobriram surpreendentemente novos compostos contendo nitrogênio, possuindo propriedades antibacterianas.
[00032] O termo "Ci-Cealquila", tal como aqui utilizado refere-se a radicais de hidrocarboneto acíclico, linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes típicos de "Ci-Ce" incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc- butila, n-pentila, iso-pentila, n-hexila e similares. O "Ci-Ce" pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Exemplos típicos não limitantes de tais substituintes incluem halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, arila e similares.
[00033] O termo "cicloalquila", tal como aqui utilizado refere-se a radicais hidrocarbonetos cíclicos de três a sete membros. O grupo cicloalquila pode opcionalmente incorporar uma ou mais ligações duplas ou triplas, ou uma combinação de ligações duplas e ligações triplas, mas que não é aromático, Exemplos típicos não limitantes de grupos cicloalquila incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, e ciclo-heptano. A cicloalquila pode ser não substituída, ou substituída por um ou mais substituintes. Exemplos típicos não limitantes de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, -OSO2-arila e similares.
[00034] O termo "heterociclila" como aqui utilizado refere-se a grupo cicloalquila de quatro a sete membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O grupo heterocicloalquila pode opcionalmente incorporar uma ou mais ligações duplas ou triplas, ou uma combinação de ligações duplas e ligações triplas, mas que não é aromático. Exemplos não limitantes típicos de grupos heterocicloalquila incluem azetidina, pirrolidina, 2-oxo-pirrolidina, imidazolidina-2-ona, piperidina, oxazina, tiazina, piperazina, piperazina- 2,3 -diona, morfolina, tiamorfolina, azapano e similares. A heterocicloalquila pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes. Exemplos típicos não limitantes de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila e similares.
[00035] O termo "arila", tal como aqui utilizado refere-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos. Exemplos não limitantes de grupos arila típicos incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, fenantrenila e similares. O grupo arila pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Exemplos típicos não limitantes de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila e similares.
[00036] O termo "heteroarila" tal como é aqui utilizado refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monoclico ou policíclico em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se o grupo heteroarila contém mais do que um heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Um exemplo típico não limitante de grupos heteroarila incluem 1,2,4 -oxadiazol, 1,3,4 -oxadiazol, 1,3,4 - tiadiazol, 1,2,3,4 -tetrazol, 1,3 -oxazol, 1,3- tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, furano, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, tiazol, e similares. O grupo heteroarila pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Exemplos típicos não limitantes de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila e similares.
[00037] O termo "estereoisômeros", como aqui utilizado, refere-se a compostos que possuem composição química idêntica, mas diferem no que se refere ao arranjo dos seus átomos ou grupos no espaço. Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais e, por conseguinte, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que, a menos que especificado em contrário, todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I), bem como as suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Além disso, todos os isômeros geométricos e posicionais, (incluindo as formas cis e trans), bem como as suas misturas, também sejam abrangidos no escopo da invenção. Em geral, uma referência a um composto destina-se a cobrir os seus estereoisômeros e misturas de vários estereoisômeros.
[00038] O termo aqui utilizado como "opcionalmente substituído" significa que a substituição é opcional e inclui, portanto, ambos os átomos e as porções não substituídos e substituídos. Um átomo ou porção "substituído" indica que qualquer hidrogênio no átomo designado ou porção pode ser substituído por uma seleção do grupo substituinte indicado, desde que a valência normal do átomo designado ou porção não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável.
[00039] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado refere-se a um ou mais sais de um dado composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto livre e que não são nem biologicamente nem de outro modo indesejáveis. Em geral, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais que são adequados para utilização em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e outros, e são comensuráveis com uma relação risco / benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al., (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), aqui incorporado por referência na sua totalidade, descreve vários sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes.
[00040] Em geral, os compostos de acordo com a invenção contêm de porções básicas (por exemplo, átomos de nitrogênio), bem como ácidas (por exemplo, compostos de Fórmula (I) em que M é hidrogênio). Uma pessoa versada na técnica apreciará que tais compostos, portanto, podem formar sais de ácidos (formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos), assim como sais básicos (formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas). Tais sais podem ser preparados utilizando procedimentos descritos na técnica. Por exemplo, a porção básica pode ser convertida no seu sal por tratamento de um composto com uma quantidade apropriada de ácido. Exemplos não limitantes típicos de tais ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ou similares. Alternativamente, a porção ácida pode ser convertida no seu sal por tratamento com uma base adequada. Exemplos não limitantes típicos de tais bases incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou similares. No caso de compostos contendo mais do que um grupo funcional capaz de ser convertido em sal, cada tal grupo funcional pode ser convertido no sal de forma independente. Por exemplo, no caso de compostos que contêm dois átomos de nitrogênio básicos, um átomo de nitrogênio básico pode formar um sal com o ácido, enquanto que o outro átomo de nitrogênio básico pode formar sal com outro ácido. Alguns compostos de acordo com a invenção contêm ambas as porções básica e ácida e, assim, podem formar sais internos ou zwitterions correspondentes. Em geral, todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção incluindo os seus sais de adição de ácido, sais de adição de base, zwitterions ou similares, são contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção e são genericamente referidas como sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00041] O termo "halogênio" ou "halo", tal como aqui utilizado, refere -se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
[00042] O termo "infecção"ou "infecção bacteriana", como aqui utilizado, inclui a presença de bactérias, em ou sobre um indivíduo que, se o seu crescimento fosse inibido, resultaria em um benefício ao indivíduo. Como tal, o termo "infecção"em adição à referência à presença de bactérias refere-se também a flora normal, o que não é desejável. O termo "infecção"inclui a infecção causada por bactérias.
[00043] O termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" tal como aqui utilizado refere-se à administração de um medicamento, incluindo uma composição farmacêutica, ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo "tratamento profilático"refere-se ao tratamento de um indivíduo que não está ainda infectado, mas que é suscetível a, ou de outro modo em risco de ter infecção (prevenindo a infecção bacteriana). O termo "tratamento terapêutico"refere-se a administrar o tratamento a um paciente que já sofre de infecção. Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" tal como aqui utilizado, referem-se também a administrar composições ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos aqui discutidos, com ou sem ingredientes farmaceuticamente ativos ou inertes adicionais, a fim de: (i) reduzir ou eliminar uma infecção bacteriana ou um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (ii) retardar a progressão de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (iii) diminuir a gravidade de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (iv) suprimir a manifestação clínica de uma infecção bacteriana, ou (v) suprimir o aparecimento de sintomas adversos da infecção bacteriana.
[00044] O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz", tal como aqui utilizado refere-se a uma quantidade que tem um efeito terapêutico ou é a quantidade necessária para produzir um efeito terapêutico em um indivíduo. Por exemplo, uma quantidade terapêutica ou farmaceuticamente eficaz de um agente antibacteriano ou uma composição farmacêutica é a quantidade de agente antibacteriano ou a composição farmacêutica necessária para produzir um efeito terapêutico desejado, como pode ser avaliado pelos resultados de ensaios clínicos, estudos de infecção em modelos animais, e/ou em estudos in vitro (por exemplo, em meios ágar ou caldo). A quantidade farmaceuticamente eficaz depende de vários fatores, incluindo, mas não limitado a, o micro-organismo (por exemplo, bactéria) envolvido, características do indivíduo (por exemplo, altura, peso, sexo, idade e histórico médico), gravidade da infecção e o tipo particular do agente antibacteriano usado. Para os tratamentos profiláticos, uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz é a quantidade que é eficaz na prevenção de uma infecção microbiana (por exemplo, bacteriana).
