MX2013013887A - Derivados 1,6 - diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents

Derivados 1,6 - diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Info

Publication number
MX2013013887A
MX2013013887A MX2013013887A MX2013013887A MX2013013887A MX 2013013887 A MX2013013887 A MX 2013013887A MX 2013013887 A MX2013013887 A MX 2013013887A MX 2013013887 A MX2013013887 A MX 2013013887A MX 2013013887 A MX2013013887 A MX 2013013887A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
bicyclo
trans
diaza
oct
oxo
Prior art date
Application number
MX2013013887A
Other languages
English (en)
Other versions
MX348974B (es
Inventor
Mohammad Alam Jafri
Mahesh Vithalbhai Patel
Prasad Keshav Deshpande
Satish Bhawasar
Sachin Bhagwat
Amit Mishra
Laxmikant Pavase
Sunil Gupta
Rajesh Kale
Sanjeev Joshi
Original Assignee
Wockhardt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wockhardt Ltd filed Critical Wockhardt Ltd
Publication of MX2013013887A publication Critical patent/MX2013013887A/es
Publication of MX348974B publication Critical patent/MX348974B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I), su preparación y su uso para prevenir o tratar una infección bacteriana. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS 1,6 - DIAZABICICLO [3,2,13 OCTAN -7- ONA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional india No. 2412/MUM/2011, presentada el 27 de agosto de 2011, cuya descripción queda incorporada aquí en su totalidad por medio de esta referencia, como si hubiese sido reproducida aquí completa. Todas las referencias, incluyendo las patentes, las solicitudes de patente y la literatura citada en la memoria descriptiva quedan incorporadas aqui expresamente en su totalidad por medio de su referencia.
Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos que contienen nitrógeno, a su preparación y a su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones bacterianas.
Antecedentes de la Invención La emergencia de resistencia bacteriana a los agentes antibacterianos conocidos se está volviendo un desafio capital en el tratamiento de infecciones bacterianas. Una manera de avanzar en el tratamiento de infecciones bacterianas y, en especial, las provocadas por bacterias resistentes, es desarrollar agentes antibacterianos más nuevos que pueden vencer la resistencia bacteriana. Coates y coautores {Br. J. Pharmacol., 2007; 152(8), 1147-1154) han revisado nuevas aproximaciones al desarrollo de nuevos antibióticos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos es una tarea desafiante. Por ejemplo, Gwynn y coautores [Anals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) han revisado los desafios en el descubrimiento de agentes antibacterianos, Se han descrito en la técnica anterior varios agentes antibacterianos (por ejemplo, ver las solicitudes internacionales del TCP No. PCT/US2010/060923, PCT /EP2010 / 067 647 , PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 y PCT/US2009/041200 ) . Sin embargo, sigue habiendo necesidad de agentes antibacterianos potentes para prevenir y/o tratar infecciones bacterianas, incluyendo las provocadas por bacterias que son resistentes a los agentes antibacterianos conocidos.
Sumario de la Invención Los inventores han descubierto, sorprendentemente, compuestos que contienen nitrógeno, que poseen propiedades antibacterianas .
Consecuentemente, se proveen compuestos que contienen nitrógeno, métodos para la preparación de esos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos y un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto usando esos compuestos.
En un aspecto general, se proveen compuestos de la fórmula ( I ) : o un estereoisómero o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico; donde : Ri es : (a) hidrógeno; (b) (CO)n-R3; (c) COOR4, o (d) COCH2COR3 n es 0 , 1 o 2 ; R2 es: (a) SO3M, (b) S02NH2, (c) PO3M, (d) CH2COOM, (e) CF2COOM, (f) CHFCOOM, o (g) CF3; M es hidrógeno o un catión; R3 es: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de halógeno, 0R3, CN, COOR3, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR3CONR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) CN; (d) NR6R7; (e) CONR6R7; (f) NHCONR6R7; (g) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R3, NRgR-?, halógeno, CN, CO ReR7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7; (h) heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02~alquilo , O302-arilo, NHC(NH)NR6R7 o NHCONR6R7; (i) heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NRgR7, halógeno, CN, CONRg -?, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7; (j) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NRgR7, halógeno, CN, CONR6R-7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7; (k) cicloalquilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OR5, NR6R7, halógeno, CN o CONR6R7; o (1) OR8; R4 es: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R , NR6R7, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CO NR6R7, S02-alquilo, S02~arilo, OS02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7, (d) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, (e) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, R6R7, halógeno, CN, CONR6R , S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, o (f) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, S02~alquilo, S02-arilo, 0S02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7, ; cada uno de R5 y R8 es independientemente: (a) hidrógeno, o (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; cada uno de R6 y R7 es independientemente: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de OR5, CN, COOR5, CONR5R8, , NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7, (d) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (e) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (f) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8 , halógeno, CN, CONR5R8 , S02-alquilo, S02~-arilo, OS02-alquilo , OS02-arilo o NHCONR5R8, o (g) Rg y R7 están unidos entre si para formar un anillo de cuatro a siete miembros.
En otro aspecto general, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero o una sal del mismo, aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección bacteriana es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa ; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéutica-mente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero o una sal del mismo, aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa ; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto, se proveen composiciones farmacéutica que comprenden: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos, aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta- lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactara, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero suyo o una sal suya aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero suyo o una sal suya aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero suyo o una sal suya aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, siendo causada la infección por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero suyo o una sal suya aceptable para uso farmacéutico y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos, aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; cuando la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o uno de sus derivados aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o uno de sus derivados aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero suyo o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; siendo provocada la infección por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I), o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, o un derivado de ello aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una de sus sales, aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa ; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o uno de sus derivados aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto general se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactara, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico .
En otro aspecto general se proveen métodos para incrementar la efectividad antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto; el método comprende coadministrar el agente antibacteriano o uno de sus derivados aceptable para uso farmacéutico, con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero suyo o una sal suya aceptable para uso farmacéutico .
Los detalles de una o más modalidades de la invención están expuestos en la descripción que sigue. Otros aspectos, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción, incluyendo las reivindicaciones.
Descripción Detallada de la Invención Se hará referencia ahora a las modalidades de ejemplo y se usará un lenguaje especifico aquí para describirlas. No obstante, se debe entender que no se pretende con ello imponer restricciones al alcance .de la invención. Las alteraciones y otras modificaciones de los aspectos de la invención ilustrados aquí, y las aplicaciones adicionales de los principios de la invención que se ilustran aqui, que se ocurran a quienes sean expertos en la técnica relevante y que estén en posesión de esta descripción, deben ser considerados dentro del alcance de la invención. Se debe hacer notar que, cuando se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que vienen después, las formas del singular "un", "una", "el", "la" incluyen los referentes del plural, a menos que el contexto exija claramente lo contrario. Todas las referencias, incluyendo las patentes, las solicitudes de patente y la literatura citada en la memoria descriptiva quedan incorporadas aquí en su totalidad expresamente por medio de la referencia.
Los inventores han descubierto sorprendentemente compuestos novedosos que contienen nitrógeno, que tienen propiedades antibacterianas .
Cuando se usa aquí, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical de hidrocarburo aciclico, ramificado o no ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo y otros similares. El "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . Los ejemplos típicos, no restrictivos, de esos sustituyentes incluyen: halógeno, alcoxi, C , COOH, CONH2, OH, -NH2, NHCOCH3, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo y otros similares.
El término "cicloalquilo", cuando se usa aquí, se refiere a radicales de hidrocarburo cíclicos de tres a siete miembros. El grupo cicloalquilo incorpora opcionalmente una o más dobles o triples ligaduras, o una combinación de dobles ligaduras y triples ligaduras; pero que no sean aromáticas. Los ejemplos típicos, no restrictivos de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y ciclohepta.no. El cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . Los ejemplos típicos, no restrictivos, de esos sustituyentes incluyen: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclilo, heteroarilo, arilo, S02-alquilo, S02~arilo, 0SC>2-alquilo, 0S02-arilo y otros similares.
El término "heterociclilo", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo de cuatro a siete miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heterocicloalquilo' incorpora opcionalmente una o más dobles o triples ligaduras, o una combinación de dobles ligaduras y triples ligaduras, pero que no sean aromáticas. Los ejemplos típicos, no restrictivos de los grupos heterocicloalquilo incluyen: azetidina, pirrolidina, 2-oxopirrolidina , imidazolidin-2-ona, piperidina, oxazina, tiazina, piperazina, piperazino-2 , 3-diona, morfolina, tiamorfolina, azapano y otros similares. El heterocicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de esos sustituyentes incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2 , OH, NH2, NHCOCH3 , heterociclilo, heteroarilo, arilo, S02~alquilo, S02-arilo, 0S02-alquilo, -0S02-arilo y otros similares.
El término "arilo", cuando se usa aquí, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los grupos arilo incluyen: fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo y otros similares. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . Los ejemplos típicos, no restrictivos, de esos sustituyentes incluyen: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3 , heterociclilo, heteroarilo, arilo, S02~alquilo, S02-arilo, 0S02-alquilo, 0S02-arilo y otros similares.
El término "heteroarilo, cuando se usa aquí, se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico, en el que uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los grupos heteroarilo incluyen: 1, 2, 4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 3, -tetrazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, furano, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzoxazol, benzotiazol, tiazol y otros similares. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos típicos, no restrictivos de esos sustituyentes incluyen: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclilo, heteroarilo, arilo, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo y otros similares.
El término "estereoisómeros" , cuando se usa aquí, se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero que difieren con respecto a la disposición de sus átomos o grupos en el espacio. Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas . A menos que se especifique lo contrario, se tiene la intención de que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I), asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, todos los isómeros geométricos y de posición (incluyendo las formas cis y trans) , asi como sus mezclas, también estén comprendidos dentro del alcance de la invención. En general, se tiene la intención de que una referencia a un compuesto cubra sus estereoisómeros y la mezcla de varios estereoisómeros.
El término "sustituido opcionalmente" , cuando se usa aquí, significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, incluye tanto átomos como porciones no sustituidos y sustituidos. Un átomo o una porción "sustituido" indica que cualquier hidrógeno en el átomo o la porción designados puede estar reemplazado con una selección del grupo sustituyente indicado, siempre y cuando no se exceda la valencia normal del átomo o la porción designados, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable.
El término "sal aceptable para uso farmacéutico", cuando se usa aquí, se refiere a una o más sales de un compuesto dado, que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto libre, y que no son indeseables biológicamente ni de otra manera. En general, las "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a las sales que son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y los animales sin indebidas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras similares, y proporcionadamente con una relación razonable de riesgo / beneficio. Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y coautores (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado aqui en su totalidad por medio de esta referencia, describe con detalle varias sales aceptables para uso farmacéutico.
En general, los compuestos de acuerdo con la invención contienen porciones básicas (por ejemplo, átomos de nitrógeno) asi como porciones ácidas (por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los que M es hidrógeno) . Por lo tanto, una persona experta en la materia apreciará que esos compuestos pueden formar sales ácidas (formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos), asi como sales básicas (formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas). Esas sales pueden ser preparadas usando los procedimientos descritos en la técnica. Por ejemplo, la porción básica puede ser convertida a su sal tratando un compuesto con una cantidad adecuada de ácido. Los ejemplos típicos, no restrictivos de esos ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico u otros similares. Alternativamente, se puede convertir la porción ácido a su sal tratándola con una base adecuada. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de esas bases, incluyen: carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio y otros similares. En el caso de compuestos que contengan más de un grupo funcional capaz de ser convertido a sal, cada uno de esos grupos funcionales puede ser convertido a sal de manera independiente. Por ejemplo, en el caso de los compuestos que contienen dos átomos de nitrógeno básicos, un nitrógeno básico puede formar sal con un ácido, mientras que el otro nitrógeno básico puede formar sal con otro ácido.
Algunos compuestos de acuerdo con la invención contienen tanto porciones ácidas como porciones básicas y, por tanto, pueden formar sales internas o los iones híbridos correspondientes. En general, todas las formas de sal aceptables para uso farmacéutico, de los compuestos de la fórmula (I), de acuerdo con la invención, incluyendo las sales de adición de ácido, las sales de adición de base, los iones híbridos u otras similares, están contempladas dentro del alcance de la presente invención, y se las denomina genéricamente sales aceptables para uso farmacéutico.
El término "halógeno" o "halo", cuando se usa aquí, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "infección" o "infección bacteriana", cuando se usa aquí, incluye la presencia de bacterias en un sujeto cuyo desarrollo, si se inhibiera, daría por resultado un beneficio para el sujeto. De tal manera, el término "infección", además de referirse a la presencia de bacterias, se refiere también a la flora normal que no es deseable. El término "infección" incluye la infección provocada por bacterias.
El término "trato", "tratar", o "tratamiento", cuando se usa aquí, se refiere a administrar un medicamento, incluyendo una composición farmacéutica, o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, para fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere a tratar un sujeto que todavía no está infectado, pero que es susceptible de infección o está en riesgo de infección de otra manera (prevenir la infección bacteriana) . El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar el tratamiento a un sujeto que ya padece la infección. Los términos "trato", "tratar" o "tratamiento", cuando se usan aquí, se refieren también a administrar composiciones o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos discutidos aquí, con o sin otros ingredientes adicionales farmacéuticamente activos o inertes, a fin de: (i) reducir o eliminar una infección bacteriana o uno o más síntomas de la infección bacteriana; o (ii) retardar el avance de una infección bacteriana o de uno o más síntomas de la infección bacteriana; o (iii) reducir la severidad de una infección bacteriana, o (iv) suprimir la manifestación clínica de una infección bacteriana, o (v) suprimir la manifestación de síntomas adversos de la infección bacteriana.
El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva", cuando se usa aquí, se refiere a una cantidad que tiene un efecto terapéutico o es la cantidad necesaria para producir un efecto terapéutico en un sujeto. Por ejemplo, una cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva de un agente antibacteriano o de una composición farmacéutica es la cantidad del agente antibacteriano o de la composición farmacéutica necesaria para producir un efecto terapéutico, cuando puede determinarse mediante los resultados de análisis clínicos, estudios de infección en modelo animal y/o estudios in vitro (por ejemplo, en medio de agar o de caldo) . La cantidad farmacéuticamente efectiva depende de varios factores, incluyendo, pero sin restricción a ellos, el microorganismo (por ejemplo, la bacteria) implicada, las características del sujeto (por ejemplo, la talla, el peso, el género, la edad y el historial médico) , la severidad de la infección y el tipo particular del agente antibacteriano usado. Para los tratamientos profilácticos, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es aquella cantidad que sea efectiva para prevenir una infección microbiana (por ejemplo, bacteriana).
El término "administración" o "administrar" incluye suministrar a un sujeto, incluyendo, por ejemplo, mediante cualquier método apropiado que sirva para suministrar la composición o sus ingredientes activos en el sitio de la infección. El método de administración puede variar, dependiendo de varios factores, tales como, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica, el sitio de la infección potencial o real, los microorganismos implicados, la severidad de la infección, la edad y la condición física del sujeto. Algunos ejemplos no restrictivos de las maneras de administrar una composición o un compuesto a un sujeto, de acuerdo con esta invención, incluyen: oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratoria, intraperitoneal , intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, aerosol, infraocular, intratraqueal , intrarrectal, vaginal, pistola de genes, parche dérmico, gotas para los ojos, gotas para los oídos o enjuague bucal. En el caso de una composición farmacéutica que comprenda más de un ingrediente activo, una manera de administrar esa composición es mezclando los ingredientes activos (por ejemplo, en forma de una forma de dosis unitaria adecuada, tal como tableta, cápsula, solución, polvo, etc.), y luego administrar la forma de dosis. Alternativamente, también se pueden administrar separadamente los ingredientes activos (en forma simultánea o uno después del otro) , siempre y cuando esos ingredientes alcancen niveles terapéuticos benéficos de manera que la coniposicion, como un todo, provea un efecto sinergístico y/o deseado) .
El término "desarrollo", cuando se usa aquí, se refiere al desarrollo de microorganismos, e incluye la reproducción o la expansión de la población del microorganismo (por ejemplo, las bacterias) . El término incluye también el mantenimiento de los procesos metabólicos en funciones de un microorganismo, incluyendo los procesos que mantienen vivo el microorganismo .
El término "efectividad", cuando se usa aquí, se refiere a la posibilidad de que un tratamiento o una composición o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos produzcan un efecto biológico deseado en un sujeto. Por ejemplo, el término "efectividad antibacteriana" de una composición o de un agente antibacteriano se refiere a la capacidad de la composición o del agente antibacteriano para prevenir o tratar la infección microbiana (por ejemplo, bacteriana) en un sujeto.
El término "sinergístico" o "sinergia", cuando se usan aquí, se refieren a la interacción de dos o más agentes, de modo que su efecto combinado sea mayor que sus efectos individuales .
El término "agente antibacteriano" , cuando se usa aquí, se refiere a un compuesto capaz de: (i) inhibir, reducir o prevenir el desarrollo de las bacterias; (ii) inhibir o reducir la capacidad de una bacteria para producir infección en un sujeto; o (iii) inhibir o reducir la capacidad de la bacteria para multiplicarse o seguir infecciosa en el entorno. El término "agente antibacteriano" se refiere también a compuestos capaces de disminuir la infectividad o virulencia de las bacterias.
El término "agente beta-lactama antibacteriano", cuando se usa aquí, se refiere a compuestos con propiedades antibacterianas y que contienen un núcleo beta-lactama en su estructura molecular.
El término "beta-lactamasa", cuando se usa aquí, se refiere a cualquier enzima o proteína o cualquier otra sustancia que descomponga un anillo beta-lactama. El término "beta-lactamasa" incluye enzimas que son producidas po bacterias y tienen la capacidad de hidrolizar el anillo beta-lactama de un compuesto beta-lactama, ya sea parcial o completamente .
El término "inhibidor de beta-lactamasa", cuando se usa aquí, se refiere a un compuesto capaz de inhibir la actividad de una o más enzimas beta-lactamasa, ya sea parcial o completamente.
El término "ingrediente farmacéuticamente inerte" o "portador" o "excipiente" se refiere a un compuesto o un material usado para facilitar la administración de un compuesto, incluyendo, por ejemplo, incrementar la solubilidad del compuesto. Típicamente, los ejemplos no restrictivos de portadores sólidos incluyen: almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, sacarosa y caolín, etc. Los ejemplos típicos, no restrictivos de portadores líquidos incluyen: agua estéril, solución salina, reguladores, agentes tensioactivos no iónicos y aceites comestibles, tales como aceite de cacahuate y aceite de ajonjolí, etc. Además, se pueden incluir varios adyuvantes usados comúnmente en la técnica. Estos compuestos y otros están descritos en la literatura, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ, E. U. A. Se describen consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas,- por ejemplo, en Gilman y otros (Eds.) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a. edición, Pergamon Press, el cual queda incorporado aquí en su totalidad por medio de esta referencia.
El término "sujeto", cuando se usa aquí, se refiere a un vertebrado o un invertebrado, incluyendo un mamífero. El término "sujeto" incluye un humano, un animal, un ave, un pez o un anfibio. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de un "sujeto" incluyen: humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, ganado bovino, cerdos, corderos, ratas, ratones y conejillos de Indias.
El término "derivado aceptable para uso farmacéutico", cuando se usa aquí, se refiere a, e incluye, cualquier sal aceptable para uso farmacéutico, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros o aductos de un compuesto como se describe aquí, los cuales, cuando se administran a un sujeto, son capaces de proveer (directa o indirectamente) el compuesto original. Por ejemplo, el término "agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico" incluye todos los derivados del agente antibacteriano (tales como sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros o aductos) que, cuando se administran a un sujeto, son capaces de proveer (directa o indirectamente) el compuesto antibacteriano.
En general, el término "catión" incluye Na, K, Mg, Ca, NH4+, (CH3CH2)3N+, etc.
En un aspecto general, se proveen compuestos de la fórmula ( I ) : Formula (1) 5 o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; en la que: Ri es : (a) hidrogénel o (b) (CO)n-R3; (c) COOR4, o (d) COCH2COR3 n es 0 , 1 o 2 ; R2 es : 15 (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) PO3M, (d) CH2COO , (e) CF2COOM, 20 (f) CHFCOOM, o (g) CF3; M es hidrógeno o un catión; R3 es: (a) hidrógeno; 25 (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de halógeno, OR3, CN, COOR3, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR3CONR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) CN; 30 (d) NR6R7; (e) CONR6R7; (f) NHCONR6R7; (g) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de l a b átomos de carbono, OR3, NR6R7, halógeno, CN, CO R6R7, S02-alquilo, S02-ariio, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R ; (h) heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5/ NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7 S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo, NHC(NH)NR6R7 o NHCONR6R7; (i) heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de l a átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R , S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02~arilo o NHCONR6R7 ; (j) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, Re 7, halógeno, CN, CONRg 7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo , OS02-arilo o NHCONR6R7; (k) cicloalquilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OR5, NReR7, halógeno, CN o CONR6R7; o (1) OR8; R es : (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, 0R5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, RgR7, halógeno, CN, CO NRgR7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, (d) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NRg 7, halógeno, CN, CONRgR7, S02-alquilo, S02~arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, (e) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NRgR7, halógeno, CN, CONR6R , S02-alquilo, S02-arilo, 0S02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7, o (f) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR.6R7, halógeno, CN, C0 RsR-7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02~arilo o NHCONR6R7,; cada uno de R5 y R8 es independientemente: (a) hidrógeno, o (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C , CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; cada uno de R6 y R7 es independientemente: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de 0R5, CN, COOR5, CO NR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de l a b átomos de carbono, 0R5, R5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (d) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8, halógeno, CN, CO NR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (e) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CO NR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02~alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (f) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o HCO R5R8, o (g) R6 y R7 están unidos entre sí para formar un anillo de cuatro a siete miembros.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de compuestos de acuerdo con la invención, incluyen: Ester mono [2- ( ' - [ (S) -pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- ( ' - ( (R) -piperidin-3-carbonil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2. l]oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - [ (R) -pirrolidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ácido trans- { 7-oxo-2- [N' - ( (R) -piperidin-3-carbonil ) -hidrazinocarbo-nil ] - l,6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-iloxi } - acético . Ácido trans-difluoro- { 7-oxo-2- [N' - (RR) -piperidin-3 carbonil ) -hidra- zinocarboni1 ] - 1 , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6 iloxi } -acético .
Ester mono [2-hidrazinocarbonil-7-oxol, 6-diaza biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-?lico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- ( ' - (amino-acetil) -hidrazinocarbonil) -7 oxo-1, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - (3-amino-propionil) hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (?? - ( 4 -amino-butanoil) -hidrazinocarbonil) 7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans sulfúrico.