[00045] O termo "administração" ou "administrando" inclui a entrega de uma composição ou de um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos a um indivíduo, incluindo, por exemplo, por qualquer método adequado, que sirva para fornecer a composição ou os seus ingredientes ativos ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos no local da infecção. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tais como, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica ou a natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos ou inertes, o local da infecção potencial ou real, o micro-organismo envolvido, da gravidade da infecção, a idade e condição física do indivíduo e similares. Alguns exemplos não limitantes de formas de administrar uma composição ou um ingrediente farmaceuticamente ativo a um indivíduo de acordo com a presente invenção incluem administração oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratória, intraperitoneal, intramuscular, parentérica, sublingual, transdérmica, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, dispositivo de gene, adesivo dérmico, colírio, gotas no ouvido ou bochechos. No caso de uma composição farmacêutica que compreende mais do que um ingrediente (ativo ou inerte), uma forma de administração de tal composição é através da mistura dos ingredientes (por exemplo, na forma de uma forma de dosagem unitária adequada, tal como comprimido, cápsula, solução, pó e semelhante) e, em seguida, a administrando a forma de dosagem. Alternativamente, os ingredientes podem também ser administrados separadamente (simultaneamente ou um após o outro) enquanto estes ingredientes alcançam níveis terapêuticos benéficos tais que a composição como um todo proporciona um efeito sinérgico e/ou desejado.
[00046] O termo "crescimento", tal como aqui utilizado refere-se a um crescimento de um ou mais micro-organismos e inclui a reprodução ou expansão da população de micro-organismos (por exemplo, bactérias). O termo também inclui a manutenção de processos metabólicos em curso de um micro-organismo, incluindo os processos que mantêm o micro-organismo vivo.
[00047] O termo "eficácia", como aqui utilizado, refere-se à capacidade de um tratamento ou uma composição, ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos para produzir um efeito biológico desejado em um indivíduo. Por exemplo, o termo "eficácia antibacteriana" de uma composição ou de um agente antibacteriano refere-se à capacidade da composição ou do agente antibacteriano para prevenir ou tratar a infecção microbiana (por exemplo, bacteriana) em um indivíduo.
[00048] O termo "sinérgico" ou "sinergia", tal como aqui utilizado refere-se à interação de dois ou mais agentes de modo que o seu efeito combinado é maior do que os seus efeitos individuais.
[00049] O termo "agente antibacteriano", como aqui utilizado refere- se a qualquer substância, composto ou uma combinação de substâncias ou uma combinação de compostos capazes de: (i) inibir, reduzir ou prevenir o crescimento de bactérias, (ii) inibir ou reduzir a capacidade de uma bactéria para produzir infecção em um indivíduo, ou (iii) inibir ou reduzir a capacidade da bactéria de se multiplicar ou permanecer infecciosa no ambiente. O termo "agente antibacteriano"refere-se também a compostos capazes de diminuir a infectividade ou virulência da bactéria.
[00050] A expressão "agente antibacteriano beta-lactama", tal como aqui utilizado refere-se a compostos com propriedades antibacterianas e que contêm um núcleo beta-lactama na sua estrutura molecular.
[00051] A expressão "beta-lactamase", tal como aqui utilizado refere-se a qualquer enzima ou uma proteína ou qualquer outra substância que quebra um anel beta-lactama. A expressão "beta- lactamase" inclui enzimas que são produzidas pelas bactérias e tem a capacidade de hidrolisar o anel beta-lactama em um composto beta- lactama, parcial ou completamente.
[00052] O termo "inibidor de beta-lactamase", tal como aqui utilizado refere-se a um composto capaz de inibir a atividade de uma ou mais enzimas beta-lactamase, parcial ou completamente.
[00053] O termo "ingrediente farmaceuticamente inerte" ou "veículo" ou "excipiente"refere-se a um composto ou material usado para facilitar a administração de um composto, incluindo, por exemplo, aumentar a solubilidade do composto. Exemplos, não limitantes típicos de veículos sólidos incluem, amido, lactose, fosfato de dicálcio, sacarose, caulino e assim por diante. Exemplos não limitantes típicos de veículos líquidos incluem água estéril, solução salina, tampões, surfactantes não iônicos, e óleos comestíveis tais como óleo de amendoim e óleos de sésamo e assim por diante. Além disso, vários adjuvantes normalmente utilizados na técnica podem ser incluídos. Estes e outros tais compostos estão descritos na literatura, por exemplo, no índice Merck (Merck &Company, Rahway, NJ). Considerações para inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman e Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed., Pergamon Press, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00054] O termo "indivíduo", tal como aqui utilizado refere-se a vertebrados ou invertebrados, incluindo um mamífero. O termo "indivíduo" inclui humano, animal, um pássaro, um peixe, ou um anfíbio. Exemplos não limitantes típicos de um "indivíduo" inclui os seres humanos, gatos, cães, cavalos, ovelhas, vacas, bois, porcos, ovelhas, camundongos e porquinhos da índia.
[00055] O termo "derivado farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado refere-se a e inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável, profármacos e metabolites, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos, enanciômeros ou adutos de um composto aqui descrito que, após administração a um indivíduo, são capazes de fornecer (direta ou indiretamente) o composto precursor. Por exemplo, o termo "agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo" inclui todos os derivados do agente antibacteriano (por exemplo, sal, profármacos, metabolites, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos, enanciômeros ou adutos) que, após a administração a um indivíduo, são capazes de fornecer (direta ou indiretamente) o composto antibacteriano.
[00056] Em geral, o termo “cátion” inclui Na, K, Mg, Ca, NH4+, (CH3CH2)3N+, etc.
[00057] Em um aspecto geral, são providos compostos de fórmula (I):
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ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Ri é: (a) hidrogênio, (b)(CO)n-R3, (c) COOR4, ou (d)COCH2COR3 n é 0, 1 ou 2; R2 é: (a)SO3M, (b)SO2NH2, (C)PO3M, (d)CH2COOM, (e)CF2COOM, (f) CHFCOOM, ou (g)CF3; M é hidrogênio ou um cátion; R3 é: (a) hidrogênio, (b) Ci-Cθ alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, R5, CN, COOR5, CONReR?, NR6R7I NR5COR8, NR5CONR6R7, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) CN, (d) NR6R7, (e) CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SCh-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONReR7, (h) heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, NHC(NH)NReR7, ou NHCONReR7, (i) heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CI-CΘ alquila, Rs, NR8R7, halogênio, CN, CONReR7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR8R7, (j) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NR8R7, halogênio, CN, CONReR7, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONReR7, (k) cicloalquila substituída por Ci-Ce alquila em que CI-CΘ alquila é adicionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de ORs, NR8R7, halogênio, CN, ou CONReR7, ou (1) OR8; R4 é: (a) hidrogênio, (b) Ci-Ce alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, Rs, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONReR?, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRβR?, (d) heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONReR?, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRβR?, (e) heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONReR?, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRβR?, ou (f) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Ce alquila, Rs, NReR?, halogênio, CN, CONR6R?, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRβR?; R5eR8 são cada um independentemente: (a) hidrogênio, ou (b) Ci-Cβ alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CONReR?, NReR?, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila; (c) e R? são cada um independentemente: (a) hidrogênio, (b) Ci-Cβ alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, R5, CN, COOR5, CONRsRs, NR5R8, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cβ alquila, Rs. NRsRs, halogênio, CN, CONRsRs, Sθ2-alquila, Sθ2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, (d) heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cs alquila, Rs, NRsRs, halogênio, CN, CONRsRs, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, (e) heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cs alquila, Rs, NRsRs, halogênio, CN, CONRsRs, SO2-alquila, SO2_arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, (f) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-Cs alquila, Rs, NRsRs, halogênio, CN, CONRsRs, Sθ2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONRsRs, ou (g) Rs e R? são colocados juntos para formar um anel de quatro a sete membros.