Ester mono- [2- (?' - ( (2S) -2-amino-3-hidroxi-propionil ) hidrazinocar-bonil ) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - [ (2S, 4S) -4-fluoro-pirrolidin-2 carbonil ] -hidrazino carbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - [ (2S, R) -4-metoxi-pirrolidin-2 carbonil ] hidrazino carbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - (piperidin-4-carbonil ) hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (?' - ( (RS) -piperidin-3-carbonil ) hidrazinocarbonil ) -7-oxol , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Éster mono- [2- (?' - ( (S) -piperidin-3-carbonil ) -hidrazinocarbon.il) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - ( (RS) -pipereidin-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - ( (S) -piperidin-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - ( (R) -piperidin-2-carbonil) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (NT - (piperazin-4-il-aceteil) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- ( ' - ( (RS) -1-amino-l-fenil-acetil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfú ico .
Ester mono- [2- (N' - ( (RS) -3-amino-butanoil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - (3-amino-2, 2-dimeetil-propionil ) -hidrazinocarbo-nil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - ( 1-aminometil-ciclopropan-l-carbonil ) -hidrazino carbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N?- ( 2-amino-4-carboxiamido-butanoil ) -hidrazino-carboni1 ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Éster mono- [2- (?' - ( 5-amino-pentanoil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (?' - ( (2S) -2, 6-diamino-hexanoil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - ( ( 2-aminoetoxi ) -acetil) -hidrazinocarbonil }-7-oxo-l,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - [azetidin-3-carbonil] hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2~ (N' - [pirrolidin-1-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - [ (R) -pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [ 2 - ( ' - [ ( ( S ) -3~pirrolidin--2-il ) -propionil] -hidrazinocarbo-nil ) -7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - [ (RS) -pirrolidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - [ (S) -pirrlidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2. l]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - [ (2S, R) -4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazi-nocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (?' - [ (2S, 4S) -4~amino-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazino carbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - [ (2S, 4S) -4-guanidino-pirrolidin-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - [ (RS) -3-piperidin-2-il-propionil] -hidrazinocarbo-nil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- ( ' - ( (RS) -piperazin-2-carbonil) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Ester mono- [2- (N' - ( (S) -morfolin-3-carbonil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - ( 3-oxo-3-piperazin-l-il-propionil ) -hidrazinocar-boni1 ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N'·--(( RS ) -l-amino-l-piridin-2-il-acetil ) -hidrazino-carbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Ester mono- [2- (N' - (2-amino-tiazol-4-caarbonil) -hidrazinocarbonil ) -7-oxol , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - (ciano-acetil ) -hidrazinocarbo-nil ) -7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
Sal de sodio del éster terbutilico del ácido trans-N'-( 7-oxo-6-sulfoxi-1 , 6-diaza-biciclo [3.2.1]octan-2-carboxilico) -ácido hidrazin-carboxilico .
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - (morfolin-4-il-acetil) -hidrazino-carabaonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - ( 6-carboxiamido-piridin-2-car-bonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- ( ' - (morfolin-4-???-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxol , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - [ (S ) -1-carbamoil-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - [ (2S, 4S) -1-carbamoil-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarabonil ) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - [ (S) -1-metansulfonil-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - (ciano-dimetil-acetil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
Sal de sodio del éster mono- [2- ( ' - [ ( S ) -5-oxo-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . o sus estereoisómeros o sus sales aceptables para uso farmacéutico .
En general, los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes procedimientos (esquema 1) . Una persona experta en la materia apreciará que los métodos descritos pueden variar o pueden ser optimizados adicionalmente para proveer los compuestos deseados y relacionados. En los siguientes procedimientos, todas las variables son como fueron definidas más atrás.
Como se describe en el esquema 1, se hizo reaccionar el ácido trans-6-benciloxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carboxílico (la), que está descrito en la publicación internacional del TCP No. O 2009/091856, con las correspondientes hidrazidas de ácido, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como el clorhidrato de EDC o la diciclohexil carbodiimida (DCC) en un solvente tal como N, N-dimetil formamida, ?,?-dimetil acetamida; 1,4-dioxano, cloroformo, diclorometano o dicloroetano, a una temperatura que va desde los -15 °C hasta los 60 °C durante alrededor de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto intermediario (Ib) .
Se sometió el compuesto intermediario (Ib) a hidrogenólisis , en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio al 5 por ciento o al 10 por ciento sobre carbón, o hidróxido de paladio al 20 por ciento sobre carbón) , en presencia de una fuente adecuada de hidrógeno (tal como hidrógeno gaseoso, formiato de amonio, ciclohexeno) , en un solvente adecuado (tal como metanol, etanol, mezcla de metanol y diclorometano, o mezcla de N-dimetil formamida y diclorometano) , a una temperatura que va desde alrededor de 25 °C hasta 60 °C, durante alrededor de 1 a 14 horas, para obtener el compuesto intermediario (le) .
ESQUEMA 1 A (when R contains t-Boc-amino group) Se sulfona el compuesto intermediario (le) haciéndolo reaccionar con un reactivo sulfonador (tal como el complejo trióxido de azufre / piridina, o el complejo trióxido de azufre / N, N~dimet.il formamida) en un solvente adecuado (tal como piridina, N, N-dimetil formamida) a una temperatura dentro del rango de alrededor de 25 °C a 90 °C, durante alrededor de 1 a 24 horas, para obtener la sal de piridina del ácido sulfónico, que cuando se trató con sulfato de tetrabutil amonio, produjo la sal de tetrabutil amonio del ácido sulfónico, como un compuesto intermediario (Id).
Algunos compuestos de acuerdo con la invención fueron aislados corno iones híbridos, tratando el compuesto intermediario (Id) con ácido trifluoro acético, en un solvente adecuado (tal como diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) , a una temperatura dentro del rango de alrededor de -10 °C a 40 °C durante alrededor de 1 a 14 horas, especialmente cuando R, en el compuesto intermediario (ld) contuvo la función amina protegida con terbutoxi carbonilo .
Algunos otros compuestos de acuerdo con la invención fueron aislados como una sal de sodio correspondiente, haciendo pasar el compuesto intermediario (Id) a través de la forma sodio de la resina Amberlite 200C en una mezcla de tetrahidro furano y agua, seguida por la evaporación del solvente al vacio.
ESQUEMA 2 amina con el grupo Boc Compuesto de la invención de ía fórmula 1 Como se describe en el esquema 2, se sometió el intermediario hidroxilo (le) obtenido de acuerdo con el esquema 1, a alquilación con un agente alquilante (tal como bromoacetato de etilo, fluoroacetato de etilo o difluoroacetato de etilo) , en presencia de una base (tal como carbonato de potasio, diisopropil etilarnina o trietilamina) en un solvente adecuado (tal como N, N-dimetil formamida, N,N-dimetil acetamida o N-metil pirrolidina) para dar el compuesto O-alquilado (2d) .
Se sometió el compuesto (2d) a hidrólisis en presencia de una base (tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio) en un solvente adecuado (tal como tetrahidro furano acuoso, dioxano acuoso) para dar el compuesto de la fórmula (I), después de ajusfar el pH.
Opcionalmente, si Ri tiene la función amina protegida con el grupo Boc, se eliminó éste en un paso adicional de desprotección, usando un agente desprotector adecuado (tal como ácido trifluoro acético o HF piridina) en un solvente (tal como diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) para dar el compuesto de la fórmula (I) .
En algunas modalidades se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptaible para uso farmacéutico.
En algunas modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa ; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico .
En algunas modalidades se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico .
En algunas otras modalidades se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, o un derivado de ellos, aceptable para uso farmacéutico.
En algunas modas modalidades, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende: administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I), o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico.
En algunos otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-iactamasa ; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un agente antibacteriano o su derivado aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico, y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos, aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I), o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable farmacéuticamente, y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico .
En algunas otras modalidades, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de: sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico, y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de: sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico .
En algunas modalidades, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) el éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) el éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico .
En algunas otras modalidades, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección bacteriana es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) el éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades, se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) el éster mono- [2- (Nr - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico .
En algunas modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) el éster mono- [2- (?' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico .
En algunas modalidades se proveen composiciones farmacéutica que comprenden: el éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) el éster mono- [2- (?' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [ 3.2.1 ] oct- 6-í1 ico ] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico .
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactarnasa; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) el éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-bicilo[3.2.1]oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En algunas otras modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) el éster mono- [2- (?' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico .
En algunas modalidades se provee un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) el éster mono- [ 2- ( ' - [ ( R) -piperidin-3-ca.rbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-bicilo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) sulbactam o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico.
En algunas modalidades se proveen métodos para incrementar la efectividad antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto; el método comprende coadministrar el agente antibacteriano o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico, con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En algunas modalidades, las composiciones y los métodos de acuerdo con la invención usan compuestos de la fórmula (I) o su estereoisómero o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un agente antibacteriano del mismo o un derivado del mismo aceptable para uso farmacéutico. Se puede usar una gran variedad de agentes antibacterianos. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de agentes antibacterianos, incluyen uno o más de los compuestos antibacterianos clasificados generalmente como aminoglicosidas , Ansamicinas, Carbacefems, cefalosporinas , cefamicinas, lincosamidas , lipopéptidos , macrolidas, monobactamas , nitrofuranos , penicilinas, polipéptidos , quinolonas, sulfonamidas , tetraciclinas , oxazolidinona y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de agentes antibacterianos de aminoglicosida incluyen: Amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, net ilmic ina , tobraraicina, paronomicina, arbecacina, estreptomicina, apramicina y otras similares .
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de agentes antibacterianos de ansamicina incluyen: Geldanamicina , herbirnicina y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos de agentes antibacterianos de carbacefem incluyen: Loracarbef y otros similares .
Los ejemplos típicos, no restrictivos de agentes antibacterianos de carbapenem incluyen: ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de agentes antibacterianos de cefalosporina y cefamicina incluyen: cefazolina, cefacetrilo, cefadroxil, cefalexina, cefaloglicina , cefalonio, cefaloridina , cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefiminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefprozil, cefbuperazona , cefuroxima, cefuzonam, cefamicina, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, carbacefem, cefixima, ceflazicime, ceftriaxona, cefcapene, cefdaloxime, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftiolen, ceftizoxima, oxacefem, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprole, ceftiofur, cefquinona, cefovecina, CXA-101, ceftarolina, ceftobiprol, etc .
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de agentes antibacterianos de lincosarnida incluyen: clindamicina, lincomicina y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los agentes antibacterianos de macrolida incluyen: azitromicina, claritromicina , diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, tolitromicina , espectinomicina, solitromicina y otras similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos de agentes antibacterianos de monobactam incluyen aztreonam y otros similares .
Los ejemplos típicos, no restrictivos de los agentes antibacterianos de nitrofurano incluyen: furazolidona, nitrofurantoína, y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los agentes antibacterianos de penicilina incluyen: amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina , Temocilina, ticarcilina y otras similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los agentes antibacterianos de polipéptido incluyen: Bacitracina, colistina, polimixina B y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los agentes antibacterianos de quinolona incluyen: Ciproflxacin, Enoxacin, Gatifloxacin, Levofloxacin , Lomefloxacin, moxifloxacin, ácido nalidíxico, levonadifloxación, norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacion grepafloxacin, esparfloxacin, temafloxacin y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los agentes antibacterianos de sulfonamida incluyen: mafenide, sulfonarnidocrisoidina, sulfacetamida , sulfadiacina, sulfametizol, sulfametoxazol , sulfasalacina, sulfisoxazol , trimeteoprim y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de los agentes antibacterianos de · tetraciclina incluyen: demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, tigeciclina y otros similares.