[00058] Exemplos não limitantes típicos de compostos de acordo com a invenção incluem: mono-[2-(N’-[(S)-pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((R)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; ácido trans-{7-oxo-2-[N’-((R)-piperidin-3-carbonil)- hidrazinocarbonil]-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]-oct-6-ilóxi}-acético; ácido trans-difluoro-{7-oxo-2-[N’-((R)-piperidin-3-carbonil)- hidrazinocarbonil]-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]-oct-6-ilóxi}-acético; mono-[2-hidrazinocarbonil-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct- 6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(amino-acetil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(3-amino-propioil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(4-amino-butanoil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1.6- diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((2S)-2-amino-3-hidróxi-propioil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4R)-4-methóxi-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(piperidin-4-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((S)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-piperidin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((S)-piperidin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((R)-piperidin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(piperazin-4-il-acetil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1.7- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-1 -amino-1 -fenil-acetil)-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-3-amino-butanoil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(3-amino-2,2-dimetil-propioil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(1-aminometil-ciclopropan-1-carbonil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(2-amino-4-carboxamido-butanoil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(5-amino-pentanoil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1.8- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((2S)-2,6-diamino-hexanoil)-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico;
[00059] mono-[2-(N’-((2-aminoetóxi)-acetil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[azetidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1.9- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[pirrolidin-1-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1.10- iaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[((S)-3-pirrolidin-2-il)-propionil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il] éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(RS)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(S)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4R)-4-hidróxi-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4S)-4-amino-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4S)-4-guanidino-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(RS)-3-piperidin-2-il-propionil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il] éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-piperazin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((S)-morfolin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(3-oxo-3-piperazin-1-il-propionil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-1 -amino-1 -piridin-2-il-acetil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(2-amino-tiazol-4-carbonil)-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-(ciano-acetil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de terc-butil éster de ácido trans-N’-(ácido 7- oxo-6-sulfo-óxi-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico)- hidrazinacarboxílico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-(morfolin-4-il-acetil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-(6-carboxamido-piridin-2- carbonil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-i l]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-(morfolin-4-oxo-carbonil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(S)-1-carbamoil-pirrolidin-2- carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-i l]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(2S,4S)-1-carbamoil-4-fluoro- pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(S)-1-metanossulfonil- pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-(ciano-dimetil-acetil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00060] Em geral, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos (Esquema 1). Uma pessoa versada na técnica apreciará que os métodos descritos podem ser variados ou otimizados adicionalmente para proporcionar os compostos desejados e relacionados. Nos procedimentos seguintes, todas as variáveis são como definidas acima.
[00061] Conforme descrito no Esquema 1, ácido trans-6-benzilóxi-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico (1-A), que é descrito na Publicação Internacional PCT No. WO 2009/091856, foi reagido com hidrazidas de ácido correspondentes na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como cloridrato de EDC; ou diciclo- hexilcarbodi-imida (DCC), em um solvente tal como N,N dimetil formamida; N,N dimetil acetamida; 1,4 dioxano; clorofórmio; diclorometano; ou dicloroetano a uma temperatura que varia de -15 °C a 60 °C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter o composto intermediário (1b).
[00062] O composto intermediário (1b) foi submetido à hidrogenólise na presença de um catalisador adequado (por exemplo, 5 % ou 10 % de paládio sobre carbono, ou 20 % de hidróxido de paládio sobre carbono) na presença de uma fonte de hidrogênio adequada (tal como o gás hidrogênio, formato de amónio, ciclo- hexeno) em um solvente adequado (tal como metanol, etanol, uma mistura de metanol-diclorometano, ou mistura de N,N dimetil formamida - diclorometano) a uma temperatura variando entre cerca de 25 °C a 60 °C durante cerca de 1 a 14 horas para se obter composto intermediário (1c).
Figure img0003
[00063] O composto intermediário (1c) foi sulfonado por reação com um reagente sulfonante (tal como complexo de trióxido de enxofre - piridina ou, complexo trióxido de enxofre - N,N dimetil formamida) em um solvente adequado (tal como piridina, N,N-dimetil formamida) a uma temperatura variando entre cerca de 25 °C a 90 °C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter piridina, sal de ácido sulfônico que, quando tratada com sulfato de amónio de tetrabutila forneceu sal de tetrabutilamônio de ácido sulfônico, como um composto intermediário (1d).
[00064] Alguns compostos de acordo com a invenção foram isolados como zwitterions, por tratamento do composto intermediário (1d) com o ácido trifluoroacético, em um solvente adequado (tal como o diclorometano, o clorofórmio ou a acetonitrila) a uma temperatura compreendida entre cerca de -10 °C a 40 °C durante cerca de 1 a 14 horas, especialmente, quando R no composto intermediário (1d) continha função de amina protegida por terc-butoxicarbonila.
[00065] Alguns outros compostos de acordo com a invenção foram isolados como um sal de sódio correspondente, fazendo passar o composto intermediário (1 d), forma de sódio através de resina 200C Aberlite em uma mistura tetra-hidrofurano - água seguida por evaporação do solvente sob vácuo.
Figure img0004
[00066] Como descrito no Esquema 2, o intermediário de hidroxila (1c) obtido conforme esquema 1, foi submetido a alquilação com o agente de alquilação (por exemplo, bromoacetato de etila, fluoroacetato de etila ou difluoroacetato de etila) na presença de uma base (tal como carbonato de potássio, di-isopropiletilamina ou trietilamina) em um solvente adequado (tal como N,N dimetilformamida, N,N dimetil-acetamida ou N-metil pirrolidina) para obter o composto O-alquilado (2d).
[00067] O composto (2d) foi submetido a hidrólise na presença de uma base (tal como hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio) em um solvente adequado (tal como tetra-hidrofurano aquoso, dioxano aquoso) para proporcionar o composto de Fórmula (I) após o ajuste do pH.
[00068] Opcionalmente, se R1 porta função de amina protegida com o grupo Boc, então ela foi removida em uma etapa adicional de desproteção, utilizando um agente de desproteção adequado (tal como o ácido trifluoroacético ou HF piridina) em um solvente (tal como diclorometano, clorofórmio ou acetonitrila) para proporcionar o composto de Fórmula (I).
[00069] Em algumas modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00070] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00071] Em algumas modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00072] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00073] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00074] Em algumas modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00075] Em algumas outras modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00076] Em algumas outras modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00077] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00078] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável.
[00079] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00080] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00081] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00082] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00083] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00084] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00085] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00086] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00087] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00088] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00089] Em algumas modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) mono-[2-(N’-[(R)- piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il] éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00090] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) mono-[2-(N'-[(R)-piperidina-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00091] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) mono-[2-(N'-[(R)- piperidina-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00092] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) mono-[2-(N'-[(R)- piperidina-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00093] Em algumas modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um fármaco composição compreendendo: (a) mono-[2-(N'-[(R)-piperidina-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00094] Em algumas modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo: (a) mono-[2-(N'-[(R)- pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00095] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) mono-[2-(N'-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00096] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) mono-[2-(N'-[(R)- pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00097] Em algumas outras modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) mono-[2-(N'-[(R)- pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00098] Em algumas modalidades, é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase, em que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um fármaco composição compreendendo: (a) mono-[2-(N'-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00099] Em algumas modalidades, são proporcionados métodos para aumentar a eficácia antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo, o referido método compreendendo a coadministração do referido agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000100] Em algumas modalidades, as composições e os métodos de acordo com a invenção utilizam os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Pode ser utilizada uma grande variedade de agentes antibacterianos. Exemplos não limitantes de agentes antibacterianos típicos incluem um ou mais dos compostos antibacterianos geralmente classificados como aminoglicosídeos, ansamicinas, carbacefems, cefalosporinas, cefamicinas, lincosamidas, lipopeptídeos, macrólidos, nitrofuranos, monobactamas, penicilinas, polipeptídeos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, oxazolidinona e similares.