Los ejemplos típicos, no restrictivos, de agentes antibacterianos de oxazolidinona incluyen: tedizolid, linezolid, ranbezolid, torezolid, radezolid, etc.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más portadores o excipientes aceptables para uso farmacéutico, u otros similares. Los ejemplos típicos, no restrictivos, de dichos portadores o excipientes incluyen: manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscaramelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizadores, agentes reguladores de pH, lubricantes, agentes estabilizadores, agentes aglutinantes, etc.
Las composiciones farmacéutica de acuerdo con esta invención pueden existir en una variedad de formas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene la forma de un polvo o de una solución. En algunas otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención tienen la forma de un polvo que puede ser reconstituido por adición de un diluyente de reconstitución compatible, antes de la administración parenteral. Un ejemplo no restrictivo de dicho diluyente de reconstitución compatible incluye el agua.
En algunas otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención tienen la forma de una composición congelada que puede ser diluida con un diluyente compatible, antes de la administración parenteral.
En algunas otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención tienen una forma lista para usarla en la administración parenteral.
En los métodos de acuerdo con la invención, la composición farmacéutica y/o otros ingredientes farmacéuticamente activos descritos aquí, pueden ser administrados por cualquier método apropiado, que sirva para suministrar la composición o sus constituyentes o los ingredientes activos al sitio deseado. El método de administración puede variar, dependiendo de varios factores, tales como, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica y de la naturaleza de los ingredientes activos, el sitio de la infección potencial o real, el microorganismo (por ejemplo, la bacteria) involucrada, la severidad de la infección, la edad y la condición física del sujeto. Algunos ejemplos no restrictivos de administración de la composición a un sujeto de acuerdo con esta invención incluyen: oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, aerosol, infraocular, intratraqueal , intrarrectal , vaginal, pistola de genes, parche dérmico, gotas para los ojos, gotas para los oídos, o enjuague bucal.
Las composiciones de acuerdo con ,1a invención pueden ser formuladas a diversas formas de dosis, en las que los ingredientes activos y/o los excipientes pueden estar presentes ya sea juntos (por ejemplo, como una mezcla) o como componentes separados. Cuando los diversos ingredientes de la composición son formulados como una mezcla, dicha composición puede ser suministrada administrando la mezcla. La composición o la forma de dosis en la que los ingredientes no entran en una mezcla, sino que vienen como componentes separados, dicha composición / forma de dosis puede ser administrada de diversas maneras. En una manera posible, se pueden mezclar los ingredientes en las proporciones deseadas, y se administra entonces la mezcla como se requiera. Alternativamente, los componentes o los ingredientes (activos o inertes) pueden ser administrados separadamente (simultáneamente o uno después del otro) en proporciones apropiadas, a fin de obtener el mismo nivel terapéutico o efecto o uno equivalente, como el que se hubiera logrado por la administ ación de la mezcla equivalente.
De manera similar, en los métodos de acuerdo con la invención, los ingredientes activos descritos aquí pueden ser administrados a un sujeto de diversas maneras, dependiendo de los requerimientos. En algunas modalidades, se mezclan los ingredientes activos en cantidades apropiadas y luego se administra la mezcla a un sujeto. En algunas otras modalidades, se administran separadamente los ingredientes activos. Puesto que la invención contempla que los ingredientes o agentes activos puedan ser administrados separadamente, la invención provee además la combinación de composiciones farmacéu icas separadas en una forma de estuche. El estuche puede comprender una o más composiciones farmacéuticas separadas, comprendiendo cada una uno o más ingredientes activos. Cada una de las composiciones separadas puede estar presente en un contenedor separado, tal como una botella, un frasco, jeringas, cajas, bolsas y otros similares. Típicamente, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de estuche es particularmente ventajosa cuando se administran preferiblemente los componentes en diferentes formas de dosis (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de posologia. Cuando los ingredientes activos son administrados separadamente, se los puede administrar simultánea o secuencialmente.
La composición farmacéutica o los ingredientes activos de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados en una variedad de formas de dosis. Típicamente, los ejemplos no restrictivos de formas de dosis incluyen las formas de dosis sólidas, semisólidas, líquidas y en aerosol, tales como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, aerosoles, gránulos, emulsiones, jarabes, elixires, y otros similares.
En general, las composiciones farmacéuticas y el método descritos aquí son útiles para prevenir o tratar infecciones bacterianas. Ventajosamente, las composiciones y los métodos descritos aquí también son efectivos para prevenir o tratar infecciones provocadas por bacterias que están consideradas que son menos susceptibles o no son susceptibles a uno o más de los agentes antibacterianos conocidos o sus composiciones conocidas. Algunos ejemplos no restrictivos de dichas bacterias que se sabe que han desarrollado resistencia a varios agentes antibacterianos incluyen: Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, y otras similares. Otros ejemplos no restrictivos de infecciones que pueden ser prevenidas o tratadas usando las composiciones y/o los métodos de la invención incluyen: infecciones cutáneas y de tejidos blandos, neutropenia febril, infección del tracto urinario, infecciones intraabdominales , infecciones del tracto respiratorio, neumonía (nosocomial), meningitis bacteremia, infecciones quirúrgicas, etc.
Sorprendentemente, los compuestos, las composiciones y los métodos de acuerdo con la invención también son efectivos para prevenir o tratar infecciones bacterianas que son causadas por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa. La capacidad de las composiciones y los métodos de acuerdo con la presente invención para tratar dichas bacterias resistentes con antibióticos de beta-lactama típicos, representa una mejora importante en la técnica.
En general, los compuestos de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, de acuerdo con la invención, también son útiles para incrementar la efectividad antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto. La efectividad antibacteriana de uno o más agentes antibacterianos se puede incrementar, por ejemplo, coadministrando el agente antibacteriano o su derivado aceptable para uso farmacéutico, con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, de acuerdo con la invención.
Será fácilmente evidente para quienes sean expertos en la materia que se pueden hacer varias sustituciones y modificaciones en la invención descrita aquí, sin salir del alcance y el espíritu de la invención. Por ejemplo, quienes sean expertos en la materia reconocerán que se puede poner en práctica la invención usando una variedad de compuestos diferentes dentro de las descripciones genéricas descritas.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades de la invención que actualmente se conocen mejor. Sin embargo, se debe entender que las siguientes son sólo modalidades de ejemplo o ilustrativas de la aplicación de los principios de la presente invención. Quienes sean expertos en la materia pueden idear numerosas modificaciones y composiciones, métodos y sistemas alternativos, sin salir del espíritu ni del alcance de la presente invención. Las reivindicaciones anexas están destinadas a cubrir tales modificaciones y disposiciones. Por lo tanto, aunque se ha descrito la presente invención en lo que antecede pormenorizadamente, los siguientes ejemplos dan más detalles relacionados con lo que se considera actualmente que son las modalidades más prácticas y preferidas de la invención.
EJEMPLO 1 Ester mono- [2-(N'-[ (S ) -pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico Paso 1: Preparación del éster terbutílico del ácido trans-2 [?'- ( 6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (S) -pirrolidin-l-carboxilico A una solución clara de 15 g (0.054 mol) de ácido trans-6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] octan-2-carboxílico en 150 mL de ?,?-dimetil formamida, se añadió 15.57 g (0.082 mol) de clorhidrato de EDC seguidos por 11.0 g (0.082 mol) de HOBt, a alrededor de 25 °C a 35 °C, con agitación. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos y se añadió 14.93 g (0.065 mol) de una solución de hidrazida de ácido (S)-N- terbutoxicarbonil-pirrolidin-2-carboxílico disuelto en 75 mL de ?,?-dimetil formamida, seguida por 28.4 mL (0.163 mol) de N, N-diisopropil etilamina. Se agitó la mezcla de reacción a una temperatura entre 25 °C y 35 °C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción bajo agitación a 2250 mL de una solución acuosa al 10 por ciento de ácido cítrico. Se extrajo la mezcla resultante con 3 x 1000 mL de éter dietílico. Se lavó la capa orgánica combinada con 1000 mL de agua, seguida por 500 mL de solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la capa orgánica al vacío produjo el residuo crudo en la cantidad de 13 g. Se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el producto (áster terbutílico del ácido trans-2- [N' - ( 6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-bicilo [3.2.1] octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (S) -pirrolidin-l-carboxílico) en la cantidad de 6.3 g, como un polvo blanco.
Análisis: MS (ES+ ) C24H33 5O6 = 488.1 (M+l); H^NMR (DMSO-d6) = 9.86 (br d, 1H) , 9.75 (br d, 1H) , 7.34-7.44 (m, 5H) , 4.92 (dd, 2H) , 4.07-4.10 (m, 1H) , 3.78-3.82 (m, 1H) , 3.68 (br d, 1H) , 3.20-3.25 (m, 3H) , 2.87 (br d, 1H) , 1.62-2.10 (m, 8H) , 1.34 (s, 9H) Paso 2: Preparación del éster terbutílico del ácido trans-2-[N'-( 6-hidroxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (S) -pirrolidin-l-carboxilico .
A una solución clara de 3.0 g (6.15 mmoles) del producto del paso 1 en 30 mL de metanol, se añadió 300 mg de paladio al 10 por ciento sobre carbón. Se agitó la suspensión bajo presión atmosférica de hidrógeno, a una temperatura de alrededor de 30 °C durante dos horas. Se filtró el catalizador sobre un lecho de Celite y se lavó el lecho que contenía el catalizador con otros 10 mL de metanol y 10 mL de diclorometano . Se concentró al vacio el filtrado para dar un polvo blanco que se trituró con éter dietilico para dar el éster terbutilico del ácido trans-2- [N' - (6-hidroxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil] - ( S ) -pirrolidin-l-carboxilico, como un polvo blanco, en la cantidad de 2.00 g, con un rendimiento de 82 por ciento.
Análisis: MS (ES+ ) C17H27 5O6 = 398.0 (M+l) ; H^MR (DMSO-de) = 9.82 (d, 1H) , 9.70-9.80 (m, 2H) , 4.08-4.15 (m, 1H), 3.4.0-3.78 (m, 1H) , 3.59 (br s, 1H) , 3.17-3.40 (m, 3H) , 2.97 (br d, 1H) , 1.55-2.15 (m, 8H) , 1.35 (s, 9H) .
Paso 3: Preparación de la sal de tetrabutil amonio del éster terbutilico del ácido trans-2- [N?- ( 6-sulfoxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazino carbonil] -( S ) -pirrolidin-l-carboxilico Se disolvió 2.00 g (5.03 mmoles) del producto obtenido en el paso 2, en 40 mL de piridina y se añadió a la solución clara 4.03 g (25.18 mmoles) del complejo de piridina ./ trióxido de azufre. Se agitó la suspensión a la temperatura de 25 °C a 35 °C durante la noche. Se filtró la suspensión y se lavaron los sólidos con 2 x 25 mL de diclorometano. Se evaporó al vacio el filtrado y se agitó el residuo en 200 mL de solución acuosa 0.5 N de fosfato diácido de potasio durante 0.5 hora. Se lavó la solución con 4 x 100 mL de acetato de etilo y se separaron las capas. Se añadió a la capa acuosa 1.71 g (5.03 mmoles) de sulfato de tetrabutil amonio y se agitó durante cuatro horas a alrededor de 25 °C. Se extrajo la mezcla con 2 x 100 mL de diclorometano. Se lavó el extracto orgánico combinado con 50 mL de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar un sólido que se trituró con éter dietilico y se filtró para dar un polvo blanco como producto del paso 3, (sal de tetrabutil amonio del éster terbutilico del ácido trans-2-[N' - ( 6-sulfoxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] octano-2-carbonil) -hidrazinocarbonil ] - (S) -pirrolidin-l-carbox { ilico, en la cantidad de 3.0 g (rendimiento de 83 por ciento).
Análisis: MS (ES- ) C17H26N5O9S .N (C4H9) 4 como sal = 476.0 (M-l) como ácido sulfónico libre; H1NMR (CDCI3) = 9.13 (br s, 1H) , 8.49 (br s, 1H) , 4.35 (br s, 2H) , 3.98 (d, 1H) , 3.24-3.50 (m, 10H) , 3.13 (br d, 1H), 2.35 (dd, 2H) , 2.16 (br s, 2H) , 1.91-2.01 (m, 4H) , 1.61-1.70 (m, 10H), 1.40-1.48 (m, 17H) , 0.98-1.02 (m, 12H) .
Paso 4 : Éster mono- [2- (N' - [ (S) -pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico.
A 3.0 g (4.17 mmoles) del polvo obtenido en el paso 3, se añadió lentamente 7 mL de una solución de ácido trifluoroacético en 7 mL de diclorometano, por medio de una jeringa a -5 °C, durante un periodo de 5 minutos. Se mantuvo la mezcla con agitación durante una hora. Se eliminaron los solventes por debajo de 40 °C bajo un alto vacio para dar un residuo que se trituró con 5 x 50 mL de éter dietilico y se decantó cada vez el éter dietilico. Se trituró adicionalmente el sólido blanco obtenido con 2 x 100 mL de acetonitrilo . Se agitó el sólido resultante en 100 mL de diclorometano y se filtró la suspensión. Se secó el sólido al vacio para dar el compuesto de la invención del titulo, éster mono- [2- ( ' - [ (S) -pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico) del ácido trans-sulfúrico, en la cantidad de 1.2 g (59 por ciento de rendimiento) .
Análisis: MS (ES- ) C12H19 5O7S = 376.2 (M-l) como ácido sulfónico libre; H1NMR (DMSO-d6) = 10.39 (br s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 8.96 (br s, 2H) , 4.19 (t, 1H) , 4.03 (br s, 1H) , 3.86 (d, 1H) , 3.16-3.25 (m, 3H) , 3.02 (br d, 1H) , 2.27-2.33 (m, 1H) , 1.92- 2.23 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 4H) , 1.69-1.75 (m, 1H) , 1.54-1.62 (m, 1H) .
EJEMPLO 2 Ester mono- [2- (N' - [®~piperidin-3--carbonil] - hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ílico del ácido trans-sulfúrico Paso 1: Preparación del éster terbutilico del ácido trans-3- [?' - ( 6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]octan- 2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (R) -piperidin-l-carboxilico .
Usando el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1 anterior, y utilizando 25 g (0.084 mol) de ácido trans- 6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2- carboxilico, 625 mL de N, N-dimetil formamida, 24 g (0.126 mol) de clorhidrato de EDC, 16.96 g (0.126 mol) de HOBt, 21.40 g (0.088 mol) de hidrazida "del ácido (R) -N-terbutoxi carbonil-piperidin-3-carboxílico, se provee el compuesto del titulo en la cantidad de 17.0 g, rendimiento de 41 por ciento, como un sólido blanco.
Análisis: MS (ES+) C25H35N506 = 502.1 (M+l); HXNMR (CDC13) = 8.40 (br s, 1H) , 7.34-7.44 (m, 5H) , 5.05 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.00 (br d, 1H) , 3.82 (br s, 1H) , 3.30 (br s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H) , 3.06 (br d, 1H) , 2.42 (br s, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H) , 1.18-2.02 (m, 4H) , 1.60-1.75 (m, 4H) , 1.45-1.55 (m, 2H),1.44 (s, 9H) .
Paso 2: Preparación de éster terbutílico del ácido trans-3-[N'-( 6-hidroxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (R) -piperidin-l-carboxilico.
Usando el procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 1 anterior, y usando 16.5 g (0.033 mol) del éster terbutílico del ácido trans-3-ÑNB' - ( 6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carabonil ) -hidrazinocar-bonil] - (R) -piperidin-l-carboxilico, 170 mL de metanol y 3.5 g de paladio al 10 por ciento sobre carbón, se provee el compuesto del título en la cantidad de 13.5 g, como un sólido rosa pálido y se usó inmediatamente para la siguiente reacción.
Análisis: MS (ES+) Ci8H29N506 = 411.1 (M+l).
Paso 3: Preparación de la sal de tetrabutil amonio del éster terbutílico del ácido trans-3- [N' - ( 6-sulfooxi-7-???-1, 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil] - (R) -piperidin-l-carboxílico .
Usando el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1 anterior, y usando 13.5 g (0.033 mol) del éster terbutílico del ácido trans-3- [?' - (6-hidroxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil ] - (R) -piperidin-l-carboxí lico, 70 mL de piridina y 26.11 g (0.164 mol) del complejo de piridina y trióxido de azufre, 400 mL de una solución acuosa 0.5 N de fosfato diácido de potasio y 9.74 g (0.033 mol) de sulfato de tetrabutil amonio, se provee el compuesto del titulo en la cantidad de 25 g, como un sólido amarillento, en un rendimiento cuantitativo.
Análisis: MS (ES-) Cie^aNsOgS.N (C4H9) 4 como sal = 490.0 (M-l) como ácido sulfónico libre.
Paso 4 : Ester mono- [2- (N' - [ (R] -piperidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6 -diaza-biciclo [3.2.1] octan-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Usando el procedimiento descrito en el paso 4 del ejemplo 1 anterior, y usando 24 g (0.032 mmol) de la sal de tetrabutil amonio del éster terbutilico del ácido trans-3-[?' - ( 6-sulfooxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (R) -piperidin-l-carboxilico, 60 mL de diclorometano y 60 mL de ácido trifluoroacético, se obtiene el compuesto del titulo en la cantidad de 10 g, como un sólido blanco, en rendimiento de 79 por ciento.
Análisis: MS (ES-)= C13H21N5O7 S = 390.2 (M-l) como ácido sulfónico libre; H1NMR (DMS0-d6) = 9.97 (d, 2H) , 8.32 (br s, 2H) , 4.00 (br s, 1H), 3.81 (d, 1H) , 3.10-3.22 (m, 3H) , 2.97-3.02 (m, 2H) , 2.86-2.91 (m, 1H) , 2.65-2.66 (m, 1H) , 1.97-2.03 (m, 1H) , 1.57-1.88 (rn, 7H) .
[?]D25 = -32.6°, (c 0.5, agua).
EJEMPLO 3 Ester mono- [2- (?' - [®-pirrolidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-?lico] del ácido trans-sulfúrico Paso 1: Preparación del éster terbutilico del ácido trans-3- [N' - ( 6-benciloxi-7-oxo- 1 , 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carbonil) -hidrazinocarbaonil] - (R) -pirrolidin-l-carboxilico Usando el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 1, y usando 15.7 g (0.057 mol) de ácido trans-6-benciloxi -7-oxo-l, 6-diaza~biciclo [3.2.1] octan-2-caraboxílico, 390 mL de ?,?-dimetil formamida, 16.24 g (0.085 mol) de clorhidrato de EDC, 11.48 g (0.08 mol) de HOBt, 13.7 g (0.06 mol) de hidrazida de ácido (R) -N-terbutoxi carbonil-pirrolidin-3-carboxilico, se obtuvo el compuesto del titulo en la cantidad de 11.94 g, rendimiento de 43 por ciento, como un sólido blanco.
Análisis: MS ( ES+ ) C24H33N5O6 = 488.2 (M+l); H1NMR (CDC13), D20 cambio = 7.30-7.39 (m, 5H) , 4.85 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.68 (br s, 1H) , 3.39-3.41 (m, 1H) , 3.17-3.26 (m, 3H), 3.01 (d, 1H) , 2.90-2.92 (m, 2H) , 1.97-2.03 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 2H) , 1.66-1.70 (m, 1H) , 1.55-1.57 (m, 1H) , 1.32 (s, 9H) .
Paso 2: Preparación de éster terbutilico del ácido trans-3- [N' - ( 6-hidroxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1]octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (R) -pirrolidin-l-carboxilico.
Usando el procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 1 y usando 11.5 g (0.024 mol) de éster terbutilico del ácido trans-3- [N' - . ( 6-benciloxi-7 -oxo-1 , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] octan-2-carbonil) -hidrazinocarboni1 ) - ( R ) -pirrolidin-l-carboxilico, 115 mL de metanol y 3.0 g de paladio al 10 por ciento sobre carbón, se obtuvo el compuesto del titulo en la cantidad de 9.5 g, como un sólido pardo pálido, y se usó inmediatamente para la siguiente reacción.
Análisis: MS ( ES + ) C17H27 5O6 = 398.2 (M+l) .
Paso 3: Preparación de la sal de tetrabutil amonio del éster terbutilico del ácido trans-3- [?' -( 6~sulfooxi-7-???-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidra zino-carboni1 ] -( R ) -pirrolidin-l-carboxilico.
Usando el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1, y usando 9.5 g (0.024 mol) del éster terbutilico del ácido trans-3- [N' -( 6-hidroxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2~carboni1 ) -hidra 2inocarboni1 ] - ( R ) -pirrolidin-l-carboxilico, 95 mL de piridina y 19.08 g (0.12 mol) del complejo de piridina y trióxido de azufre, .300 mL de solución acuosa 0.5 N de fosfato diácido de potasio y 8.15 g (0.024 mol) de sulfato de tetrabutil amonio, se obtiene el compuesto del titulo en la cantidad de 15.3 g, como un sólido amarillento, en rendimiento de 87 por ciento.
Análisis: MS ( E S - ) C nHa e sOgS . N ( C4H9 ) como sal = 476.1 (M-l) como ácido sulfónico libre. f^NMR (DMSO-d6) = 9.82 (d, 2H) , 3.97 (br s, 1H), 3.79 (d, 1H) , 3.42-3.44 (m, 1H) , 3.00-3.18 (m, 10H) , 2.65-2.97 (m, 2H) , 1.98-2.01 (m, 2H) , 1.74-1.83 (m, 2H) , 1.63-1.72 (m, 1H) , 1.38-1.55 (m, 9H) , 1.33 (s, 9H) , 1.24-1.28 (m. 8H) , 0.91-0.99 (m, 12H) .
Paso 4: Ester mono- [2- (?' - [ (R) -pirrolidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico .
Usando el procedimiento descrito en el paso 4 del ejemplo 1 y usando 15 g (0.021 mmol) de la sal de tetrabutil amonio del éster terbutilico del ácido trans-3- [N' - ( 6-sulfooxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazinocarabonil] - (R) -pirrolidin-l-carboxilico, 37 mL de diclorometano y 37 mL de ácido trifluoro acético, se obtiene el compuesto del titulo en la cantidad de 7.7 g, como un sólido blanco.