[000101] Exemplos típicos não limitantes de agentes antibacterianos de Aminoglicosídeos incluem Amicacina, Gentamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina Tobramicina, Paromomicina, Arbecacina, Estreptomicina, AMP e similares.
[000102] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Ansamicina incluem Geldanamicina, Herbimicina e similares.
[000103] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Carbacefem incluem Loracarbef e similares.
[000104] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Carbapenem incluem Ertapenem, Doripenem, Imipenem, Meropenem e similares.
[000105] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Cefamicina e Cefalosporina incluem Cefazolina, Cefacetril, Cefadroxil, Cefalexina, Cefaloglycin, Cefalónio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicida, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozil, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefamicina, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Carbacefem, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapene, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizime, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodina, Cefteram, Ceftibuteno, Ceftioleno, Ceftizoxima, Oxacefem, Cefepime, Cefozopran, Cefpirome, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecina, CXA-101, Ceftaroline, Ceftobiprole etc.
[000106] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Lincosamida incluem Clindamicina, Lincomicina e similares.
[000107] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Macrolida incluem Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Telitromicina, Espectinomicina, Solithromicina e similares.
[000108] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Monobactama incluem Aztreonam e similares.
[000109] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Nitrofuranos incluem Furazolidona, Nitrofurantoína e similares.
[000110] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Penicilina incluem Amoxicilina, Ampicilina, Azlocilina, Carbenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Mezlocilina, Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina G, Penicilina V, Piperacilina, Temocillin, Ticarcilina e similares.
[000111] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Polipeptídeos incluem Bacitracina, Colistina, Polimixina B e similares.
[000112] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Quinolonas incluem Ciprofloxacina, Enoxacina, Gatifloxacin, Levofloxacina, Lomefloxacin, Moxifloxacina, ácido Nalidíxico, Levonadifloxacin, Norfloxacina, Ofloxacina, Trovafloxacina, Grepafloxacin, Esparfloxacina, Temafloxacina e similares.
[000113] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Sulfonamida incluem Mafenide, Sulfonamidochisoidina, Sulfacetamida, Sulfadiazina, Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfasalazina, Sulfisoxazol, Trimetoprim e similares.
[000114] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Tetraciclina incluem Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Tigeciclina e similares.
[000115] Exemplos não limitantes típicos de agentes antibacterianos de Oxazolidinona incluem Tedizolid, Linezolida, Ranbezolid, Torezolid, Radezolid etc.
[000116] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem incluir um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e similares, exemplos típicos, não limitantes de tais veículos ou excipientes incluem manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, croscarmelose de sódio, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, agentes umectantes, agentes emulsionantes, agentes de solubilização, agentes tampão de pH, lubrificantes, agentes estabilizantes, agentes de ligação, etc.
[000117] As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção podem existir em várias formas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um pó ou uma solução. Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de um pó que pode ser reconstituído pela adição de um diluente compatível com a reconstituição antes da administração parentérica. Um exemplo não limitante de tal um diluente de reconstituição compatível inclui água.
[000118] Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de uma composição congelada que pode ser diluída com um diluente compatível antes da administração parentérica.
[000119] Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma pronta para usar para administração parentérica.
[000120] Nos métodos de acordo com a invenção, a composição farmacêutica e/ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos aqui divulgados podem ser administrados por qualquer método adequado, que serve para entregar a composição ou seus componentes ou os ingredientes ativos para o sítio desejado. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tais como, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica e a natureza dos ingredientes ativos, o local da infecção potencial ou real, o micro- organismo (por exemplo, bactéria) envolvido, a gravidade da infecção, a idade e condição física do indivíduo. Alguns exemplos não limitantes de administração da composição a um indivíduo, de acordo com esta invenção incluem as vias oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratória, intraperitoneal, intramuscular, parentérica, sublingual, transdérmica, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, dispositivo de genes, emplastro cutâneo, colírio, gotas no ouvido ou bochechos.
[000121] As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas em várias formas de dosagem em que os ingredientes ativos e/ou excipientes podem estar presentes quer em conjunto (por exemplo, como uma mistura) ou como componentes separados. Quando os vários ingredientes na composição são formulados como uma mistura, tal composição pode ser entregue através da administração de uma tal mistura. A composição ou forma de dosagem em que os ingredientes não vêm como uma mistura, mas vem como componentes separados, como forma de composição / dosagem pode ser administrada de várias maneiras. Em uma forma possível, os ingredientes podem ser misturados nas proporções desejadas e a mistura é, então, administrada como necessário. Alternativamente, os componentes ou os ingredientes (ativos ou inertes) podem ser administrados separadamente (simultaneamente ou um após o outro), em proporção adequada, de modo a atingir o mesmo nível terapêutico ou equivalente ou efeito que teria sido conseguido por administração da mistura equivalente.
[000122] Da mesma forma, nos métodos de acordo com a invenção, os ingredientes ativos aqui divulgados podem ser administrados a um paciente de várias maneiras, dependendo das necessidades. Em algumas modalidades, os ingredientes ativos são misturados em quantidades adequadas e depois a mistura é administrada a um indivíduo. Em algumas outras modalidades, os ingredientes ativos são administrados separadamente. Uma vez que a invenção contempla que os agentes de ingredientes ativos podem ser administrados separadamente, a invenção proporciona ainda a combinação de composições farmacêuticas separadas em forma de kit. O kit pode compreender uma ou mais composições farmacêuticas separadas, cada uma compreendendo um ou mais ingredientes ativos. Cada uma de tais composições separadas pode estar presente em um recipiente separado tal como uma garrafa, frasco, seringas, caixas, sacos e similares. Tipicamente, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parentérica) ou são administradas em diferentes intervalos de dosagem. Quando os ingredientes ativos são administrados separadamente, eles podem ser administrados simultânea ou sequencialmente.
[000123] A composição farmacêutica ou os ingredientes ativos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em uma variedade de formas de dosagem. Exemplos não limitantes típicos de formas de dosagem incluem, formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e de aerossol, tais como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, supositórios, aerossóis, granulados, emulsões, xaropes, elixires e semelhante.
[000124] Em geral, as composições farmacêuticas e métodos aqui descritos são úteis na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas. Com vantagem, as composições e métodos aqui divulgados são também eficazes na prevenção ou no tratamento de infecções causadas por bactérias que são consideradas como sendo inferiores ou não sensíveis a um ou mais dos agentes antibacterianos conhecidos ou às suas composições conhecidas. Alguns exemplos não limitantes de tais bactérias conhecidas como tendo desenvolvido resistência a vários agentes antibacterianos incluem Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter e similares. Outros exemplos não limitantes de infecções que podem ser evitadas ou tratadas com as composições e/ou métodos da invenção incluem: infecções da pele e tecidos moles, neutropenia febril, infecção do trato urinário, infecções intra- abdominais, infecções do trato respiratório, pneumonia (nosocomial), meningite bacteremia, cirúrgica, infecções, etc.
[000125] Surpreendentemente, os compostos, composições e métodos de acordo com a invenção também são eficazes na prevenção ou no tratamento de infecções bacterianas causadas por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase. A capacidade das composições e métodos de acordo com a presente invenção para o tratamento de tais bactérias resistentes com antibióticos beta-lactâmicos típicos representa uma melhoria significativa na área.
[000126] Em geral, os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção também são úteis para aumentar a eficácia antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo. A eficácia antibacteriana de um ou mais agentes antibacterianos pode aumentar, por exemplo, por coadministração do referido agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a invenção.
[000127] Será facilmente aparente para um versado na técnica que variadas substituições e modificações podem ser feitas à invenção aqui descrita sem se afastar do escopo e do espírito da invenção. Por exemplo, os versados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada utilizando uma variedade de diferentes compostos nas descrições gerais descritas.
EXEMPLOS
[000128] Os exemplos seguintes ilustram as modalidades da invenção que são atualmente mais conhecidos. No entanto, deve ser entendido que a seguir são apenas exemplos ilustrativos ou aplicação dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações e composições alternativas, os métodos e os sistemas podem ser concebidos pelos versados na técnica sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção. As reivindicações anexas se destinam a cobrir tais modificações e arranjos. Assim, embora a presente invenção tenha sido descrita anteriormente com particularidade, os exemplos seguintes proporcionam mais detalhes, em ligação com o que são presentemente consideradas as modalidades mais práticas e preferidas da invenção. Exemplo-1 Mono-[2-(N’-[(S)-pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ill éster de ácido trans-sulfúrico
Figure img0005
[000129] Etapa-1: Preparação de terc-butil éster de ácido trans-2-[N’- (6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(S)-pirrolidin-1-carboxílico:
[000130] A uma solução límpida de ácido trans-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (15 g, 0,054 mol) em N,N- dimetil formamida (150 ml), foi adicionado cloridrato de EDC (15,57 g, 0,082 mol) seguido por HOBt (11,0 g, 0,082 mol) a cerca de 25 °C a 35 °C, sob agitação. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e uma solução de hidrazida de ácido (S)-N- terc- butoxicarbonil-pirrolidin- 2-carboxílico (14,93 g, 0,065 mol) dissolvida em N,N-dimetil formamida (75 ml), seguido por N,N-di-isopropil -etilamina (28,4 ml, 0,163 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura entre 25 °C a 35 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida sob agitação em solução de ácido cítrico aquoso a 10 % (2250 ml). A mistura resultante foi extraída com dietil éter (1000 ml x 3). Camada orgânica combinada foi lavada com água (1000 ml) seguida por uma solução de salmoura (500 ml) e seca sobre sulfato de sódio. Concentração da camada orgânica sob vácuo proporcionou o resíduo bruto em 13 gm de quantidade. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar o produto terc- butil éster de ácido (trans-2-[N’-(6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(S)-pirrolidin-1 - carboxílico em 6,3 g de quantidade de um pó branco.
[000131] Análise: MS (ES +) C24H33N5O6 = 488,1 (M +1);
[000132] H1RMN (DMSO-d6) = 9,86 (br d, 1H), 9,75 (br d, 1H), 7,34- 7,44 (m, 5H), 4,92 (dd, 2H), 4,07-4,10 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,68 (br d, 1H), 3,20-3,25 (m, 3H), 2,87 (br d, 1H), 1,62-2,10 (m, 8H), 1,34 (s, 9H).
[000133] Etapa-2:Preparação de terc-butil éster de ácido trans-2- [N’-(6-hidróxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(S)-pirrolidin-1-carboxílico:
[000134] A uma solução límpida do produto da etapa-1 (3,0 g, 6,15 mmols) em metanol (30 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (300 mg). A suspensão foi agitada sob pressão atmosférica de hidrogênio a uma temperatura de cerca de 30 °C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado sobre um leito de celite e o leito contendo 0 catalisador foi lavado com metanol adicional (10 ml_) e diclorometano (10 ml). O filtrado foi concentrado in vácuo para proporcionar um pó branco, que foi triturado com dietil éter para proporcionar terc-butil éster de ácido 2-[N’-(6-hidróxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2- carbonil)-hidrazinocarbonil]-(S)-pirrolidin-1-carboxílico como um pó branco na quantidade de 2,00 g em 82 % de rendimento.
[000135] Análise: MS (ES+) C17H27N5O6 = 398,0 (M+1);
[000136] H1RMN (DMSO-d6) = 9,82 (d, 1H), 9,70-9,80 (m, 2H), 4,08- 4,15 (m, 1H), 3,4,0-3,78 (m, 1H), 3,59 (br s, 1H), 3,17-3,40 (m, 3H), 2,97 (br d, 1H), 1,55-2,15 (m, 8H), 1,35 (s, 9H).
[000137] Etapa-3:Preparação de sal de tetrabutilamônio de terc-butil éster de ácido trans-2-[N’-(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(S)-pirrolidin-1 - carboxílico:
[000138] O produto obtido na Etapa 2 (2,00 g, 5,03 mmols) foi dissolvido em piridina (40 ml) e à solução límpida foi adicionado complexo de piridina - trióxido de enxofre (4,03 g, 25,18 mmols). A suspensão foi agitada a uma temperatura de 25 °C a 35 °C durante a noite. A suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com diclorometano (25 ml_ x 2). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi agitado em 0,5 N de solução de di-hidrogeno fosfato de potássio aquoso (200 ml) durante 0,5 hora. A solução foi lavada com acetato de etila (100 ml_ x 4) e as camadas foram separadas. À camada aquosa foi adicionado sulfato de tetrabutilamônio (1,71 g, 5,03 mmol) e agitada durante quatro horas a cerca de 25 °C. A mistura foi extraída com diclorometano (100 ml_ x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (50 ml) e seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob vácuo para proporcionar sólido, que foi triturado com dietil éter e filtrado para proporcionar um pó branco, como um produto da etapa -3 (sal de tetrabutilamônio de terc-butil éster de ácido trans-2-[N’-(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(S)-pirrolidin-1 - carboxílico), em 3,0 g de quantidade (83% de rendimento).
[000139] Análise: MS (ES-) Ci7H26N5OgS.N(C4Hg)4 como um sal = 476,0 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000140] H1RMN (CDCh) = 9,13 (br s, 1H), 8,49 (brs, 1H), 4,35 (br s, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,24-3,50 (m, 10H), 3,13 (br d, 1H), 2,35 (dd, 2H), 2,16 (br s, 2H), 1,91-2,01 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 10H), 1,40-1,48 (m, 17H), 0.98-1,02 (m, 12H).
[000141] Etapa-4: Mono-[2-(N’-[(S)-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico
[000142] Ao pó obtido na etapa 3 (3,0 g, 4,17 mmols), foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético (7 ml_) em diclorometano (7 ml) lentamente através de uma seringa à temperatura de -5 °C durante um período de 5 minutos. A mistura foi mantida sob agitação durante 1 hora. Os solventes foram removidos abaixo dos 40 °C sob alto vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi triturado com dietil éter (50 ml_ x 5) e cada vez dietil éter foi decantado. O sólido branco obtido foi ainda triturado com acetonitrila (100 ml_ x 2). O sólido resultante foi agitado em diclorometano (100 ml) e a suspensão foi filtrada. O sólido foi seco sob vácuo para proporcionar o composto do título da invenção (mono- [2-(N’-[(S)-pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-6-yl]ester de ácido trans-sulfúrico) Na quantidade de 1,2 g (59% de rendimento).
[000143] Análise: MS (ES-) C12H19N5O7S = 376,2 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000144] H1RMN (DMSO-d6) = 10,39 (br s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,16-3,25 (m, 3H), 3,02 (br d, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 1,92-2,23 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 4H), 1,69-1,75 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 1H). Exemplo-2 Mono-[2-(N’-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]oct-6-il] éster de ácido trans-sulfúrico
Figure img0006
[000145] Etapa-1: Preparação de terc-butil éster de ácido trans-3-[N’- (6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-piperidin-1-carboxílico:
[000146] Usando o procedimento descrito na Etapa-1 do Exemplo 1, supra, e usando ácido trans-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]octano -2-carboxílico (25 g; 0,084 mol), N,N-dimetil formamida (625 ml), cloridrato de EDC (24 g, 0,126 mol), HOBt (16,96 g, 0,126 mol), hidrazida de ácido (R)-N-terc-butoxicarbonil-piperidina-3- carboxílico (21,40 g, 0,088 mol) para proporcionar o composto do título em quantidade de 17,0 gm, 41% de rendimento como um sólido branco.
[000147] Análise: MS (ES+) C25H35N5O6 = 502,1 (M+1);
[000148] H1RMN (CDCI3) = 8,40 (br s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 5,05 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,00 (br d, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,30 (br s, 1H), 3,16-3,21 (m, 1H), 3,06 (br d, 1H), 2,42 (br s, 1H), 2,29-2,34 (m, 1H), 1,18-2,02 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 2H),1,44 (s, 9H).
[000149] Etapa-2: Preparação de terc-butil éster de ácido trans-3-[N’- (6-hidróxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-piperidin-1-carboxílico.
[000150] Usando 0 procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 1, supra, e usando terc-butil éster de ácido trans-3-[N’-(6-benzilóxi-7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(R)- piperidin-1-carboxílico (16,5 g, 0,033 mol), metanol (170 ml) e 10 % de paládio sobre carbono (3,5 g) para proporcionar 0 composto do título na quantidade de 13,5 gm como um sólido de cor de rosa pálido, que foi utilizado para a reação seguinte imediatamente.
[000151] Análise: MS (ES+) C18H29N5O6 = 411,1 (M+1);
[000152] Etapa-3: Preparação de sal de tetrabutilamónio de terc-butil éster de ácido trans-3-[N’-(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(R)-piperidin-1 - carboxílico
[000153] Usando 0 procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 1, supra, e usando éster terc-butil éster trans-3-[N’-(6-hidróxi-7-oxo-1,6- d iaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(R)-piperidin-1 - carboxílico (13,5 g, 0,033 mol), piridina (70 ml) e complexo de trióxido de enxofre - piridina (26,11 g, 0,164 mol), 0,5 N de solução de di- hidrogeno fosfato de potássio aquoso (400 ml) e sulfato de tetrabutilamônio (9,74 g, 0,033 mol) para proporcionar o composto do título com 25 gm de quantidade como um sólido amarelado, com um rendimento quantitativo.
[000154] Análise: MS (ES-) C18H28N5O9S.N(C4H9)4 como um sal = 490,0 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000155] Etapa-4: Mono-[2-(N’-[(R)-piperidin-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfônico
[000156] Usando o procedimento descrito na Etapa 4 do Exemplo 1 acima, e usando o sal de tetrabutilamônio de terc-butil éster de ácido trans-3-[N’-(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-piperidin-1-carboxílico (24 g, 0,032 mmol), diclorometano (60 ml) e ácido trifluoroacético (60 ml) para proporcionar o composto do título em quantidade de 10 gm de um sólido branco, rendimento de 79%
[000157] Análise: MS (ES-)= C13H21N5O7S = 390,2 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000158] H1RMN (DMSO-d6) = 9,97 (d, 2H), 8,32 (br s, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,10-3,22 (m, 3H), 2,97-3,02 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,65-2,66 (m, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 1,57-1,88 (m, 7H).
[000159] [a]D25 = -32,6°, (c 0,5, água). Exemplo-3 Mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il] éster de ácido trans-sulfúrico
Figure img0007
[000160] Etapa-1: Preparação de terc-butil éster de ácido de trans-3- [N’-(6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-pirrolidin-1-carboxilico:
Figure img0008
[000161] Usando o procedimento descrito na Etapa-1 do Exemplo 1, e usando ácido trans-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano- 2-carboxílico (15,7 g, 0,057 mol), N,N-dimetil formamida (390 ml), cloridrato (13,7 g, quantidade de 11,94 g, 43% de rendimento como um sólido branco.
[000162] Análise: MS (ES+) C24H33N5O6 = 488,2 (M+1);
[000163] H1RMN (CDCI3), troca D2O = 7,30-7,39 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,68 (br s, 1H), 3,39-3,41 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 3H), 3,01 (d, 1H), 2,90-2,92 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,66-1,70 (m, 1H), 1,55-1,57 (m, 1 H),1,32 (s, 9H).
[000164] Etapa-2: Preparação de terc-butil éster de ácido trans-3-[N’- (6-hidróxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-pirrolidin-1-carboxílico
[000165] Usando o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 1, e usando terc-butil éster de ácido trans-3-[N’-(6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(R)-pirrolidin-1 - carboxílico (11,5 g, 0,024 mol), metanol (115 ml) e 10 % de paládio sobre carbono (3,0 g) para proporcionar o composto do título na quantidade de 9,5 g de um sólido castanho pálido e foi utilizado para a reação seguinte imediatamente.
[000166] Análise: MS (ES+) C17H27N5O6 = 398,2 (M+1);
[000167] Etapa-3: Preparação de sal de tetrabutilamônio de terc-butil éster de ácido trans-3-[N’-(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3,2,1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(R)-pirrolidin-1 - carboxílico:
[000168] Usando o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 1, e usando terc-butil éster de ácido trans-3-[N’-(6-hidróxi-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-(R)-pirrolidin-1 - carboxílico (9,5 g, 0,024 mol), piridina (95 ml) e complexo de trióxido de enxofre - piridina (19,08 g, 0,12 mol), 0,5 N de solução de di- hidrogeno fosfato de potássio aquoso (300 ml) e sulfato de tetrabutilamônio (8,15 g, 0,024 mol) para proporcionar o composto do título na quantidade de 15,3 g de um sólido amarelado, em 87% de rendimento.
[000169] Análise: MS (ES-) C17H26N5O9S.N(C4H9)4 como um sal = 476,1 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000170] H1RMN (DMSO-d6) = 9,82 (d, 2H), 3,97 (br s, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,42-3,44 (m, 1H), 3,00-3,18 (m, 10H), 2,65-2,97 (m, 2H), 1,98- 2,01 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,38-1,55 (m, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,24-1,28 (m. 8H), 0,91-0,99 (m, 12H).
[000171] Etapa-4: Mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfônico:
[000172] Usando o procedimento descrito na Etapa 4 do Exemplo 1, e usando o sal de tetrabutilamônio de terc-butil éster de ácido trans-3- [N’-(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-pirrolidin-1-carboxílico (15 g, 0,021 mmol), diclorometano (37 ml) e ácido trifluoroacético (37 ml) para proporcionar o composto do título em quantidade de 7,7 g de um sólido branco.
[000173] Análise: MS (ES-) = C12H19N5O7S = 376,1 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000174] H1RMN (DMSO-d6) = 10,04 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,68 (br s, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,18-3,32 (m, 4H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,00 (br d, 1H), 2,05-2,29 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,84-1,87 (m, 1H), 1,69-1,73 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 1H).. [a]D25 = -44,2°, (c 0,5, água). Exemplo-4 Ácido trans-[7-oxo-2-[N’-((R)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil]-1,6-diaza-biciclo[3,2,1 ]-oct-6-ilóxi}-acético
Figure img0009
[000175] Etapa-1: Preparação de terc-butil éster de ácido trans-3- {N’-(6-etóxicarbonilmethóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2- carbonil)-hidrazinocarbonil}-(R)-piperidin-1-carboxílico:
[000176] O composto intermediário terc-butil éster de ácido trans-3- [N’-(6-hidróxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil]-(R)-piperidin-1-carboxílico (4,0 g, 9,73 mmols), obtido na Etapa-2 do Exemplo 2) foi dissolvido em DMF (12 ml) e à solução límpida foi adicionado carbonato de potássio (1,61 g, 11,6 mmols) seguido por acetato de bromo etila (1,2 ml, 10,0 mmols) sob agitação e a suspensão foi agitada durante 18 horas a cerca de 25 °C. A reação foi monitorizada por TLC. DMF foi evaporado sob vácuo para proporcionar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar o composto intermediário do título da Etapa-1 na quantidade de 2,6 g como um sólido em 53,7 % de rendimento.
[000177] Análise: MS (+)= C22H35N5O8 = 498,1 (M+1);
[000178] H1RMN (CDCI3) = 8,45 (br s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,19-4,27 (m, 2H), 4,02-4,12 (m, 2H), 3,25 (br d, 1H), 3,15 (br d, 1H), 2,38 (br s, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 1,79-2,02 (m, 4H), 1,67-1,77 (m, 4H), 1,44-1,51 (m, 11H), 1,28 (t, 3H).
[000179] Etapa-2: Preparação de terc-butil éster de ácido trans-3-{N’- (6-carboxymethóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil}-(R)-piperidin-1-carboxílico:
[000180] A uma solução límpida de terc-butil éster de ácido trans-3- {N’-(6-etóxicarbonilmethóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2- carbonil)-hidrazinocarbonil}-(R)-piperidin-1-carboxílico (600 mg, 1,20 mmol) em tetra-hidrofurano (32 ml) e água (12 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (43,2 mg, 1,8 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e foi neutralizada até pH 6 por adição de 1 N de hidrogeno sulfato de potássio aquoso. Ele foi extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada com 1 N de hidrogeno sulfato de potássio a pH 1 e extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até a secura sob vácuo para proporcionar 160 mg do intermediário do título como um sólido em 27% de rendimento.
[000181] Análise: MS (ES+)= C20H31N5O8 = 470,1 (M+1)
[000182] H1RMN (CDCI3) = 8,40 (br s, 2H), 4,67 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,07-4,14 (m, 2H), 3,95 (br s, 1H), 3,43 (br d, 1H), 3,19 (br d, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,09-2,13 (m, 2H), 1,77-2,00 (m, 4H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 11H)..
[000183] Etapa-3: Ácido trans-{7-oxo-2-[N’-((R)-piperidin-3-carbonil)- hidrazinocarbonil]-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]-oct-6-ilóxi}-acético:
[000184] A uma solução límpida de terc-butil éster de ácido trans-3- {N’-(6-carboxymethóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carbonil)- hidrazinocarbonil}-(R)-piperidin-1-carboxílico (150 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (2 ml_) foi adicionado ácido trifluoroacético, sob agitação à temperatura de -10 °C. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 1 hora à temperatura de -10 °C e os solventes foram evaporados sob vácuo para proporcionar um resíduo. O resíduo foi triturado sucessivamente com dietil éter (25 ml) e acetonitrila (25 ml) e os solventes foram decantados para fornecer sólido que foi seco sob vácuo, para proporcionar 59 mg do composto do título em 50 % de rendimento.
[000185] Análise: MS (ES-)= C15H23N5O6 = 368,0 (M-1)
[000186] H1RMN (DMSO-d6) = 9,97 (br s, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,36 (q, 1H), 3,11-3,21 (m, 4H), 2,84- 3,01 (m, 3H), 2,66 (br s, 1H), 1,90-2,05 (m, 3H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 3H). Exemplo-5 Ácido trans-difluoro-{7-oxo-2-[N’-((R)-piperidin-3-carbonil)- hidrazino carbonill-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]-oct-6-ilóxi}-acético
Figure img0010
[000187] Usando o procedimento descrito no Exemplo 4, e usando difluoroacetato de bromo-etila (2,0 g, 10,0 mmols) em lugar de acetato de bromoetila, o composto do título foi preparado na quantidade de 30 mg sob a forma de um sólido.
[000188] Análise: MS (ES+)= C15H21F2N5O6 = 406,2 (M+1)
[000189] H1RMN (DMSO-d6) = 10,99 (d, 2H), 8,59 (br s, 2H), 3,89- 4,00 (m, 2H), 3,13-3,31 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1-84-1,95 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 3H).
[000190] Os compostos 6-42 (Tabela 1) foram preparados utilizando o procedimento como descrito no Exemplo 1 e utilizando -R1CONHNH2 correspondente, em vez de hidrazida de ácido (S)-N-terc- butoxicarbonil-pirrolidin-2- carboxílico.
Figure img0011
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Exemplo- 43 Sal de sódio de mono-[2-(N’-(ciano-acetil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico
Figure img0026
[000191] Sal de tetrabutilamónio de mono-[2-(N'-(ciano- acetil)- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico (600 mg, obtido usando o procedimento descrito na Etapa-1 a Etapa-3 do Exemplo 1 (utilizando ciano acético no lugar de hidrazida de ácido (S)-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboxílico) foi colocado em tetra-hidrofurano e 01:09 mistura de água (10 ml) e passado lentamente através de resina Amberlite 200C recém ativada na forma de sódio (100 gm). A coluna foi eluída com 10% de mistura de água em tetra-hidrofurano. As frações foram analisadas através de TLC e as frações desejadas foram evaporadas para remover o solvente volátil sob vácuo abaixo de 40 °C. A camada aquosa foi então lavada com diclorometano (25 ml_ x 2) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi concentrada sob vácuo abaixo de 40 °C para se obter o resíduo, o qual foi azeotropado com acetona e triturado com dietil éter para proporcionar uma suspensão. A suspensão foi filtrada para proporcionar o composto do título (sal de sódio de mono-[2-.(N'- (2-ciano- acetil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1 ]oct-6- il]-éster de ácido trans-sulfúrico) em 300 mg de quantidade e em 81% de rendimento.
[000192] Análise: MS (ES-) CwH^NsOySNa, 346,2 (M-1) como um ácido sulfônico livre;
[000193] H1RMN (DMSO-d6) = 10,2 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,14 (br d, 1H), 2,99 (d, 1H), 1,98-2,03 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,56-1,72 (m, 2H).
[000194] Os compostos 44-52 (Tabela 2) usaram um procedimento descrito no Exemplo-16 e utilizando R1CONHNH2 correspondente no lugar de hidrazida de ácido acético.
Figure img0027
Figure img0028
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Figure img0030
[000195] Compostos da invenção dos Exemplos 1 a 52 foram preparados usando ácido (S)-pirroglutâmico como um composto de partida. A estereoquímica absoluta é, portanto, anel de (2S, 5R) 7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano. Assim, o composto do Exemplo-2, mono-[2-(N’-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il] éster de ácido trans-sulfúrico tem a estereoquímica absoluta como mono-[2-(N’-[(R)-piperidin-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il] éster de ácido (2S,5R)-sulfúrico. Alternativamente, se o composto de partida usado é ácido (R)-pirroglutâmico os compostos resultantes irão ter esterequímica (2R, 5S) no anel 7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano. Uma referência a um composto de acordo com a invenção também inclui compostos correspondentes tendo estereoquímica (2S, 5R) e (2R, 5S).
Atividade Biológica
[000196] A atividade biológica de compostos representativos de acordo com a invenção contra várias cepas bacterianas foi investigada. Em um estudo típico, culturas de bactérias crescidas durante a noite foram diluídas apropriadamente e inoculadas nos meios de ágar contendo diluições de compostos de teste. Observação para o crescimento ou nenhum crescimento foi realizada após 16-20 horas de incubação a 35 ± 2 °C em ar ambiente. O procedimento geral foi realizado conforme recomendações de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010). Os resultados destes estudos estão resumidos nas Tabelas 3 a 8.
[000197] A Tabela 3 detalha a atividade antibacteriana de compostos representativos de acordo com a invenção contra várias cepas de E. coli (NCTC 13351, M 50 e 7 MP) que expressam ESBL (Beta Lactamases de Espectro Estendido).
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[000198] As tabeas 4 e 5 fornecem atividade antibacteriana de compostos representativos de acordo com a invenção contra várias cepas bacterianas gram-negativas resistentes a várias fármacos (MDR) que expressam vários BLEEs. As atividades são expressas como CIM (mcg/ml). Para comparação, a atividade de vários agentes antibacterianos conhecidos (por exemplo, Ceftazidima, Aztreonam, Imipenem, Ciprofloxacina e Tigeciclina) também está incluída. Como pode ser visto, os compostos representativos de acordo com a invenção exibem atividade antibacteriana contra diversas cepas de MDR. Os dados das Tabelas 4 e 5, também indicam que os compostos de acordo com a invenção exibem uma atividade potente contra uma ampla variedade de bactérias, mesmo contra as que produzem diferentes tipos de enzimas beta-lactamase. Em geral, a atividade dos compostos de acordo com a invenção contra várias beta-lactamase que produzem cepas bacterianas é ainda melhor do que os outros agentes antibacterianos atualmente utilizados na prática clínica para o tratamento de tais infecções.
[000199] A atividade antibacteriana de compostos representativos de acordo com a invenção também foi investigada em combinação com pelo menos um agente antibacteriano, utilizando o protocolo de estudo acima e os resultados são dados na Tabela 6. Como pode ser visto, a utilização de compostos de acordo com a invenção reduziu significativamente os valores de MIC do agente antibacteriano (por exemplo, neste caso, Ceftazidima). Os resultados também sugerem que os compostos de acordo com a invenção aumentam a eficácia antibacteriana do agente antibacteriano, quando o referido agente antibacteriano é coadministrado com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000200] A atividade antibacteriana de compostos representativos de acordo com a invenção também foi investigada em combinação com um inibidor de beta-lactamase, usando o protocolo de estudo acima e os resultados são apresentados na Tabela 7. Como pode ser visto, os compostos de acordo com a invenção em combinação com um inibidor de beta-lactama exibiram uma excelente atividade antibacteriana contra diversas cepas bacterianas. Por exemplo, uma combinação compreendendo o composto do Exemplo 2 (e também o Exemplo 3), de acordo com a invenção em combinação com sulbactama exibiu valores de MIC muito superiores em comparação com quando eles foram usados sozinhos. Os resultados sugerem também que os compostos de acordo com a invenção em combinação com um inibidor de beta-lactama podem ser eficazmente utilizados na prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, incluindo as infecções causadas por bactérias que produzem uma ou mais das enzimas beta-lactamase.
[000201] A atividade antibacteriana de compostos representativos de acordo com a invenção também foi investigada em combinação com um inibidor de beta-lactamase e um agente antibacteriano, utilizando o protocolo de estudo acima e os resultados são apresentados na Tabela 8. Como pode ser visto, os compostos de acordo com a invenção em combinação com pelo menos um inibidor de beta-lactama e pelo menos um agente antibacteriano exibiram uma excelente atividade antibacteriana contra diversas cepas bacterianas. Por exemplo, uma combinação compreendendo o composto do Exemplo 2 (e também o Exemplo 3), de acordo com a invenção em combinação com sulbactama e Cefepima exibiu melhores valores MIC quando comparados com quando eles foram usados sozinhos. Os resultados sugerem também que os compostos de acordo com a invenção em combinação com pelo menos um inibidor de beta-lactama e pelo menos um agente antibacteriano podem ser eficazmente utilizados na prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, incluindo as infecções causadas por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase.
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Nota: Os MICs de cada um dos compostos do Exemplo 1, 2, 3, 5, 8, 9 e 14 quando usados sozinhos (na ausência de Ceftazidime) são > 32 mcg/ml.
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Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
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ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; na qual: Ri é (CO)n-R3j n é 0, 1 ou 2; R2 é SO3M; M é hidrogênio ou sódio; R3 é heterociclila, ou heterociclila substituída com substituintes independentemente selecionados a partir de OH, OCH3, NH2, halogênio, CONH2, SO2-alquila ou NHC(NH)NH2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: mono-[2-(N’-[(S)-pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((R)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4R)-4-methóxi-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-(piperidin-4-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((S)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-piperidin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((S)-piperidin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((R)-piperidin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[azetidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[pirrolidin-1-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(RS)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(S)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4R)-4-hidróxi-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4S)-4-amino-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-[(2S,4S)-4-guanidino-pirrolidin-2-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((RS)-piperazin-2-carbonil)-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; mono-[2-(N’-((S)-morfolin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3 . Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(S)-1-carbamoil-pirrolidin-2- carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(2S,4S)-1-carbamoil-4-fluoro- pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; Sal de sódio de mono-[2-(N’-[(S)-1-metanossulfonil- pirrolidin-2-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico; ou um estereoisômero dos mesmos.
4 . Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um inibidor da beta-lactamase selecionado a partir de sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antibacteriano é selecionado de um grupo que consiste em aminoglicosídeos, ansamicinas, carbacefems, cefalosporinas, cefamicinas, lincosamidas, lipopeptídeos, macrolídeos, monobactamas, nitrofuranos, penicilinas, polipeptídeos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas ou agentes antibacterianos oxazolidinona.
8 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antibacteriano é um agente antibacteriano de beta-lactama.
9 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido agente antibacteriano é selecionado a partir de um grupo consistindo em penicilinas, penems, carbapenems, cefalosporinas e monobactâmicos.
10 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antibacteriano é um antibiótico cefalosporina selecionado a partir de um grupo consistindo em cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxila, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceifriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepime, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidin, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pivoxila, cefcapeno pivoxila ou cefditoren pivoxila, cefuroxima, cefuroxima, loracarbacef, ceftarolina e latamoxef.
11 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antibacteriano é selecionado a partir de um grupo consistindo em ceftazidima, cefepima, cefpiroma, piperacilina doripenem, meropenem, imipenem, ceftarolina e ceftolozano.
12 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antibacteriano é selecionado de um grupo que consiste em aminoglicosídeos, ansamicinas, carbacefems, cefalosporinas, cefamicinas, lincosamidas, lipopeptídeos, macrolídeos, monobactamas, nitrofuranos, penicilinas, polipeptídeos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas ou agentes antibacterianos oxazolidinona.
13 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) mono-[2-(N'-[(R)-piperidina-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) mono-[2-(N'-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]-éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) sulbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) mono-[2-(N’-((R)-piperidin-3-carbonil)-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) mono-[2-(N’-[(R)-pirrolidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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