Análisis: S (ES-) = C12H19 5O7 S = 376.1 (M-l) como ácido sulfónico libre; H1N R (DMS0-d6) = 10.04 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 8.79 (br s, 1H) , 8.68 (br s, 1H) , 4.00 (br s, 1H) , 3.82 (d, 1H) , 3.18-3.32 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 1H) , 3.00 (br d, 1H) , 2.05-2.29 (m, 1H) , 1.96-2.05 (m, 2H) , 1.84-1.87 (m, 1H) , 1.69-1.73 (m, 1H) , 1.56-1.67 (m, 1H) ..
[?]D25 = -44.2 °, (c 0.5, agua).
EJEMPLO 4 Ácido trans- { 7 -oxo-2- [NT - ( (R) -piperidi?-3-carbonil ) - hidrazinocarbonil] -1, 6-diaza-biciclo [3.2.1] -oct-6- iloxi } acético Paso 1: Preparación de éster terbutílico del ácido trans-3-{N' - ( 6-etoxicarbonil-metoxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil } - (R) -piperidin-l-carboxilico Se disolvió .0 g (9.73 moles) del compuesto intermediario éster terbutílico del ácido trans-3- [N' - ( 6-hidroxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil] - (R) -piperidin-l-carboxílico, obtenido en el paso 2 del ejemplo 2, en 12 mL de DMF y se añadió a la solución clara 1.61 g (11.6 mmoles) de carbonato de potasio, seguidos por 1.2 mL (10.0 mmoles) de bromo acetato de etilo, con agitación, y se agitó la suspensión durante 18 horas a alrededor de 25 °C. Se monitoreó la reacción mediante TLC. Se evaporó la DMF al vacío para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto intermediario del título del paso 1, en la cantidad de 2.6 g como un sólido, en rendimiento de 53.7 por ciento.
Análisis: MS ( + )= C22H35 508 = 498.1 (M+l); H1NMR (CDC13) = 8.45 (br s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.19-4.27 (m, 2H) , 4.02-4.12 (m, 2H) , 3.25 (br d, 1H) , 3.15 (br d, 1H) , 2.38 (br s, 1H) , 2.35 (dd, 1H) , 2.15-2.20 (m, 1H) , 1.79-2.02 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 4H) , 1.44-1.51 (m, 11H) , 1.28 (t, 3H) .
Paso 2: Preparación de éster terbutílico del ácido trans-3- { N' - ( 6-carboximetoxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil ) hidrazinocarbonil } - (R) -piperidin-l-carboxílico .
A una solución, clara de 600 mg (1.20 mmol) de éster terbutílico del ácido trans-3- [N' -( 6-etoxicarbonilmeetoxi-7-oxo-1, 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] - (R) -piperidin-l-carboxílico en 32 mL de tetrahidro furano y 12 rnL de agua, se añadió 43.2 mg (1.8 mmol) de hidróxido de litio a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas y se neutralizó a pH 6 mediante adición de sulfato ácido de potasio acuoso 1 N. Se extrajo con 3 x 25 mL de acetato de etilo. Se separaron las capas y se acidificó la capa acuosa con sulfato ácido de potasio 1 N a pH 1, y se extrajo con 3 x 25 mL de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacio para dar 160 mg del intermediario del titulo, como un sólido, en rendimiento de 27 por ciento.
Análisis: MS (ES+)= C2oH3i 508 = 470.1 (M+l) H1NMR (CDC13) = 8.40 (br s, 2H) , 4.67 (d, 1H) , 4.52 (d, 1H) , 4.07-4.14 (m, 2H) , 3.95 (br s, 1H) , 3.43 (br d, 1H) , 3.19 (br d, 1H) , 2.47 (br s, 1H) , 2.39 (dd, 1H) , 2.09-2.13 (m, 2H) , 1.77-2.00 (m, 4H) , 1.68-1.77 (m, 2H) , 1.45-1.51 (m, 11H) .
Paso 3: Ácido trans- { 7-oxo-2- [M' - ( (R) -piperidin-3-carbonil) -hidrazinocarbonil ] -1, 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-iloxi } -acético .
A una solución clara de 150 mg (0.32 mmol) de éster terbutilico del ácido trans-3-{N' - (6-carboximetoxi-7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1] octan-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil } - (R) -piperidin-l-carboxilico en 2 mL de diclorometano , se añadió ácido trifluoroacético con agitación a -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a -10 °C y se evaporaron los solventes al vacio para dar un residuo. Se trituró el residuo sucesivamente con 25 mL de éter dietilico y con 25 mL de acetonitrilo, y se decantaron los solventes para dar un sólido que se secó al vacio para dar 59 mg del compuesto del titulo en rendimiento de 50 por ciento.
Análisis: MS (ES-)- C15H23 5O6 = 368.0 (M-l) HXNMR (DMSO-d6) = 9.97 (br s, 2H) , 4.48 (d, 1H) , 4.29 (d, 1H), 3.91 (s, 1H) , 3.83 (d, 1H) , 3.36 (q, 1H) , 3.11-3.21 (m, 4H) , 2.84-3.01 (ra, 3H) , 2.66 (br s, 1H) , 1.90-2.05 (m, 3H) , 1.69-1.76 (m, 2H) , 1.59-1.66 (m, 3H) .
EJEMPLO 5 Ácido trans-difluoro- { 7 - 0x0-2- [N' - ( (R) -piperidin-3-carbonil) - hidrazinocarboni1 ] -1 , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] -oct-6 - iloxi } -- acético Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 y usando 2.0 g (10.0 inmoles) de bromo-difluoro acetato de etilo en lugar de bromo acetato de etilo, se preparó el compuesto del titulo en la cantidad de 30 mg, como un sólido.
Análisis: MS (ES+ )= C15H2 i F2 506 = 406.2 (M+l) H1NMR (DMSO-de) = 10.99 (d, 2H) , 8.59 (br s, 2H) , 3.89-4.00 (m, 2H) , 3.13-3.31 (m, 4H) , 2.95-3.07 (m, 2H) , 2.81-2.88 (m, 1H) , 2.62-2.78 (m, 1H) , 1.97-2.05 (m, 1H) , 1-84-1.95 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H) , 1.59-1.64 (m, 3H) .
Se prepararon los compuestos 6 a 42 (tabla 1) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y usando el correspondiente R1CONHNH2 en lugar de la hidrazida del ácido ( S ) -N-terbutoxicarbonil-pirrolidin-2-carboxílico .
TABLA 1 EJEMPLO 43 Sal de sodio del éster mono. [2- (N' -ciano-acetil) - hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ílico del ácido trans-sulfúrico Se cargaron 600 mg de la sal de tetrabutil amonio del éster mono- [2- (N' - (ciano-acetil) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-1 , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico (obtenido usando el procedimiento del paso 1 al paso 3 del ejemplo 1 , usando hidrazida de ácido ciano acético en lugar de la hidrazida de ácido (S)-N-terbutoxicarbonil-pirrolidin-2-carboxílico, en 10 mL de una mezcla 1:9 de tetrahidrofurano y agua, y se hizo pasar lentamente a través de 100 g de la resina Amberlite 200C recién activada, en la forma sódica. Se eluyó la columna con la mezcla de 10 por ciento de tetrahidro furano en agua. Se analizaron por TLC las fracciones y se evaporaron las fracciones deseadas para eliminar el solvente volátil al vacio, por debajo de 40 °C. Luego se lavó la capa acuosa con 2 x 25 mL de diclorometano y se separaron las capas. Se concentró la capa acuosa al vacío a menos de 40 °C, para dar un residuo que fue formado a azeótropo con acetona y se trituró con éter dietílico para dar una suspensión. Se filtró la suspensión para dar el compuesto del título (Sal de sodio del éster mono [2- (N' -ciano-acetil) -hidrazinocarbonil) - 7-oxo-l , ß-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-ß-?lico del ácido trans-sulfúrico) en la cantidad de 300 mg y en un rendimiento de 81 por ciento.
Análisis: MS (ES-) CioH12 507SNa , 346.2 (M-l) as a free sulfonic acid; f^NMR (DMSO-d6) = 10.2 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.72 (s, 1H) , 3.36 (s, 1H) , 3.14 (br d, 1H), 2.99 (d, 1H) , 1.98-2.03 (m, 1H) , 1.75-1.84 (m, 1H) , 1.56-1.72 (m, 2H) .
Los compuestos 44 a 52 (Tabla 2) fueron preparados usando un procedimiento descrito en el ejemplo 16 y usando la correspondiente R1CONHNH2 en lugar de la hidrazida de ácido ciano acético.
TABLA 2 Los compuestos de la invención de los ejemplos 1 a 52 fueron preparados usando ácido (S) -pirroglutámico como compuesto de partida. Por lo tanto, la estereoquímica absoluta es el anillo (2S, 5R) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] octano . Por consiguiente, el compuesto del ejemplo 2, el éster mono- [2- (N' - [ (R] ~piperidin-3-carboní1 ] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico del ácido trans-sulfúrico, tiene la estereoquímica absoluta como el éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ílico] del ácido ( 2S, 5R) -sulfúrico . Alternativamente, si el compuesto de partida usado es el ácido (R) -pirroglutámico, , los compuestos resultantes tendrán la estereoquímica (2R,5S) en el anillo 7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] octano. Una referencia a un compuesto de acuerdo con la invención incluye también los compuestos correspondientes que tienen la estereoquímica (2S,5R) y (2R,5S).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se investigó la actividad biológica de compuestos representativos de acuerdo con la invención, contra varias cepas bacterianas. En un estudio típico, se diluyeron apropiadamente cultivos de bacterias desarrollados durante la noche y se los inoculó en el medio de agar que contenía diluciones al doble de los compuestos de prueba. Se efectuó la observación para desarrollo o no desarrollo después de 16 a 20 horas de incubación a 35 ± 2 °C, en aire ambiental. Se efectuó el procedimiento general de acuerdo con las recomendaciones del Clínica! and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Clinical ancl Laboratory Standards Institute (CLSI) , Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, volumen 30, No. 1, 2010) . Los resultados de esos estudios están resumidos en las tablas 3 a 8.
La tabla 3 detalla la actividad antibacteriana de compuestos representativos de acuerdo con la invención contra varias cepas de E. coli (NCTC13351, 50 y 7 MP) , que expresan ESBL (beta-lactamasas de espectro extendido) .
TABLA 3 Actividad antibacteriana de compuestos representativos de acuerdo con la invención (MIC expresado en mcq/mL) Las tablas 4 y 5 proveen la actividad antibacteriana de compuestos representativos de acuerdo con la invención, contra varias cepas de bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos (MDR) , que expresan varias ESBL. Se expresan las actividades como MIC (mcg/mL) . Para comparación, se incluye también la actividad de varios agentes antibacterianos conocidos (por ejemplo, Ceftazidime, Aztreonam, Imipenem, Ciprofloxacin y Tigeciclina ) . Como se puede ver, los compuestos representativos de acuerdo con la invención exhiben actividad antibacteriana contra varias cepas MDR. Los datos de las tablas 4 y 5 también indican que los compuestos de acuerdo con la invención exhiben actividad potente contra una gran variedad de bacterias, incluso contra aquellas que producen diferentes tipos de enzimas beta-lactamasa. En general, la actividad de los compuestos de acuerdo con la invención contra varias cepas bacterianas que producen beta-lactamasa es incluso mejor que los demás agentes antibacterianos empleados actualmente en la práctica clínica para tratar esas infecciones.
También se investigó la actividad antibacteriana de compuestos representativos de acuerdo con la invención, en combinación con al menos un agente antibacteriano, usando el protocolo de estudio de arriba, y los resultados están dados en la tabla 6. Como se puede ver, el uso de compuestos de acuerdo con la invención disminuyó significativamente los valores MIC del agente antibacteriano (por ejemplo, en el caso del ceftazidime) . Los resultados sugieren también que los compuestos de acuerdo con la invención incrementan la efectividad antibacteriana del agente antibacteriano cuando el agente antibacteriano se coadministra con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico.
Se investigó también la actividad antibacteriana de compuestos representativos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de beta-lactamasa, usando el protocolo de estudio de arriba, y los resultados están dados en la tabla 7. Como se puede ver, los compuestos de acuerdo con la invención, en combinación con un inhibidor de beta-lactama, exhibieron excelente actividad antibacteriana contra varias cepas bacterianas. Por ejemplo, una combinación que comprende el compuesto del ejemplo 2 (y también del ejemplo 3) de acuerdo con la invención, en combinación con sulbactam, exhibió valores MIC muy superiores, en comparación con el caso en que éstos se usaron solos. Los resultados sugieren también que se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de beta-lactama para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, incluyendo aquellas infecciones provocadas por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa.
Se investigó también la actividad antibacteriana de compuestos representativos de acuerdo con la invención, en combinación con un inhibidor de beta-lactamasa y un agente antibacteriano, usando el protocolo de estudio de arriba, y los resultados están dados en la tabla 8. Como se puede ver, los compuestos de acuerdo con la invención, en combinación con al menos un inhibidor de beta lactama y por lo menos un agente antibacteriano, exhibieron excelente actividad antibacteriana contra varias cepas bacterianas. Por ejemplo, una combinación que comprende el compuesto del ejemplo 2 (y también del ejemplo 3) de acuerdo con la invención, en combinación con sulbactam y cefepime, exhibió mejores valores MIC en comparación con el caso en que éstos se usaron solos. Los resultados sugieren también que se pueden usar efectivamente los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con al menos un inhibidor de beta-lactama y por lo menos un agente antibacteriano, para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, incluyendo aquellas infecciones provocadas por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa .
TABLA 4 Actividad antibacteriana comparativa de compuestos representativos de acuerdo con la invención contra cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos (MDR) expresada como MIC (mcg/mL) TABLA 5 Actividad antibacteriana comparativa de compuestos representativos de acuerdo con la invención contra varias cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos (MDR) , expresada como las MIC (mcg/mL) TABLA 6 Actividad antibacteriana de ceftazidime en presencia de compuestos representativos de la invención, contra varias cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos (MDR) NOTA: Los MIC de cada uno de los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 5, 8, 9, y 14, cuando se usan solos (en ausencia de Ceftazidime) son >32 mcg/mL.
TABLA 7 Actividad antibacteriana de sulbactam en combinación con un compuesto de acuerdo con la invención Cuando estuvieron solos, el MIC del compuesto del ejemplo 2 y del ejemplo 3, para cada una de las cepas fue 32 mcg/mL .
TABLA 8 Actividad antibacteriana de un agente antibacteriano en combinación con sulbactam y un compuesto de acuerdo con la invención Cuando está solo, el MIC de sulbactam para cada una de las cepas fue de 32 mcg/mL.
Cuando están solos, el MIC del compuesto del ejemplo 2 y el del ejemplo 3 para cada una de las cepas fue >32 mcg/mL.

Claims (31)

REIVINDICACIONES corapuesto de la fórmula Formula (1) o un estereoisómero de él o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; en la que: R2 es : (a) SO3M, (b) S02NH2, (c) PO3M, (d) CH2COOM, (e) C F2COOM , (f) CHFCOO , o (g) CF3; M es hidrógeno o un catión; R3 es: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de halógeno, 0R3, CN, C00R3, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR3C0NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) CN; (d) NR6R7; (e) CONR6R7; (f) NHCONR6R7; (g) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R3, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R , S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7; (h) heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NRgR7, halógeno, CN, CONR6R7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo, NHC(NH)NR6R7 o NHCONR6R7; (i) heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6 7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7; (j) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7; (k) cicloalquilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OR5, NR6R7, halógeno, CN o CONR6R7; o (1) OR8; R es : (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5CORa, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CO NR5R7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, (d) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R7, halógeno, CN, CONReR7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, (e) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR6 7, halógeno, CN, CONRgR7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, o (f) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR6R7, ; cada uno de R5 y Rs es independientemente: (a) hidrógeno, o (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; cada uno de R6 y R7 es independientemente: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de OR5, CN, COOR5, CONR5R8, , NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; (c) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR5Rs, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR6R7, (d) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (e) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-alquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, OS02-arilo o NHCONR5R8, (f) cicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, 0R5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, S02-aiquilo, S02-arilo, OS02-alquilo, 0S02-arilo o NHCONR5R8, o (g) R6 y R7 están unidos entre si para formar un anillo de cuatro a siete miembros.
2. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: Ester mono [ 2 - (?' ~ [ (S) -pirrolidin~2-carbonil ] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( (R) -piperidin-3-carbonil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - [ (R) -pirrolidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido t ans-sulfúrico . Ácido trans- { 7-oxo-2- [N' - ( (R) -piperidin-3-carbonil ) -hidrazinocarbo-nil ] - l,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-iloxi}~ acético . Ácido trans-difluoro- { 7-OXO-2- [ ' - (RR) -piperidin-3-carbonil ) -hidra- z inocarbonil ] - l,6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6- iloxi } -acético . Ester mono [2-hidrazinocarbonil-7~oxol, 6-diaza biciclo [3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( amino-acetil ) -hidrazinocarbonil ) -7 oxo-1, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-Ilico] del ácido trans sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - ( 3-amino-propionil ) hidrazinocarbonil) -7-oxo-1, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( 4-amino-butanoil ) -hidrazinocarbonil) 7-oxol , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans sulfúrico . Ester mono- [2- (?' - ( (2S) -2-amino-3-hidroxi-propionil ) hidrazinocar-bonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- (N' - [ (2S, 4S) -4-fluoro-pi.rrolidin-2 carbonil] -hidrazino carbonil) -7-oxo-l, 6-diaza biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - [ (2S, 4R) -4-metoxi-pirrolidin-2 carbonil] hidrazino carbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - (piperidin-4-carbonil ) hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - ( (RS ) -piperidin-3-carbonil ) hidrazinocarbonil ) -7-oxol , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (?' - ( (S) -piperidin-3-carbonil ) hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1]oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (?' - ( (RS) -pipereidin-2-carbonil ) -hidrazinocarboni1 ) -7 -oxo-1 , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-?lico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (?' - ( (S) -piperidin-2-carbonil ) -hidrazinocarboni1 ) -7-oxo-1, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - ( (R) -piperidin-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - (piperazin-4 -il-aceteil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-?lico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - ( (RS) -1-amino-l-fenil-acetil) -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( (RS) -3-amino-butanoil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Éster mono- [2- ( ' - ( 3-amino-2 , 2-dimeetil-propionil ) -hidrazinocarbo-ni1 ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Éster mono- [2- (N' - ( 1-aminometil-ciclopropan-l-carbonil ) -hidrazino carbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Éster mono- [2- (N?- (2-amino-4-carboxiamido-butanoil) -hidrazino-carbonil ) -7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Éster mono- [2- (N' - ( 3-amino-pentanoil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- (?' - ( (2S) -2, 6-diamino-hexanoil ) -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( ( 2-aminoetoxi ) -acetil) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido . trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - [azetidin-3-carbonil] hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (?' - [pirrolidin-l-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- ( ' - [ (R) -pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- (N' - [ ( (S) -3-pirrolidin-2-il) -propionil] -hidrazinocarbo-ni1 ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- ( ' - [ (RS) -pirrolidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- (N' - [ (S) -pirrlidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- (N' - [ (2S, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazi-nocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- ( ' - [ (2S, 4S) -4-amino-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazino carbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Éster mono- [2- (?' - [ (2S, 4S) -4-guanidino-pirrolidin-2-carbonil) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1 ] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - [ (RS) -3-piperidin-2-il-propionil ] -hidrazinocarbo-nil ) -7-oxo-l ,6-diaza-biciclo[3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( (RS) -pipera?in-2-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3.2.1]oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( (S) -morfolin-3-carbonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l , ß-diaza-biciclo [3.2.1 ] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico. Ester mono- [2- (?' - ( 3-oxo-3-piperazin-l-il--propionil ) -hidrazinocar-bonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - ( (RS) -l-amino-l-piridin-2-il-acetil ) -hidrazino-carboni1 ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Ester mono- [2- (N' - (2-amino-tiazol-4-carbonil) -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico .
3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: Sal de sodio del éster mono- [2- ( ' - ¡ciano-acetil) -hidrazinocarbo-nil ) -7-oxo-l , 6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Sal de sodio del éster terbutilico del ácido trans-N'-(7-oxo-6-sulfoxi-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1]octan-2-carboxilico) -ácido hidrazin-carboxilico . Sal de sodio del éster mono- [2- (?' - (morfolin-4-il- acetil.) -hidrazino-carabaonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - ( 6-carboxiamido-piridin-2-car-bonil ) -hidrazinocarbonil ) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-?lico] del ácido trans-sulfúrico . Sal de sodio del éster mono- [ 2- (N' - (morfolin-4 -oxo-carbonil) -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Sal de sodio del éster mono- [2- ( ' - [ (S) -1-carbamoil-pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico . Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - [ (2S, S) -1-carbamoil-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonil] -hidrazinocarabonil ) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico . Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - [ (S) -1-metansulfonil-pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Sal de sodio del éster mono- [2- (N' - (ciano-dimetil-acetil) -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico. Sal de sodio del éster mono- [2- (?' - [ (S) -5-oxo-pirrolidin-2-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxol, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico. o sus estereoisómeros .
4.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 , que comprende además por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico.
8. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 o 7, que comprende además por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico .
9. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 7 u 8.
10. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactama ; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 7 u 8.
11. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico .
12. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b)por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos, aceptable para uso farmacéutico.
13. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado del mismo, aceptable para uso farmacéutico.
14.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico .
15. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva e: (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico, y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
16. - Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa ; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico; (b) por lo menos un inhibidor de beta-lactamasa, seleccionado de sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico, o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico; y (c) por lo menos un agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
17. - Un método para incrementar la efectividad antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto; comprendiendo el método coadministrar el agente antibacteriano o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico, con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico.
18. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 13, 14, 15, 16 o 17, en el que el agente antibacteriano está seleccionado de un grupo que consiste de aminoglicosidas , ansamicinas, carbacefems, cefalosporinas , cefamicinas, lincosamidas , lipopéptidos, macrolidas, monobactams, nitrofuranos , penicilinas, polipéptidos , quinolonas, sulfonamidas , tetraciclinas o agentes antibacterianos de oxazolidinona .
19. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 13, 14, 15, 16 o 17, en el que el agente antibacteriano es un agente antibacteriano de beta-lactama .
20. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 13, 14, 15, 16 o 17, en el que el agente antibacteriano está seleccionado de un grupo que consiste de penicilinas, penems, carbapenems, cefalosporinas y monobactams.
21. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 13, 14, 15, 16 o 17, en el que el agente antibacteriano es un antibiótico de cefalosporina, seleccionado de un grupo que consiste de: cefalotina, cefaloridina , cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxirna, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiróme, ceftazidime, cefriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefelidin, cefixima, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxima, axetil, cefpodoxima, proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapene pivoxil o cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef , ceftarolina y latamoxef.
22.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 13, 14, 15, 16 o 17, en el que el agente antibacteriano está seleccionado de un grupo que consiste de ceftazidime, cefepime, cefpirome, piperacilina, doripenem, meropenem, imipenem, ceftaroline y ceftolozane.
23.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 13, 14, 15, 16 o 17, en el que el agente antibacteriano está seleccionado de un grupo que consiste de aminoglicosidas, ansamicinas, carbacefems, cefalosporins , cefamicinas, lincosamidas , lipopéptidos, macrolidas, monobactams, nitrofuranos , penicilinas, polipéptidos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas o agentes antibacterianos de oxazolidinona .·
24.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende: (a) éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulbactam o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico .
25.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, el raétodo comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) éster mono- [2- ( ' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarboni1 ) -7-oxo-1, 6-diaza-biciclo [3.2.1 ] oct-6-ílico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulbactam o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
26. ~ Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, la infección es provocada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) éster mono- [2- (N' - [ (R) -piperidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil ) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulbactam o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico .
27.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende: (a) éster mono- [2- ( ' - [ (R) -pirrolidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulbactam o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico .
28.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) éster mono- [2- (N' - [ (R) -pirrolidin-3-carbonil ] -hidrazinocarbonil) -7- oxo-1 , 6-diaza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-6-?lico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulbactam o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
29.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta-lactamasa; el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de: (a) éster mono- [2- (N' - [ (R) -pirrolidin-3-carbonil] -hidrazinocarbonil) -7-oxo-l, 6-dia?a-biciclo [3.2.1] oct-6-ilico] del ácido trans-sulfúrico, o su estereoisómero o su sal aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulbactam o un derivado de él aceptable para uso farmacéutico.
30.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 27.
31.- Un método para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto; la infección es causada por bacterias que producen una o más enzimas beta lactamasa; donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 27. RE SUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula (I), su preparación y su uso para prevenir o tratar una infección bacteriana. Formula (I)
MX2013013887A 2011-08-27 2012-08-24 Derivados 1,6 - diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. MX348974B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2412MU2011 2011-08-27
PCT/IB2012/054290 WO2013030733A1 (en) 2011-08-27 2012-08-24 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013013887A true MX2013013887A (es) 2014-01-24
MX348974B MX348974B (es) 2017-07-04

Family

ID=54289195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013013887A MX348974B (es) 2011-08-27 2012-08-24 Derivados 1,6 - diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Country Status (17)

Country Link
US (5) US8822450B2 (es)
EP (1) EP2748165B1 (es)
JP (1) JP5666743B2 (es)
KR (1) KR101512738B1 (es)
CN (1) CN103619843B (es)
AU (1) AU2012303691B2 (es)
BR (1) BR112013028813B1 (es)
CA (1) CA2833241C (es)
DK (1) DK2748165T3 (es)
ES (1) ES2603198T3 (es)
HU (1) HUE030311T2 (es)
MX (1) MX348974B (es)
PL (1) PL2748165T3 (es)
PT (1) PT2748165T (es)
RU (2) RU2636147C1 (es)
WO (1) WO2013030733A1 (es)
ZA (1) ZA201307631B (es)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6179588A (ja) * 1984-09-28 1986-04-23 株式会社東芝 多関節ロボツト
EP2214484A4 (en) 2007-10-25 2013-01-02 Cempra Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS
US9072759B2 (en) 2008-10-24 2015-07-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
EP2613630A4 (en) 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
CN103619843B (zh) * 2011-08-27 2017-01-11 沃克哈特有限公司 1，6‑二氮杂双环[3，2，1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
RU2658050C2 (ru) 2012-03-27 2018-06-19 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
AR090539A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
EP2857401B8 (en) 2012-05-30 2019-11-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. NOVEL ß-LACTAMASE INHIBITOR AND METHOD FOR PRODUCING SAME
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
MX363631B (es) 2013-01-14 2019-03-29 Wockhardt Ltd Composiciones y metodos para tratar infecciones bacterianas.
RU2625304C2 (ru) * 2013-03-08 2017-07-13 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
KR101774132B1 (ko) * 2013-03-08 2017-09-01 욱크하르트 리미티드 (2s, 5r)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3r)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄의 제조 방법
WO2014135931A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-6-sulphooxy-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]- octane
RU2627700C2 (ru) * 2013-03-08 2017-08-10 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пиперидин-3-карбонил)-гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
CN105163785A (zh) 2013-03-14 2015-12-16 森普拉制药公司 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂
CN105188712A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 森普拉制药公司 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
HUE049027T2 (hu) 2013-09-24 2020-08-28 Meiji Seika Pharma Co Ltd Diazabiciklooktán-származékok és intermedierek elõállítási eljárása
EP3067355B1 (en) 2013-10-08 2020-12-16 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Crystals of diazabicyclooctane derivative and production method for crystals of diazabicyclooctane derivative
MX2016005161A (es) 2013-10-22 2016-10-05 Wockhardt Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden agentes antibacterianos.
IN2013MU03422A (es) * 2013-10-30 2015-07-17 Wockhardt Ltd
US9771364B2 (en) 2014-01-21 2017-09-26 Wockhardt Limited Process for preparation of (2S,5R)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane
BR112016016853A2 (pt) 2014-01-21 2017-08-08 Wockhardt Ltd Compostos contendo nitrogênio, seu uso e seu processo de preparação, composição farmacêutica e seu uso
US10322116B2 (en) 2014-01-21 2019-06-18 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
BR112016022439A2 (pt) * 2014-03-29 2017-08-15 Wockhardt Ltd Composições farmacêuticas que compreendem cefepima ou sulbactama
BR112016024235A2 (pt) * 2014-04-18 2017-08-15 Wockhardt Ltd composições farmacêuticas compreendendo agentes antibacterianos
WO2016022658A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Powder oral suspension formulations of antibacterial agents
MY196240A (en) 2014-11-17 2023-03-24 Entasis Therapeutics Ltd Combination Therapy for Treatment Of Resistant Bacterial Infections
MX2017007191A (es) 2014-12-05 2017-08-28 Meiji Seika Pharma Co Ltd Procedimiento de produccion de cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparacion liofilizada estable.
WO2016116788A1 (en) * 2015-01-24 2016-07-28 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2016151543A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
US10570131B2 (en) * 2015-03-31 2020-02-25 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3075734A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2017002089A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002086A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002083A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
AU2016322283A1 (en) * 2015-09-16 2017-11-09 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. B-lactamase inhibitor and application thereof
BR112018006422A2 (pt) 2015-10-02 2018-10-09 Legochem Biosciences Inc composições e métodos para inibir beta-lactamase
WO2017060826A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Wockhardt Limited Difluoro-(2-substituted carbamoyl-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] oct-6-yloxy) acetic acid compounds and their use in treatment of bacterial infections
US20180282331A1 (en) 2015-11-09 2018-10-04 Wockhardt Limited 7-Oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections (changed by PCT to: 7-OXO -6-(SULFOOXY)- 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
DE102016005299A1 (de) * 2016-05-02 2017-11-02 Eisele Pneumatics Gmbh & Co. Kg Verfahren zum Herstellen eines gebogenen rohrförmigen Verbindungselementes
WO2017216764A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Wockhardt Limited N-(alkanoyl)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonylhydrazide derivatives and their use as antibacterial agents
DK3512851T3 (en) * 2016-09-16 2022-10-17 Entasis Therapeutics Ltd Beta-lactamase inhibitor compounds
WO2018141991A1 (en) * 2017-02-06 2018-08-09 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EA037916B1 (ru) * 2017-02-08 2021-06-07 Энтасис Терапеутикс Лимитед Соединения-ингибиторы бета-лактамаз
US10500195B2 (en) * 2017-03-02 2019-12-10 Wockhardt Limited Antibacterial compounds
AU2018266640B2 (en) 2017-05-08 2022-03-03 Entasis Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating bacterial infections
WO2018234962A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS
US11180501B2 (en) 2017-12-01 2021-11-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of β-lactamase inhibitor and preparation method therefor
EP4146650A4 (en) * 2020-09-01 2024-01-17 Ningxia Academy of Agriculture and Forestry Sciences BETA-LACTAMASE INHIBITORS AND THEIR PRODUCTION
CN117700415B (zh) * 2024-02-06 2024-04-30 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0607164B1 (en) * 1991-09-26 2002-05-02 Pfizer Inc. Fused tricyclic nitrogen containing heterocycles as substance p receptor antagonists
US5854239A (en) * 1993-12-29 1998-12-29 Pfizer Inc. Diazabicyclic neuokinin antagonists
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
NZ586861A (en) * 2008-01-18 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Nitrogen-containing bridged ring compounds as beta-lactamase inhibitors
FR2937034B1 (fr) 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
CN103619843B (zh) * 2011-08-27 2017-01-11 沃克哈特有限公司 1，6‑二氮杂双环[3，2，1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK2748165T3 (en) 2016-12-19
US20140275018A1 (en) 2014-09-18
CN103619843A (zh) 2014-03-05
CA2833241A1 (en) 2013-03-07
CA2833241C (en) 2015-05-12
RU2636147C1 (ru) 2017-11-21
US20150328201A1 (en) 2015-11-19
RU2578370C2 (ru) 2016-03-27
PL2748165T3 (pl) 2017-05-31
EP2748165A1 (en) 2014-07-02
US8853197B1 (en) 2014-10-07
AU2012303691B2 (en) 2014-06-19
US20140148431A1 (en) 2014-05-29
CN103619843B (zh) 2017-01-11
HUE030311T2 (en) 2017-04-28
EP2748165B1 (en) 2016-11-02
US8987297B2 (en) 2015-03-24
NZ616542A (en) 2015-01-30
MX348974B (es) 2017-07-04
JP5666743B2 (ja) 2015-02-12
WO2013030733A1 (en) 2013-03-07
KR20140025525A (ko) 2014-03-04
RU2013155902A (ru) 2015-10-10
PT2748165T (pt) 2016-12-28
KR101512738B1 (ko) 2015-04-17
ES2603198T3 (es) 2017-02-24
JP2014515041A (ja) 2014-06-26
US20150005285A1 (en) 2015-01-01
BR112013028813A2 (pt) 2017-01-31
BR112013028813B1 (pt) 2020-10-20
US9381200B2 (en) 2016-07-05
US9132133B2 (en) 2015-09-15
US8822450B2 (en) 2014-09-02
AU2012303691A1 (en) 2013-10-31
US20150174133A1 (en) 2015-06-25
ZA201307631B (en) 2014-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013013887A (es) Derivados 1,6 - diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
JP6386132B2 (ja) １，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用
MX2013015079A (es) Compuestos que contienen nitrogeno y su uso.
MX2013015078A (es) Derivados de 1,6- diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
WO2015110966A1 (en) 7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane derivatives and their use as antibacterial agents
AU2014333436A1 (en) Nitrogen containing compounds and their use
WO2017216764A1 (en) N-(alkanoyl)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonylhydrazide derivatives and their use as antibacterial agents
WO2017060826A1 (en) Difluoro-(2-substituted carbamoyl-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] oct-6-yloxy) acetic acid compounds and their use in treatment of bacterial infections
NZ616542B2 (en) 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration