RU2636147C1 - Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней - Google Patents
Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636147C1 RU2636147C1 RU2016106633A RU2016106633A RU2636147C1 RU 2636147 C1 RU2636147 C1 RU 2636147C1 RU 2016106633 A RU2016106633 A RU 2016106633A RU 2016106633 A RU2016106633 A RU 2016106633A RU 2636147 C1 RU2636147 C1 RU 2636147C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- diazabicyclo
- oxo
- trans
- subject
- Prior art date
Links
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 14
- LTBMTKNTTYEJSD-UHFFFAOYSA-N 1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical class C1N2C(=O)NC1CCC2 LTBMTKNTTYEJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims abstract description 49
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 121
- -1 hydrazinocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 110
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 54
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UVCBPOJBNYLJHK-TYENPDHQSA-N C1C[C@@H](N2C[C@@H]1N(C2=O)ON3[C@@H]4CC[C@@H](N(C4)C3=O)C(=O)NNC(=O)[C@@H]5CCNC5)C(=O)NNC(=O)[C@@H]6CCNC6 Chemical compound C1C[C@@H](N2C[C@@H]1N(C2=O)ON3[C@@H]4CC[C@@H](N(C4)C3=O)C(=O)NNC(=O)[C@@H]5CCNC5)C(=O)NNC(=O)[C@@H]6CCNC6 UVCBPOJBNYLJHK-TYENPDHQSA-N 0.000 claims description 4
- VNYMTWBSUIYIPW-BZIXAJQCSA-N (2R,5R)-7-oxo-6-[[(2R,5R)-7-oxo-2-[[[(3R)-piperidine-3-carbonyl]amino]carbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]oxy]-N'-[(3R)-piperidine-3-carbonyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbohydrazide Chemical compound N1C[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(=O)[C@@H]1N2C(N([C@H](CC1)C2)ON1[C@@H]2CC[C@@H](N(C1=O)C2)C(=O)NNC(=O)[C@H]1CNCCC1)=O VNYMTWBSUIYIPW-BZIXAJQCSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 46
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 42
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 40
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 29
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 24
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 24
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 20
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 18
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 13
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UMHGLONVYIYIOU-VXGBXAGGSA-N (2r,5r)-7-oxo-6-phenylmethoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(CC[C@@H]2C(O)=O)[H])N2C(=O)N1OCC1=CC=CC=C1 UMHGLONVYIYIOU-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HYDTWJWCBMFIQL-GMTAPVOTSA-N 2-[[(2r,5r)-7-oxo-2-[[[(3r)-piperidine-3-carbonyl]amino]carbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O=C([C@@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OCC(O)=O)[H])NNC(=O)[C@@H]1CCCNC1 HYDTWJWCBMFIQL-GMTAPVOTSA-N 0.000 description 3
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- DZBBETFUSYTYBU-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-amino-n-[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(N)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DZBBETFUSYTYBU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUJHCSAPQWVDPF-OPRDCNLKSA-N 2,2-difluoro-2-[[(2R,5R)-7-oxo-2-[[[(3R)-piperidine-3-carbonyl]amino]carbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O=C([C@@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OC(F)(F)C(O)=O)[H])NNC(=O)[C@@H]1CCCNC1 KUJHCSAPQWVDPF-OPRDCNLKSA-N 0.000 description 2
- HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC#N HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXQPTJLXNNCWNR-OPRDCNLKSA-N (3R)-3-[[[(2R,5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonyl]amino]carbamoyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound O(S(=O)(=O)O)N1[C@@H]2CC[C@@H](N(C1=O)C2)C(=O)NNC(=O)[C@H]1CN(CCC1)C(=O)O XXQPTJLXNNCWNR-OPRDCNLKSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-JTQLQIEISA-N (S)-nadifloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)CC2=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical group C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical group C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YGORNMQZCZZCQF-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound C1N2CCCC1N(O)C2=O YGORNMQZCZZCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRKHKETXQNDOKF-IODBXWCGSA-N CC(C)(O\N=C(\C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC=C(C[n+]3ccccc3)C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O Chemical compound CC(C)(O\N=C(\C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC=C(C[n+]3ccccc3)C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O LRKHKETXQNDOKF-IODBXWCGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003377 anti-microbal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N ceftiolene Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C\SC1=NNC(=O)C(=O)N1CC=O WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N 0.000 description 1
- 229950008880 ceftiolene Drugs 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)F GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950005782 levonadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CN(C)C=O AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950009965 radezolid Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGFFAGXPQNRIC-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-amino-n-[(3r)-piperidine-3-carbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(N)C(=O)[C@@H]1CCCNC1 GEGFFAGXPQNRIC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IJDRGAFFKJZQIG-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-amino-n-[(3r)-pyrrolidine-3-carbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(N)C(=O)[C@@H]1CCNC1 IJDRGAFFKJZQIG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с цефепимом или сульбактамом для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 52 пр.
Description
Родственные заявки на выдачу патента
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент Индии № 2412/MUM/2011, поданной 27 августа 2011 г., описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы она была полностью переписана в настоящей заявке. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты и литературы, цитированные в настоящем описании, специально включены в контекст в качестве ссылки во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, их получению и их применению при предотвращении и/или лечении бактериальных инфекционных болезней.
Уровень техники
Выявление устойчивости бактерий к известным антибактериальным агентам становится основной возникшей проблемой при лечении бактериальных инфекционных болезней. Одним путем лечения бактериальных инфекционных болезней и особенно болезней, вызванных резистентными бактериями, является разработка более новых антибактериальных агентов, которые могут преодолеть резистентность бактерий. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154) сделали обзор новых подходов для разработки новых антибиотиков. Тем не менее, разработка новых антибактериальных агентов является сложной задачей. Например, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) рассмотрели проблемы, возникающие при открытии антибактериальных агентов.
Несколько антибактериальных агентов были описаны в известном уровне техники (см., например, международные заявки согласно РСТ №№ PCT/US 2010/060923, PCT/EP 2010/067647, PCT/US 2010/052109, PCT/US 2010/048109, PCT/GB 2009/050609, PCT/EP 2009/056178 и PCT/US 2009/041200). Тем не менее, остается потребность в сильнодействующих антибактериальных средствах для предотвращения и/или лечения бактериальных инфекционных болезней, в том числе болезней, вызванных бактериями, которые являются резистентными к известным антибактериальным агентам.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили азотсодержащие соединения с антибактериальными свойствами.
Сущность изобретения
Соответственно, предложены азотсодержащие соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта с помощью этих соединений.
В одном общем аспекте предложены соединения формулы (I)
или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли;
в которой
R1 представляет собой
(а) водород,
(b) (CO)n-R3,
(c) COOR4, или
(d) COCH2COR3,
n равно 0, 1 или 2;
R2 представляет собой
(а) SO3M,
(b) SO2NH2,
(c) PO3M,
(d) СН2COOM,
(e) CF2COOM,
(f) CHFCOOM, или
(g) CF3;
М представляет собой водород или катион;
R3 представляет собой
(а) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(с) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(h) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила, NHC(NH)NR6R7 или NHCONR6R7,
(i) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(j) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(k) циклоалкил, замещенный C1-C6-алкилом, где C1-C6-алкил дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CN или CONR6R7, или
(l) OR8;
R4 представляет собой
(а) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(с) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7, или
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7;
R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой
(а) водород или
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила;
R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой
(а) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(с) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8,
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8; или
(g) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех- до семичленного кольца.
В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, причем способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и, (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложены способы повышения антибактериальной эффективности антибактериального агента в организме субъекта, причем указанный способ содержит совместное введение указанного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного вместе с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в нижеследующем описании. Другие отличительные признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включающего формулу изобретения.
Подробное описание изобретения
Теперь будут указаны примерные варианты осуществления, и в контексте для их описания будет использован специфический язык. Тем не менее, должно быть понятно, что при этом не предполагается никакого ограничения объема изобретения. Изменения и дополнительные модификации отличительных признаков изобретения, указанные в контексте, а также дополнительные применения принципов изобретения, указываемых в контексте, которые известны специалисту в рассматриваемой области техники, и имеющиеся в распоряжении данного описания, следует рассматривать в пределах объема изобретения. Следует отметить, что применяемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "а", "an" и "the" включают в себя множественные числа, если в контексте явно не указано иное. Все ссылки, включающие патенты, патентные заявки и литературы, цитированные в данном описании, специально включены в контекст посредством ссылки во всей их полноте.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили новые азотсодержащие соединения, обладающие антибактериальными свойствами.
Термин "С1-С6алкил", применяемый в контексте, относится к разветвленному или неразветвленному ациклическому углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода. Типичные, не ограничивающие примеры "С1-С6алкила" включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и тому подобное. "С1-С6алкил" может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, ОН, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил и тому подобное.
Термин "циклоалкил", применяемый в контексте, относится к циклическим углеводородным радикалам с числом членов от трех до семи. Циклоалкильная группа необязательно имеет одну или несколько двойных или тройных связей или сочетание двойных связей и тройных связей, но не является ароматической. Типичные, не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С1-С6алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SО2-алкил, SО2-арил, OSО2-алкил, -OSО2-арил и тому подобное.
Термин "гетероциклил", применяемый в контексте, относится к циклоалкильной группе с числом членов от четырех до семи, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа необязательно включает в себя одну или несколько двойных или тройных связей или сочетание двойных связей и тройных связей, но не является ароматической. Типичные, не ограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя азетидин, пирролидин, 2-оксопирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, пиперазин-2,3-дион, морфолин, тиаморфолин, азапан и тому подобное. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С1-С6алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SО2-алкил, SО2-арил, OSО2-алкил, OSО2-арил и тому подобное.
Термин "арил", применяемый в контексте, относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому углеводороду. Типичные, не ограничивающие примеры арильных групп включают в себя фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и тому подобное. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С1-С6алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SО2-алкил, SО2-арил, OSО2-алкил, OSО2-арил и тому подобное.
Термин "гетероарил", применяемый в контексте, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Если гетероарильная группа содержит более чем один гетероатом, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Типичные, не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают в себя 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3,4-тетразол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, тиазол и тому подобное. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Типичные, не ограничивающие примеры таких заместителей включают в себя С1-С6алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SО2-алкил, SО2-арил, OSО2-алкил, OSО2-арил и тому подобное.
Термин "стереоизомеры", применяемый в контексте, относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаться друг от друга расположением их атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметричные или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что, если не указано иное, все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включающие в себя рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, все геометрические изомеры и изомеры положения (в том числе цис- и транс-формы), а также их смеси также включены в объем настоящего изобретения. В общем, предполагается, что ссылка на соединение, включает в себя его стереоизомеры и смеси различных стереоизомеров.
Термин "необязательно замещенный", применяемый в контексте, означает, что замещение является необязательным и поэтому включает в себя как незамещенные, так и замещенные атомы и остатки. "Замещенный" атом или остаток означает, что любой атом водорода у указанного атома или остатка может быть заменен выбранным заместителем из указанной группы заместителей, при условии, что нормальная валентность указанного атома или остатка не превышена и что замещение приводит к образованию стабильного соединения.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", применяемый в контексте, относится к одной или нескольким солям данного соединения, которое обладает желаемой фармакологической активностью в виде свободного соединения и которое не является как биологически, так и в другом отношении нежелательными. В общем, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к солям, которые являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и имеют приемлемое отношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, в публикации S. M. Berge et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включенной в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте, подробно описываются различные фармацевтически приемлемые соли.
В общем, соединения согласно изобретению содержат основные (например, атомы азота), а также кислотные остатки (например, соединения формулы (I), в которой М представляет собой водород). Специалисту в данной области будет понятно, что, следовательно, такие соединения могут образовывать кислотные соли (образованные с неорганическими и/или органическими кислотами), а также основные соли (образованные с неорганическими и/или органическими основаниями). Такие соли можно получить при помощи процедур, описанных в данной области техники. Например, основный остаток можно превратить в его соль обработкой соединения подходящим количеством кислоты. Типичные, не ограничивающие примеры таких подходящих кислот включают в себя хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту или тому подобное. Или же остаток кислоты можно превратить в его соль обработкой подходящим основанием. Типичные, неограничивающие примеры таких оснований включают в себя карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или тому подобное. В случае соединений, содержащих более одной функциональной группы, способной превратиться в соль, каждую такую функциональную группу можно превратить в соль независимо. Например, в случае соединений, содержащих два основных атома азота, один основный атом азота может образовывать соль с одной кислотой, тогда как другой основный атом азота может образовывать соль с другой кислотой. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат как кислотные, так и основные остатки, и поэтому могут образовывать внутренние соли или соответствующие цвиттерионы. В общем предполагается, что все фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы (I) согласно изобретению, включающие кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, цвиттерионы или тому подобное, находятся в пределах объема настоящего изобретения и обычно называются фармацевтически приемлемыми солями.
Термин "галоген" или "гало", применяемый в контексте, относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Термин "инфекционная болезнь" или “бактериальная инфекционная болезнь”, применяемый в контексте, включает в себя присутствие бактерий внутри субъекта или на субъекте, причем, если рост бактерий ингибировали, это может быть полезным для субъекта. Как таковой термин "инфекционная болезнь" в дополнение к указанию на присутствие бактерий, относится также к обычной флоре, которая является нежелательной. Термин "инфекционная болезнь" включает в себя инфекционную болезнь, вызванную бактериями.
Термин "лечить" или "лечение", применяемый в контексте, относится к введению лекарственного средства, в том числе фармацевтической композиции, или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, для профилактических и/или терапевтических целей. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, который еще не заражен, но который восприимчив к заражению, или же иным образом имеет риск заражения (предотвращение бактериальной инфекционной болезни). Термин "терапевтическое лечение" относится к введению терапевтического средства субъекту, уже страдающему инфекционной болезнью. Термин "лечить" или "лечение", применяемый в контексте, относится также к введению композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, обсужденных в контексте, с дополнительными фармацевтически активными или неактивными ингредиентами или без таких ингредиентов, для того, чтобы (i) ослабить или устранить бактериальную инфекционную болезнь или один или несколько симптомов бактериальной инфекционной болезни или (ii) замедлить развитие бактериальной инфекционной болезни или одного или более симптомов бактериальной инфекционной болезни, или (iii) уменьшить тяжесть бактериальной инфекционной болезни или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекционной болезни, или (iv) подавить клиническое проявление бактериальной инфекционной болезни, или (v) подавить проявления побочных симптомов бактериальной инфекционной болезни.
Термин "фармацевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", или "эффективное количество", применяемый в контексте, относится к количеству, которое обладает терапевтическим действием, или является количеством, требуемым для достижения терапевтического действия у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективным количеством антибактериального агента или фармацевтической композиции является количество антибактериального агента или фармацевтической композиции, необходимое для достижения нужного терапевтического действия, которое можно оценить по результатам клинических испытаний, исследований инфекции на модельных животных и/или исследований in vitro (например, в агаровых или бульонных средах). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, микроорганизмы (например, бактерии), принимающие участие в болезни, характеристики субъекта (например, рост, массу, пол, возраст и история болезни), тяжесть инфекционной болезни и конкретный тип применяемого антибактериального агента. Для профилактических лечений терапевтически или профилактически эффективным количеством является количество, которое будет эффективным при предотвращении микробной (например, бактериальной) инфекционной болезни.
Термин "введение" включает в себя доставку композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов пациенту, включая, например, доставку с помощью любых подходящих способов, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов к месту инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, место возможной или фактической инфекции, микроорганизм, принимающий участие в болезни, тяжесть инфекционной болезни, возраст и физическое состояние пациента и тому подобное. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту согласно настоящему изобретению включают в себя пероральный, внутривенный, местный, интрареспираторный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, чрескожный, интраназальный, аэрозольный, внутриглазной, внутритрахеальный, ректальный, вагинальный пути, введение с помощью генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или жидкости для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей более одного ингредиента (активного или инертного), одним способом введения таких композиций является смешивание ингредиентов (например, для получения подходящей дозированной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и тому подобное) и затем введение лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты можно также вводить раздельно (одновременно или один за другим), поскольку эти ингредиенты обеспечивают достижение полезных терапевтических уровней, так что композиция в целом обеспечивает синергическое и/или желаемое действие.
Термин "рост", применяемый в контексте, относится к росту одного или нескольких микроорганизмов и включает в себя репродукцию или распространение клеток популяции микроорганизма (например, бактерий). Такой термин включает в себя также поддержание продолжительных метаболических процессов микроорганизма, в том числе процессов, которые сохраняют жизнеспособность микроорганизмов.
Термин "эффективность", применяемый в контексте, относится к возможности лечения или способности композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов индуцировать желаемое биологическое действие у субъекта. Например, термин “антибактериальная эффективность” композиции или антибактериального агента относится к способности композиции или антибактериального агента предотвращать или лечить микробную (например, бактериальную) инфекционную болезнь у субъекта.
Термин "синергический" или "синергизм", применяемый в контексте, относится к взаимодействию двух или более агентов, так чтобы их совместное действие было больше, чем их индивидуальные действия.
Термин "антибактериальный агент", применяемый в контексте, относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ или комбинации соединений, способных (i) ингибировать, уменьшать или предотвращать рост бактерий; (ii) ингибировать или снижать способность бактерий вызывать инфекционную болезнь у пациента, или (iii) ингибировать или уменьшать способность бактерий к размножению или сохранению инфективности в окружающей среде. Термин "антибактериальный агент" относится также к соединениям, способным снижать инфективность или вирулентность бактерий.
Термин "бета-лактамный антибактериальный агент", применяемый в контексте, относится к соединениям с антибактериальными свойствами, содержащим бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре.
Термин "бета-лактамаза", применяемый в контексте, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин "бета-лактамаза" включает в себя ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, либо частично, либо полностью.
Термин "ингибитор бета-лактамазы", применяемый в контексте, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или нескольких бета-лактамазных ферментов, либо частично, либо полностью.
Термин "фармацевтически инертный ингредиент" или "носитель", или "наполнитель" относится к соединению или веществу, применяемому для облегчения введения соединения, включая, например, применение для повышения растворимости соединения. Типичные, неограничивающие примеры твердых носителей включают в себя крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин и так далее. Типичные, неограничивающие примеры жидких носителей включают в себя стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как масло, арахисовое и кунжутное масла и так далее. Кроме того, в композицию можно включать различные вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Аргументы для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в публикации Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Термин "субъект", применяемый в контексте, относится к позвоночным и беспозвоночным животным, в том числе млекопитающим. Термин "субъект" включает в себя человека, животного, птицу, рыбу или земноводное. Типичные, неограничивающие примеры "субъекта" включают в себя людей, кошек, собак, лошадей, овец, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Термин "фармацевтически приемлемое производное", применяемый в контексте, относится к любой фармацевтически приемлемой соли, пролекарствам, метаболитам, сложным эфирам, простым эфирам, гидратам, полиморфам, сольватам, комплексам, энантиомерам или аддуктам описанного в контексте соединения и включает в себя такие фармацевтически приемлемые производные, которые при введении субъекту способны обеспечить (непосредственно или опосредованно) образование “материнского” соединения. Например, термин “антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное” включает в себя все производные антибактериального средства (такие как соль, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты), которые после введения субъекту способны образовывать (непосредственно или опосредованно) антибактериальное соединение.
В общем, термин "катион" включает в себя катионы Na, К, Mg, Ca, NН4 + (CH3CH2)3N+ и т.д.
В одном общем аспекте предложены соединения формулы (I)
или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли;
в которой
R1 представляет собой
(а) водород,
(b) (CO)n-R3,
(c) COOR4, или
(d) COCH2COR3,
n равно 0, 1 или 2;
R2 представляет собой
(а) SO3M,
(b) SO2NH2,
(c) PO3M,
(d) СН2COOM,
(e) CF2COOM,
(f) CHFCOOM, или
(g) CF3;
М представляет собой водород или катион;
R3 представляет собой
(а) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(с) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(h) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила, NHC(NH)NR6R7 или NHCONR6R7,
(i) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(j) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(k) циклоалкил, замещенный C1-C6-алкилом, где C1-C6-алкил дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CN или CONR6R7, или
(l) OR8;
R4 представляет собой
(а) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(с) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7, или
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR6R7;
R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой
(а) водород, или
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила;
R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой
(а) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(с) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8,
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SО2-алкила, SО2-арила, OSО2-алкила, OSО2-арила или NHCONR5R8; или
(g) R6 и R7 связываются вместе c образованием от четырех- до семичленного кольца.
Типичные неограничивающие примеры соединений согласно изобретению включают в себя
транс-моно-[2-(N'-[(S)-пирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-{7-оксо-2-[N'-((R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]-окт-6-илокси}уксусную кислоту;
транс-дифтор-{7-оксо-2-[N'-((R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]-окт-6-илокси}уксусную кислоту;
транс-моно-[2-гидразинокарбонил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(аминоацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(3-аминопропионил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(4-аминобутаноил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((2S)-2-амино-3-гидроксипропионил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-октиловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(2S,4S)-4-фторпирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(2S,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(пиперидин-4-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((RS)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-овый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((S)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((RS)-пиперидин-2-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((S)-пиперидин-2-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((R)-пиперидин-2-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(пиперазин-4-илацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((RS)-1-амино-1-фенилацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((RS)-3-аминобутаноил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(3-амино-2,2-диметилпропионил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(1-аминометилциклопропан-1-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(2-амино-4-карбоксамидобутаноил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(5-аминопентаноил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((2S)-2,6-диаминогексаноил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((2-аминоэтокси)ацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[азетидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(Ν'-[пирролидин-1-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[((S)-3-пирролидин-2-ил)пропионил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(RS)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(S)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(2S,4S)-4-аминопирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(2S,4S)-4-гуанидинопирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-[(RS)-3-пиперидин-2-илпропионил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((RS)-пиперазин-2-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((S)-морфолин-3-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(3-оксо-3-пиперазин-1-илпропионил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-((RS)-1-амино-1-пиридин-2-илацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
транс-моно-[2-(N'-(2-аминотиазол-4-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-(цианоацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль трет-бутилового эфира транс-N'-(7-оксо-6-сульфокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октaн-2-карбоновая кислота)гидразинкарбоновой кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-(морфолин-4-илацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-(6-карбоксамидопиридин-2-карбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-октилового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-(морфолин-4-оксокарбонил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-[(S)-1-карбамоилпирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-[(2S,4S)-1-карбамоил-4-фторпирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-[(S)-1-метансульфонилпирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-(цианодиметилацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
натриевую соль транс-моно-[2-(N'-[(S)-5-оксопирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты;
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
В общем, соединения изобретения можно получить согласно следующим процедурам (схема 1). Специалисту в данной области будет понятно, что описанные способы можно далее изменить или оптимизировать для обеспечения получения желаемых и родственных соединений. В следующих процедурах все символы имеют значения, указанные выше.
Как описано на схеме 1, транс-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновую кислоту (1а), которая описана в международной публикации РСТ № WO 2009/091856, подвергают взаимодействию с соответствующими гидразидами кислот в присутствии подходящего агента сочетания, такого как гидрохлорид EDC или дициклогексилкарбодиимид (DCC), в растворителе, таком как N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; 1,4 диоксан; хлороформ; дихлорметан или дихлорэтан, при температуре в пределах от -15°С до 60°С в течение приблизительно от 1 до 24 часов, получая при этом промежуточное соединение (1b).
Промежуточное соединение (1b) подвергали гидрогенолизу в присутствии подходящего катализатора (например, 5% или 10% палладия на угле или 20% гидроксида палладия на угле) в присутствии подходящего источника водорода (такого как газообразный водород, формиат аммония, циклогексен) в подходящем растворителе (таком как метанол, этанол, смесь метанол-дихлорметан или смесь N,N-диметилформамид-дихлорметан) при температуре в диапазоне от приблизительно 25°С до 60°С в течение приблизительно 1-14 часов, получая при этом промежуточное соединение (1с).
Схема 1
Промежуточное соединение (1с) сульфировали реакцией его с сульфирующим реагентом (таким как комплекс триоксид серы-пиридин или комплекс триоксид серы-N,N-диметилформамид) в подходящем растворителе (таком как пиридин, Ν,Ν-диметилформамид) при температуре в диапазоне от приблизительно 25°С до 90°С в течение приблизительно 1-24 часов, получая при этом пиридиновую соль сульфоновой кислоты, которая при обработке сульфатом тетрабутиламмония дает тетрабутиламмониевую соль сульфоновой кислоты в качестве промежуточного соединения (1d).
Некоторые соединения согласно изобретению были выделены в виде цвиттерионов обработкой промежуточного соединения (1d) трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил), при температуре в пределах от примерно -10°С до 40°С в течение приблизительно 1-14 часов, особенно когда R в промежуточном соединении (1d) содержал трет-бутоксикарбонилзащищенную функциональную аминогруппу.
Некоторые другие соединения согласно изобретению были выделены в виде соответствующей натриевой соли пропусканием промежуточного соединения (Id) через натриевую форму смолы амберлит 200C в смеси тетрагидрофуран-вода с последующим выпариванием растворителя в вакууме.
Схема 2
Как описано на схеме 2, гидроксильный промежуточный продукт (1с), полученный согласно схеме 1, подвергали алкилированию алкилирующим агентом (таким как этилбромацетат, этилфторацетат или этилдифторацетат) в присутствии основания (такого как карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) в подходящем растворителе (таком как N,N-диметилформамид, N,N диметилацетамид или N-метилпирролидин), получая при этом O-алкилированное соединение (2d).
Соединение (2d) подвергали гидролизу в присутствии основания (такого как гидроксид лития или гидроксид калия) в подходящем растворителе (таком как водный тетрагидрофуран, водный диоксан), получая при этом соединение формулы (I) после регулирования рН.
Если R1 имеет функциональную аминогруппу, защищенную Boc-группой, защиту затем необязательно удаляли в дополнительной стадии удаления защитной группы с применением подходящего агента для снятия защиты (такого как трифторуксусная кислота или комплекс HF-пиридин) в растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил), получая при этом соединение формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления предлагаются фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислотой или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, (b) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвано бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по меньшей мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного, и (с) по крайней мере одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления предлагаются фармацевтические композиции, содержащие (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) сульбактама или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) сульбактама или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, и (b) сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления предлагаются фармацевтические композиции, содержащие (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-6-диазабицикло[3.2.1] окт-6-иловый]эфир, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) сульбактама или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли и (b) сульбактама или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль и (b) сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления предлагается способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, причем указанная инфекционная болезнь вызвана бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ содержит введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей (а) транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых вариантах осуществления предлагаются способы повышения антибактериальных эффективностей антибактериального агента в организме субъекта, причем указанный способ содержит совместное введение указанного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного вместе с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления в композициях и способах согласно изобретению соединения формулы (I), или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли применяют в сочетании по меньшей мере с одним антибактериальным агентом или его фармацевтически приемлемым производным. Можно применять большое разнообразие антибактериальных агентов. Типичные, неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают в себя одно или несколько антибактериальных соединений, обычно классифицируемых как аминогликозиды, ансамицины, карбацефемы, цефалоспорины, цефамицины, линкозамиды, липопептиды, макролиды, монобактамы, нитрофураны, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфонамиды, тетрациклины, оксазолидиноны и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры аминогликозидных антибактериальных средств включают в себя амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин, паромомицин, арбекацин, стрептомицин, апрамицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры ансамициновых антибактериальных агентов включают в себя гелданамицин, гербимицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры карбацефемовых антибактериальных агентов включают в себя лоракарбеф и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры карбапенемовых антибактериальных агентов включают в себя эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры цефалоспориновых и цефамициновых антибактериальных агентов включают в себя цефазолин, цефацетрин, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбацефем, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, оксацефем, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефхином, цефтобипрол, цефтиофур, цефхином, цефовецин, CXA-101, цефтаролин, цефтобипрол и т.д.
Типичные, неограничивающие примеры линкозамидных антибактериальных агентов включают в себя клиндамицин, линкомицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры макролидных антибактериальных агентов включают в себя азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин, солитромицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры монобактамных антибактериальных агентов включают в себя азтреонам и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры нитрофурановых антибактериальных агентов включают в себя фуразолидон, нитрофурантоин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры пенициллиновых антибактериальных агентов включают в себя амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, темоциллин, тикарциллин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры полипептидных антибактериальных агентов включают в себя бацитрацин, колистин, полимиксин В и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры хинолоновых антибактериальных агентов включают в себя ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовую кислоту, левонадифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры сульфонамидных антибактериальных агентов включают в себя мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфисоксазол, триметоприм и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры тетрациклиновых антибактериальных агентов включают в себя демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры оксазолидиноновых антибактериальных агентов включают в себя тедизолид, линезолид, ранбезолид, торезолид, радезолид и т.д.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут включать в себя один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей или тому подобные. Типичные, неограничивающие примеры таких носителей или наполнителей включают в себя маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, натриевую соль сахарина, тальк, целлюлозу, натриевую соль кроскармелозы, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, солюбилизирующие агенты, буферные агенты для установления рН, смазывающие вещества, стабилизирующие агенты, связывающие агенты и т.д.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут существовать в различных формах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в форме порошка или раствора. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению находятся в форме порошка, который можно пересоздать добавлением совместимого разбавителя для пересоздания перед парентеральным введением. Неограничивающий пример такого совместимого разбавителя для пересоздания включает в себя воду.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно изобретению находятся в форме замороженной композиции, которую можно разбавить совместимым разбавителем перед парентеральным введением.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно изобретению находятся в форме, готовой для применения для парентерального введения.
В способах согласно изобретению фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты, описанные в контексте, можно вводить любым подходящим способом, который служит для доставки композиции или ее компонентов или активных ингредиентов в нужное место. Способ введения может изменять в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и природа активных ингредиентов, место потенциальной или фактической инфекции, микроорганизм (например, бактерия), участвующий в инфицировании, тяжесть инфекционной болезни, возраст и физическое состояние пациента. Некоторые неограничивающие примеры введения композиции субъекту согласно данному изобретению включают в себя пероральное, внутривенное, местное, интрареспираторное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, подъязычное, чрескожное, интраназальное, аэрозольное, внутриглазное, внутритрахеальное, ректальное, вагинальное введения, введение генной пушкой, кожным пластырем, глазными каплями, ушными каплями или жидкостью для полоскания рта.
Композиции согласно изобретению можно изготовить в виде различных лекарственных форм, в которых активные ингредиенты и/или наполнители могут присутствовать либо вместе (например, в виде смеси), либо в виде отдельных компонентов. Когда различные ингредиенты в композиции изготовлены в виде смеси, такую композицию можно доставить введением такой смеси. В случае, когда композицию или лекарственную форму, в которой ингредиенты не получают в виде смеси, но получают в виде отдельных компонентов, такую композицию/лекарственную форму можно вводить несколькими способами. В одном из возможных способов ингредиенты можно смешать в нужных пропорциях и смесь затем ввести, как необходимо. Альтернативно, компоненты или ингредиенты (активные или инертные) можно ввести по отдельности (одновременно или один за другим) в соответствующей пропорции с тем, чтобы достичь такой же или эквивалентный терапевтический уровень или эффект, который можно было бы достичь введением эквивалентной смеси.
Аналогично этому, в способах согласно изобретению активные ингредиенты, описанные в контексте, можно вводить субъекту несколькими путями в зависимости от требований. В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты смешивают в соответствующих количествах и затем смесь вводят субъекту. В некоторых других вариантах осуществления активные ингредиенты вводят по отдельности. Поскольку в изобретении предполагается, что активные ингредиенты можно вводить по отдельности, в изобретении дополнительно предлагается сочетание отдельные фармацевтические композиции в форме набора. Набор может содержать одну или несколько отдельных фармацевтических композиций, причем каждая содержит один или несколько активных ингредиентов. Каждая из таких отдельных композиций может присутствовать в отдельном контейнере, таком как флакон, ампула, шприцы, коробки, мешочки и тому подобное. Обычно набор содержит инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, для перорального и парентерального введения) или когда их вводят при различных интервалах доз. Когда активные ингредиенты вводят по отдельности, их можно вводить одновременно или последовательно.
Фармацевтическую композицию или активные ингредиенты согласно настоящему изобретению можно изготовить в виде различных лекарственных форм. Типичные, неограничивающие примеры лекарственных форм включают в себя твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и тому подобное.
В общем, фармацевтические композиции и способы, описанные в контексте, являются применимыми при предотвращении или лечении бактериальных инфекционных болезней. Композиции и способы, описанные в контексте, преимущественно являются также эффективными при предотвращении или лечении инфекционных болезней, вызванных бактериями, которые, как считается, являются менее восприимчивыми или невосприимчивыми к одному или нескольким известным антибактериальным агентам или их известным композициям. Некоторые не ограничивающие примеры таких известных бактерий, которые проявляют резистентность к различным антибактериальным агентам, включают в себя Acinetobacter, Е. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и тому подобное. Другие неограничивающие примеры инфекционных болезней, которые можно предотвратить или лечить с применением композиций и/или способов настоящего изобретения, включают в себя инфекционные болезни кожи и мягких тканей, лихорадочную нейтропению, инфекционную болезнь мочевых путей, внутрибрюшинные инфекционные болезни, инфекционные болезни дыхательных путей, пневмонию (нозокомиальную) бактериальный менингит, хирургические инфекционные болезни и т.д.
Неожиданно оказалось, что соединения, композиции и способы согласно изобретению являются также эффективными при предотвращении или лечении бактериальных инфекционных болезней, которые вызваны бактериями, продуцирующими один или нескольких бета-лактамазных ферментов. Способность композиций и способов согласно настоящему изобретению лечить заболевания, вызванные такими резистентными бактериями, типичными бета-лактамными антибиотиками представляет собой значительный прогресс в данной области.
В общем, соединения формулы (I), или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли согласно изобретению применимы также при повышении антибактериальной эффективности антибактериального агента в организме субъекта. Антибактериальную эффективность одного или нескольких антибактериальных агентов может повысить, например, совместным введением указанного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемого производного вместе с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли согласно изобретению.
Специалисту в данной области техники должно быть вполне очевидно, что в изобретении, описанном в контексте, могут быть сделаны различные замещения и модификации, не выходящие за пределы объема и сущности настоящего изобретения. Например, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что изобретение может быть осуществлено на практике с применением ряда различных соединений в пределах общего описания.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые являются в настоящее время наиболее известными. Однако должно быть понятно, что нижеследующие примеры являются только примерным или иллюстративным применением принципов настоящего изобретения. Специалистом в данной области техники могут быть разработаны многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы, не выходящие за пределы объема и сущности настоящего изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения включает в себя такие модификации и изменения. Таким образом, хотя настоящее изобретение было описано выше подробно, нижеследующие примеры обеспечивают дополнительные подробности в связи с тем, что они в настоящее время считаются наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.
Пример 1
транс-Моно-[2-(N’-[(S)-пирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
Стадия 1: получение трет-бутилового эфира транс-2-[N’-(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
К прозрачному раствору транс-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (15 г, 0,054 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) добавляли гидрохлорид EDC (15,57 г, 0,082 моль), с последующим добавлением HOBt (11,0 г, 0,082 моль) при температуре приблизительно от 25°С до 35°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и добавляли раствор гидразида (S)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (14,93 г, 0,065 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (75 мл) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (28,4 мл, 0,163 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 25°С до 35°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали при перемешивании в 10% водный раствор лимонной кислоты (2250 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (1000 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (1000 мл) с последующим промыванием насыщенным раствором соли (500 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование органического слоя в вакууме давало сырой остаток в количестве 13 г. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая при этом продукт (трет-бутиловый эфир транс-2-[N'-(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты) в виде белого порошка в количестве 6,3 г.
Анализ: MС (ES+) C24H33N5О6=488,1 (M+1);
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 9,86 (ушир.д, 1H), 9,75 (ушир.д, 1H), 7,34-7,44 (м, 5H), 4,92 (дд, 2H), 4,07-4,10 (м, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 3,68 (ушир.д, 1H), 3,20-3,25 (м, 3H), 2,87 (ушир.д, 1H), 1,62-2,10 (м, 8H), 1,34 (c, 9H).
Стадия 2: получение трет-бутилового эфира транс-2-[N’-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
К прозрачному раствору продукта стадии 1 (3,0 г, 6,15 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 10% палладий на угле (300 мг). Суспензию перемешивали при атмосферном давлении водорода при температуре приблизительно 30°С в течение 2 часов. Катализатор отделяли фильтрованием через слой целита и содержащий катализатор слой промывали дополнительным количеством метанола (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом белый порошок, который растирали с диэтиловым эфиром, получая трет-бутиловый эфир транс-2-[N'-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого порошка в количестве 2,00 г с выходом 82%.
Анализ: MС (ES+) C17H27N5О6=398,0 (M+1);
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 9,82 (д, 1Н), 9,70-9,80 (м, 2Н), 4,08-4,15 (м, 1Н), 3,40-3,78 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,17-3,40 (м, 3Н), 2,97 (ушир.д, 1Н), 1,55-2,15 (м, 8Н), 1,35 (с, 9Н).
Стадия 3: получение тетрабутиламмониевой соли трет-бутилового эфира транс-2-[N'-(6-сульфокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Продукт, полученный на стадии 2 (2,00 г, 5,03 ммоль), растворяли в пиридине (40 мл) и к полученному прозрачному раствору добавляли комплекс пиридин-триоксид серы (4,03 г, 25,18 ммоль). Суспензию перемешивали при температуре от 25°С до 35°С в течение ночи. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном (25 мл × 2). Фильтрат выпаривали в вакууме и остаток перемешивали в 0,5н водном растворе дигидрофосфата калия (200 мл) в течение 0,5 часа. Раствор промывали этилацетатом (100 мл × 4) и слои разделяли. К водному слою добавляли сульфат тетрабутиламмония (1,71 г, 5,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение четырех часов приблизительно при 25°С. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, получая при этом белый порошок в качестве продукта стадии 3 (соль тетрабутиламмония трет-бутилового эфира транс-2-[N'-(6-сульфокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты) в количестве 3,0 г (выход 83%).
Анализ: MС (ES-) C17H26N5О9S·N(C4H9)4 в виде соли = 476,0 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
1Н ЯМР (CDCl3) = 9,13 (ушир.c, 1H), 8,49 (ушир.c, 1H), 4,35 (ушир.c, 2H), 3,98 (д, 1H), 3,24-3,50 (м, 10H), 3,13 (ушир.д, 1H), 2,35 (дд, 2H), 2,16 (ушир.c, 2H), 1,91-2,01 (м, 4H), 1,61-1,70 (м, 10Н), 1,40-1,48 (м, 17Н), 0,98-1,02 (м, 12Н).
Стадия 4: транс-моно-[2-(N’-[(S)-пирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
К порошку, полученному на стадии 3 (3,0 г, 4,17 ммоль), медленно добавляли раствор трифторуксусной кислоты (7 мл) в дихлорметане (7 мл) с помощью шприца при -5°С в течение периода 5 минут. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 1 часа. Растворители удаляли при температуре ниже 40°С в высоком вакууме, получая при этом остаток, который растирали с диэтиловым эфиром (50 мл × 5) и каждый раз диэтиловый эфир декантировали. Полученное белое твердое вещество дополнительно растирали с ацетонитрилом (100 мл × 2). Полученное твердое вещество перемешивали в дихлорметане (100 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение изобретения (транс-моно-[2-(N’-[(S)-пирролидин-2-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты) в количестве 1,2 г (выход 59%).
Анализ: MС (ES-) C12H19N5О7S=376,2 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 10,39 (ушир.c, 1H), 10,15 (c, 1H), 8,96 (ушир.c, 2H), 4,19 (т, 1H), 4,03 (ушир.c, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,16-3,25 (м, 3H), 3,02 (ушир.д, 1H), 2,27-2,33 (м, 1H), 1,92-2,23 (м, 1H), 1,84-1,90 (м, 4H), 1,69-1,75 (м, 1H), 1,54-1,62 (м, 1H).
Пример 2
транс-Моно-[2-(N’[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
Стадия 1: получение трет-бутилового эфира транс-3-[N’-(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил)-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
С помощью процедуры, описанной выше в стадии 1 примера 1, и с применением транс-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (25 г, 0,084 моль), N,N-диметилформамида (625 мл), гидрохлорида EDC (24 г, 0,126 моль), HOBt (16,96 г, 0,126 моль), гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты (21,40 г, 0,088 моль) получали указанное в заголовке соединение в количестве 17,0 г и с выходом 41% в виде белого твердого вещества.
Анализ: MС (ES+) C25H35N5О6=502,1 (М+1);
1Н ЯМР (СDCl3) = 8,40 (ушир.c, 1H), 7,34-7,44 (м, 5H), 5,05 (д, 1H), 4,90 (д, 1H), 4,00 (ушир.д, 1H), 3,82 (ушир.c, 1H), 3,30 (ушир.c, 1H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,06 (ушир.д, 1H), 2,42 (ушир.c, 1H), 2,29-2,34 (м, 1H), 1,18-2,02 (м, 4H), 1,60-1,75 (м, 4H), 1,45-1,55 (м, 2H), 1,44 (c, 9H).
Стадия 2: получение трет-бутилового эфира транс-3-[N’-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
С помощью процедуры, описанной выше на стадии 2 примера 1, и с применением трет-бутилового эфира транс-3-[N’-(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (16,5 г, 0,033 моль), метанола (170 мл) и 10% палладия на угле (3,5 г) получали указанное в заголовке соединение в количестве 13,5 г в виде бледно-розового твердого вещества и применяли непосредственно для следующей реакции.
Анализ: МС (ES+) C18H29N5О6=411,1 (М+1);
Стадия 3: получение тетрабутиламмониевой соли трет-бутилового эфира транс-3-[N'-(6-сульфокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
С помощью процедуры, описанной выше на стадии 3 примера 1, и с применением трет-бутилового эфира транс-3-[N'-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (13,5 г, 0,033 моль), пиридина (70 мл) и комплекса пиридин-триоксид серы (26,11 г, 0,164 моль), 0,5н водного раствора дигидрофосфата калия (400 мл) и сульфата тетрабутиламмония (9,74 г, 0,033 моль) получали указанное в заголовке соединение в количестве 25 г в виде желтоватого твердого вещества с количественным выходом.
Анализ: МС (ES-) C18H28N5О9S·N(C4H9)4 в виде соли = 490,0 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
Стадия 4: транс-моно-[2-(N’[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
С помощью процедуры, описанной выше в стадии 4 примера 1, и с применением тетрабутиламмониевой соли трет-бутилового эфира транс-3-[N'-(6-сульфокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (24 г, 0,032 ммоль), дихлорметана (60 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мл) получали указанное в заголовке соединения в количестве 10 г в виде белого твердого вещества с выходом 79%.
Анализ: МС (ES-) = C13H21N5О7S=390,2 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 9,97 (д, 2H), 8,32 (ушир.c, 2H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,10-3,22 (м, 3H), 2,97-3,02 (м, 2H), 2,86-2,91 (м, 1H), 2,65-2,66 (м, 1H), 1,97-2,03 (м, 1H), 1,57-1,88 (м, 7H).
[α]D 25 = -32,6° (с 0,5, вода).
Пример 3
транс-Моно-[2-(N’-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
Стадия 1: получение трет-бутилового эфира транс-3-[N’-(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
С помощью процедуры, описанной выше на стадии 1 примера 1, и с применением транс-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (15,7 г, 0,057 моль), N,N-диметилформамида (390 мл), гидрохлорида EDC (16,24 г, 0,085 моль), HOBt (11,48 г, 0,085 моль), гидразида (R)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (13,7 г, 0,06 моль) получали указанное в заголовке соединение в количестве 11,94 г и выходом 43% в виде белого твердого вещества.
Анализ: MС (ES+) C24H33N5О6=488,2 (М+1);
1Н ЯМР (СDCl3), обмен D2O = 7,30-7,39 (м, 5H), 4,85 (c, 2H), 3,77 (д, 1H), 3,68 (ушир.c, 1H), 3,39-3,41 (м, 1H), 3,17-3,26 (м, 3H), 3,01 (д, 1H), 2,90-2,92 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 1,79-1,89 (м, 2H), 1,66-1,70 (м, 1H), 1,55-1,57 (м, 1H), 1,32 (c, 9H).
Стадия 2: получение трет-бутилового эфира транс-3-[N’-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
С помощью процедуры, описанной на стадии 2 примера 1, и с применением трет-бутилового эфира транс-3-[N’-(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (11,5 г, 0,024 моль), метанола (115 мл) и 10% палладия на угле (3,0 г) получали указанное в заголовке соединение в количестве 9,5 г в виде бледно-коричневого твердого вещества и применяли непосредственно для следующей реакции.
Анализ: МС (ES+) C17H27N5О6 = 398,2 (М+1);
Стадия 3: получение тетрабутиламмониевой соли трет-бутилового эфира транс-3-[N'-(6-сульфокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
С помощью процедуры, описанной на стадии 3 примера 1, и с применением трет-бутилового эфира транс-3-[N'-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (9,5 г, 0,024 моль), пиридина (95 мл) и комплекса пиридин-триоксид серы (19,08 г, 0,12 моль), 0,5н водного раствора дигидрофосфата калия (300 мл) и сульфата тетрабутиламмония (8,15 г, 0,024 моль) получали указанное в заголовке соединение в количестве 15,3 г в виде желтоватого твердого вещества с выходом 87%.
Анализ: МС (ES-) C17H26N5О9S.N(C4H9)4 в виде соли = 476,1 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 9,82 (д, 2H), 3,97 (ушир.c, 1H), 3,79 (д, 1H), 3,42-3,44 (м, 1H), 3,00-3,18 (м, 10H), 2,65-2,97 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 2H), 1,74-1,83 (м, 2H), 1,63-1,72 (м, 1H), 1,38-1,55 (м, 9H), 1,33 (c, 9H), 1,24-1,28 (м, 8H), 0,91-0,99 (м, 12H).
Стадия 4: транс-моно-[2-(N’-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
С помощью процедуры, описанной на стадии 4 примера 1, и с применением тетрабутиламмониевой соли трет-бутилового эфира транс-3-[N'-(6-сульфокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (15 г, 0,021 ммоль), дихлорметана (37 мл) и трифторуксусной кислоты (37 мл) получали указанное в заголовке соединение в количестве 7,7 г в виде белого твердого вещества.
Анализ: МС (ES-) = C12H19N5О7S = 376,1 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 10,04 (c, 1H), 9,96 (c, 1H), 8,79 (ушир.c, 1H), 8,68 (ушир.c, 1H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,82 (д, 1H), 3,18-3,32 (м, 4H), 3,08-3,12 (м, 1H), 3,00 (ушир.д, 1H), 2,05-2,29 (м, 1H), 1,96-2,05 (м, 2H), 1,84-1,87 (м, 1H), 1,69-1,73 (м, 1H), 1,56-1,67 (м, 1H).
[α]D 25 = -44,2° (с 0,5, вода).
Пример 4
транс-{7-Оксо-2-[N’-((R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]-окт-6-илокси}уксусная кислота
Стадия 1: получение трет-бутилового эфира транс-3-{N'-(6-этоксикарбонилметокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил}-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Промежуточное соединение (трет-бутиловый эфир транс-3-[N'-(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил]-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,0 г, 9,73 ммоль), полученный на стадии 2 примера 2), растворяли в ДМФА (12 мл) и к полученному прозрачному раствору добавляли карбонат калия (1,61 г, 11,6 ммоль) с последующим добавлением этилбромацетата (1,2 мл, 10,0 ммоль) при перемешивании и полученную суспензию перемешивали в течение 18 часов приблизительно при 25°С. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. ДМФА выпаривали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в стадии 1 промежуточное соединение в количестве 2,6 г в виде твердого вещества с выходом 53,7%.
Анализ: MС(+) = C22H35N5О8=498,1 (M+1);
1Н ЯМР (СDCl3) = 8,45 (ушир.c, 2H), 4,58 (c, 2H), 4,19-4,27 (м, 2H), 4,02-4,12 (м, 2H), 3,25 (ушир.д, 1H), 3,15 (ушир.д, 1H), 2,38 (ушир.c, 1H), 2,35 (дд, 1H), 2,15-2,20 (м, 1H), 1,79-2,02 (м, 4H), 1,67-1,77 (м, 4H), 1,44-1,51 (м, 11H), 1,28 (т, 3H).
Стадия 2: получение трет-бутилового эфира транс-3-{N'-(6-карбоксиметокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил}-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К прозрачному раствору трет-бутилового эфира транс-3-{N'-(6-этоксикарбонилметокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил}-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг, 1,20 ммоль) в тетрагидрофуране (32 мл) и воде (12 мл) добавляли гидроксид лития (43,2 мг, 1,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и нейтрализовали до рН 6 добавлением водного 1н гидросульфата калия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Слои разделяли и водный слой подкисляли 1н бисульфатом калия до рН 1 и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха в вакууме, получая при этом 160 мг указанного в заголовке промежуточного соединения в виде твердого вещества с выходом 27%.
Анализ: MС (ES+) = C20H31N5О8=470,1 (M+1);
1Н ЯМР (СDCl3) = 8,40 (ушир.c, 2H), 4,67 (д, 1H), 4,52 (д, 1H), 4,07-4,14 (м, 2H), 3,95 (ушир.c, 1H), 3,43 (ушир.д, 1H), 3,19 (ушир.д, 1H), 2,47 (ушир.c, 1H), 2,39 (дд, 1H), 2,09-2,13 (м, 2H), 1,77-2,00 (м,4H), 1,68-1,77 (м, 2H), 1,45-1,51 (м, 11H).
Стадия 3: транс-{7-оксо-2-[N'-((R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]-окт-6-илокси}уксусная кислота
К прозрачному раствору трет-бутилового эфира транс-3-{N'-(6-карбоксиметокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)гидразинокарбонил}-(R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту при перемешивании при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при -10°C и растворители выпаривали в вакууме с получением остатка. Остаток последовательно растирали с диэтиловым эфиром (25 мл) и ацетонитрилом (25 мл) и растворители декантировали с получением твердого вещества, которое сушили в вакууме, получая при этом 59 мг указанного в заголовке соединения с выходом 50%.
Анализ: MС (ES-) = C15H23N5О6=368,0 (M-1);
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 9,97 (ушир.c, 2H), 4,48 (д, 1H), 4,29 (д, 1H), 3,91 (c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,36 (кв, 1H), 3,11-3,21 (м, 4H), 2,84-3,01 (м, 3H), 2,66 (ушир.c, 1H), 1,90-2,05 (м, 3H), 1,69-1,76 (м, 2H), 1,59-1,66 (м, 3H).
Пример 5
транс-Дифтор-{7-оксо-2-[N’-((R)-пиперидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илокси}уксусная кислота
С помощью процедуры, описанной в примере 4, и с применением этилбромдифторацетата (2,0 г, 10,0 ммоль) вместо этилбромацетата указанное в заголовке соединение получали в количестве 30 мг в виде твердого вещества.
Анализ: МС (ES+) = C15H21F2N5О6 = 406,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 10,99 (д, 2H), 8,59 (ушир.c, 2H), 3,89-4,00 (м, 2H), 3,13-3,31 (м, 4H), 2,95-3,07 (м, 2H), 2,81-2,88 (м, 1H), 2,62-2,78 (м, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 1-84-1,95 (м, 1H), 1,72-1,79 (м, 2H), 1,59-1,64 (м, 3H).
Соединения 6-42 (таблица 1) получали с применением процедуры, описанной в примере 1, и с применением соответствующего соединения R1CONHNH2 вместо гидразида (S)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Таблица 1 | ||||
№ прим. | Гидразид кислоты (R1CONHNH2) | R1 | Н1 ЯМР (ДМСО-d6) | Масса (ES-1) соединения в виде свободной кислоты (MF) |
6 | t-Boc-NHNH2 | H | 11,05 (ушир.c, 1H), 9,39 (ушир.c, 2H), 4,04 (д, 1H), 3,92 (д, 1H), 3,04 (ушир.д, 1H), 2,48 (д, 1H), 1,99-2,05 (м, 1H), 1,86-1,90 (м, 1H), 1,63-1,77 (м, 2H) | 279,1 (C7H12N4O6S) |
7 | t-Boc-HNCH2-CONHNH2 | H2NCH2-CO- | 10,20 (ушир.c, 1H), 8,20 (ушир.c, 3H), 4,01 (ушир.c, 1H), 3,86 (ушир.д, 1H), 3,61 (c, 2H), 2,99 (д, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 1H), 1,68-1,72 (м, 1H), 1,54-1,67 (м, 2H) | 336,2 (C9H15N5O7S) |
8 | t-Boc-HNCH2CH2-CONHNH2 | H2NCH2CH2-CO- | 9,34 (д, 2Н), 7,66 (ушир.c, 211), 4,00 (ушир.д, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,16 (д, 1H), 2,92-3,00 (м, 3H), 2,43-2,53 (м, 2H), 1,85-2,05 (м, 1H), 1,74-1,75 (м, 1H), 1,51-1,73 (м, 2H) | 350,2 (C10H16N5O7S) |
9 | t-Boc-HN-(CH2)3-CONHNH2 | H2N(CH2)3-CO- | 9,87 (c, 1H), 9,77 (c, 1H), 7,63 (ушир.c, 3H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,16 (д, 1H), 2,76-2,73 (м, 2H), 2,20 (т, 2H), 1,97-2,01 (м, 1H), 1,51-1,84 (м, 6H) | 363,9 (C11H19N5O7S) |
10 | 10,33 (c, 1H), 10,09 (c, 1H), 8,19 (ушир.c, 3H), 5,48 (ушир.c, 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,79 (д, 1H), 3,64-3,68 (м, 1H), 3,21 (д, 1H), 3,02 (д, 1H), 1,98-2,05 (м, 1H), 1,82-1,88 (м, 1H), 1,68-1,75 (м, 1H), 1,54-1,62 (м, 1H) | 366,2 (C10H17N5O8S) |
||
11 | 10,46 (c, 1H), 10,20 (c, 1H), 9,73 (ушир.c, 1H), 9,15 (ушир.c, 1H), 5,44 (ушир.c, 1H), 5,31-4,45 (д, 1H), 3,99 (c, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,61 (дд, 2H), 3,28-3,42 (м, 1H), 3,02-3,12 (м, 2H), 2,60-2,82 (м, 1H), 2,30-2,42 (м, 1H), 1,99-2,04 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 1H), 1,58-1,74 (м, 2H) | 393,9 (C12H18N5FO7S) |
||
12 | 10,41 (c, 1H), 10,19 (c, 1H), 9,59 (ушир.c, 1H), 8,97 (ушир.c, 1H), 4,19-4,24 (м, 1H), 4,13 (ушир.c, 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,38 (c, 3H), 3,16-3,33 (м, 3H), 3,02 (ушир.д, 1H), 1,57-2,05 (м, 6H) | 406,2 (C13H21N5O8S) |
||
13 | 9,82 (д, 1H), 8,41 (ушир.д, 1H), 8,19 (ушир.д, 1H), 3,99 (ушир.c, 1H), 3,80 (д, 1H), 3,18-3,39 (м, 5H), 2,90-3,00 (м, 3H), 1,97-2,03 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 2H), 1,67-1,71 (м, 3H), 1,57-1,62 (м, 2H) | 390,3 (C13H21N5O7S) |
||
14 | 9,99 (д, 2H), 8,40 (ушир.c, 2H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,10-3,21 (м, 4H), 2,91-3,01 (м, 3H), 2,65-2,66 (м, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 1,54-1,88 (м, 7H) | 389,9 (C13H21N5O7S) |
||
15 | 9,96 (д, 2H), 8,39 (ушир.c, 2H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,09-3,17 (м, 3H), 2,97-3,02 (м, 1H), 2,87-2,92 (м, 1H), 2,60-2,65 (м, 1H), 1,97-2,02 (м, 1H), 1,58-1,84 (м, 8H) | 390,2 (C13H21N5O7S) |
||
16 | 10,29 (д, 1H), 10,16 (д, 1H), 8,90-9,03 (м, 1H), 8,70-8,78 (м, 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,82-3,87 (м, 2H), 3,12-3,22 (м, 2H), 2,93-3,03 (м, 2H), 1,86-2,10 (м, 2H), 1,24-1,72 (м, 8H) | 390,2 (C13H21N5O7S) |
||
17 | 10,30 (c, 1H), 10,14 (c, 1H), 9,00 (ушир.д, 1H), 8,70-8,75 (м, 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,81-3,87 (м, 2H), 3,17-3,21 (м, 2H), 2,93-3,03 (м, 2H), 2,10 (ушир.д, 1H), 1,98-2,05 (м, 1H), 1,85-1,92 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 3H), 1,46-1,66 (м, 4H) | 390,3 (C13H21N5O7S) |
||
18 | 10,27 (c, 1H), 10,17 (c, 1H), 8,93 (ушир.д, 1H), 8,76-8,78 (м, 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,79-3,86 (м, 2H), 3,18-3,23 (м, 2H), 2,93-3,02 (м, 2H), 2,14 (ушир.д, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 1,83-1,93 (м, 1H), 1,46-1,77 (м, 7H) | 390,3 (C13H21N5O7S) |
||
19 | 10,00 (д, 1H), 9,68 (ушир.c, 1H), 4,01 (ушир.c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,42 (c, 1H), 3,12-3,21 (м, 6H), 2,93-3,02 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 1,68-1,72 (м, 1H), 1,54-1,62 (м, 1H) | 404,9 (C13H22N6O7S) |
||
20 | 10,44 (д, 1H), 10,18 (д, 1H), 8,67 (ушир.д, 3H), 7,43-7,55 (м, 5H), 4,98 (ушир.c, 1H), 4,01 (c, 1H), 3,83 (ушир.д, 1H), 3,19 (д, 1H), 3,00 (ушир.д, 1H), 1,85-2,05 (м, 2H), 1,59-1,72 (м, 2H) | 411,9 (C15H19N5O7S) |
||
21 | (RS)-t-Boc-HNCH(CH3)CH2-CONHNH2 | (RS)-H2NCH(CH3)CH2CO- | 10,00 (c, 1H), 9,95 (д, 1H), 7,74 (ушир.c, 3H), 4,01 (ушир.c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,12-3,19 (м, 1H), 3,00 (ушир.д, 1H), 2,36-2,42 (м, 1H), 1,98-2,06 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,54-1,62 (м, 2H), 1,19 (д, 3H) | 364,1 (C11H19N5O7S) |
22 | 9,92 (C, 1H), 9,82 (C, 1H), 7,71 (ушир.c, 3H), 4,01 (ушир.c, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,21 (д, 1H), 3,01 (ушир.д, 1H), 2,85-2,92 (м, 2H), 1,98-2,04 (м, 1H), 1,85-1,87 (м, 1H), 1,69-1,73 (м, 1H), 1,57-1,60 (м, 1H), 1,22 (д, 6H) | 378,2 (C12H21N5O7S) |
||
23 | 9,82 (c, 1H), 7,76 (ушир.c, 3H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,22 (д, 1H), 2,00 (д, 2H), 2,88 (д, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 1,74-1,85 (м, 1H), 1,16-1,73 (м, 1H), 1,54-1,61 (м, 1H), 1,27 (т, 2H) 1,01-1,08 (м, 2H) | 376,2 (C12H19N5O7S) |
||
24 | 10,37 (c, 1H), 10,16 (c, 1H), 8,24 (ушир.c, 3H), 7,39 (ушир.c, 1H), 6,95 (ушир.c, 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,19 (д, 1H), 3,02 (ушир.д, 1H), 2,20-2,34 (м, 2H), 1,92-2,05 (м, 4H), 1,67-1,79 (м, 1H), 1,55-1,63 (м, 1H) | 407,2 (C12H20N6O8S) |
||
25 | t-Boc-HN-(CH2)4-CONHNH2 | H2N(CH2)4-CO- | 9,18 (c, 1H), 9,70 (c, 1H), 7,58 (ушир.c, 3H), 3,99 (ушир.c, 1H), 3,80 (д, 1H), 3,21 (д, 1H), 3,99 (ушир.д, 1H), 2,76 (ушир.c, 2H), 2,15-2,20 (м, 1H), 1,97-2,01 (м, 1H), 1,82-1,85 (м, 1H), 1,67-1,73 (м, 1H), 1,55-1,62 (м, 6H) | 378,2 (C12H21N5O7S) |
26 | 10,16 (c, 1H), 7,86 (ушир.c, 6H), 4,03 (ушир.c, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,77 (т, 1H), 3,16 (д, 1H), 3,02 (ушир.д, 1H), 2,73 (т, 2H), 1,99-2,05 (м, 1H), 1,72-1,76 (м, 1H), 1,62-1,71 (м, 3H), 1,13-1,60 (м, 6H) | 407,3 (С13H24N6O7S· CF3COOH) |
||
27 | 9,97 (c, 1H), 9,71 (c, 1H), 7,74 (ушир.c, 3H), 4,04 (c, 2H), 4,01 (ушир.c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,64 (т, 2H), 3,20 (д, 1H), 3,00-3,05 (м, 3H), 1,98-2,05 (м, 1H), 1,82-1,86 (м, 1H), 1,68-1,73 (м, 1H), 1,58-1,63 (м, 1H) | 380,2 (C11H19N5O8S) |
||
28 | 10,03 (ушир.c, 1H), 8,66 (ушир.c, 1H), 4,05-4,12 (м, 1H), 3,96-4,01 (м, 4H), 3,84 (д, 1H), 3,53-3,58 (м, 1H), 3,21 (д, 1H), 3,01 (ушир.д, 1H), 1,98-2,03 (м, 1H), 1,72-1,85 (м, 1H), 1,68-1,71 (м, 1H), 1,57-1,62 (м, 1H) | 362,2 (C11H17N5O7S) |
||
29 | 9,49 (c, 1H), 8,08 (c, 1H), 3,98 (ушир.c, 1H), 3,76 (д, 1H), 3,35 (д, 2H), 3,20-3,25 (м, 4H), 2,96 (ушир.д, 1H), 1,86-2,06 (м, 1H), 1,57-1,80 (м, 7H) | 376,1 (C12H19N5O7S) |
||
30 | 10,35 (ушир.c, 1H), 10,18 (c, 1H), 8,96 (ушир.c, 2H), 4,18 (т, 1H), 4,01 (ушир.c, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,17-3,25 (м, 3H), 3,01 (ушир.д, 1H), 2,31-2,35 (м, 1H), 1,98-2,03 (м, 1H), 1,76-1,91 (м, 4H), 1,66-1,74 (м, 1H), 1,57-1,62 (м, 1H) | 376,2 (C12H19N5O7S) |
||
31 | 9,88 (c, 1H), 9,81 (c, 1H), 8,77 (ушир.c, 1H), 8,29 (ушир.c 1H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,37-3,43 (м, 1H), 3,12-3,19 (м, 4H), 2,63 (ушир.д, 1H), 2,08-2,24 (м, 2H), 1,69-2,06 (м, 6H), 1,47-1,61 (м, 3H) | 404,2 (C14H23N5O7S) |
||
32 | 10,02 (д, 1H), 9,96 (c, 1H), 8,80 (ушир.c, 1H), 8,68 (ушир.c, 1H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,08-3,17 (м, 6H), 3,00 (ушир.д, 1H), 2,06-2,21 (м, 1H), 1,98-2,06 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 1H), 1,67-1,75 (м, 1H), 1,53-1,65 (м, 1H) | 376,2 (C12H19N5O7S) |
||
33 | 10,03 (c, 1H), 9,96 (c, 1H), 8,80 (ушир.c, 1H), 8,68 (ушир.c 1H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,82 (д, 1H), 3,26-3,37 (м, 4H) 3,17-3,25 (м, 1H), 3,06-3,10 (м, 1H), 3,00 (ушир.д, 1H) 2,16-2,23 (м, 1H), 2,00-2,05 (м, 1H), 1,86-1,85 (м 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,53-1,61 (м, 1H) | 376,1 (C12H19N5O7S) |
||
34 | 10,44 (c, 1H), 10,17 (c, 1H), 9,62 (ушир.c, 1H), 8,92 (ушир.c 1H), 5,48-5,52 (м, 1H), 4,44 (ушир.c, 1H), 4,33 (т, 1H) 4,01 (c, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,19 (д, 1H), 3,00-3,10 (м 2H), 2,26-2,31 (м, 1H), 1,87-2,06 (м, 4H), 1,66-1,75 (м, 1H), 1,54-1,62 (м, 1H) | 392,3 (C12H19N5O8S) |
||
35 | 10,28 (c, 1H), 9,11 ( ушир.c, 1H), 8,05 (ушир.c, 2H), 4,29 (т, 1H), 4,03 (ушир.c, 1H), 3,87-3,95 (м, 2H), 3,48-3,53 (м, 2H), 3,04-3,24 (м, 3H), 3,02 (ушир.д, 1H), 2,72-2,79 (м, 1H), 1,99-2,04 (м, 1H), 1,88-1,93 (м, 2H), 1,69-1,78 (м, 1H), 1,54-1,63 (м, 1H) | 391,2 (C10H20N6O7S) |
||
36 | 10,48 (ушир.c, 1H), 10,20 (c, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,32 (ушир.c, 4H), 4,16-4,26 (м, 2H), 4,03 (ушир.c, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,51-3,56 (м, 1H), 3,01-3,17 (м, 3H), 2,74-2,86 (м, 1H), 1,99-2,05 (м, 1H), 1,55-1,86 (м, 5H) | 433,2 (C13H22N8O7S) |
||
37 | Обмен D2O: 3,98 (ушир.c, 1H), 3,85 (д, 1H) 3,17 (ушир.д, 1H), 3,02-3,11 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 1H), 2,77 (т, 1H), 2,25-2,28 (м, 2H), 2,00-2,04 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 3H), 1,60-1,71 (м, 4H), 1,23-1,47 (м, 4H) | 418,0 (C13H25N5O7S) |
||
38 | 10,54 (ушир.c, 1H), 10,22 (д, 1H), 8,96 (ушир.c, 2H), 4,09 1H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,62 (т, 2H), 3,38 (т, 3H), 3,01-3,17 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 1H), 1,86-1,88 (м, 1H), 1,68-1,75 (м, 1H), 1,55-1,62 (м, 1H) | 391,3 (C12H20N6O7S· CF3COOH) |
||
39 | 10,46 (c, 1H), 10,18 (c, 1H), 9,37 (ушир.д, 2H), 4,13 (ушир.д, 2H), 4,02 (ушир.c, 1H), 3,86 (ушир.д, 2H), 3,57-3,62 (м, 2H), 3,17 (ушир.д, 3H), 3,02 (ушир.д, 1H), 1,98-2,04, (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,56-1,61 (м, 1H) | 392,2 (C12H19N5O8S) |
||
40 | Обмен D2O: 3,97 (ушир.c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,59-3,68 (м, 4H), 3,40 (c, 2H), 3,03-3,06 (м, 6H), 1,98-2,04 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,65-1,73 (м, 1H), 1,57-1,61 (м, 1H) | 433,3 (C14H22N6O8S) |
||
41 | 10,62 (c, 1H), 10,23 (д, 1H), 8,72 (ушир.c, 3H), 8,62 (ушир.c, 1H), 7,94 (т, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,47 (т, 1H), 5,09-5,10 (м, 1H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,84 (ушир.д, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 2,99 (ушир.д, 1H), 1,94-2,02 (м, 1H), 1,82-1,91 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,57-1,62 (м, 1H) | 413,2 (C19H18N6O7S· CF3COOH) |
||
42 | Обмен D2O: 7,33 (c, 1H), 4,00 (ушир.c, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,28 (д, 1H), 3,00 (ушир.д, 1H), 2,00-2,05 (м, 1H) 1,76-1,86 (м, 1H), 1,67-1,75 (м, 1H), 1,59-1,64 (м, 1H) | 405,1 (C11H14N6O7S2) |
Пример 43
Натриевая соль транс-моно-[2-(N’-цианоацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты
Тетрабутиламмониевую соль транс-моно-[2-(N'-(цианоацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты (600 мг, полученную с применением процедуры, описанной в стадиях от 1 до 3 примера 1 (с применением гидразида цианоуксусной кислоты вместо гидразида (S)-N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты), загружали в смесь 1:9 тетрагидрофурана и воды (10 мл) и медленно пропускали через свежеактивированную смолу амберлит 200C в натриевой форме (100 г). Колонку элюировали 10% раствором тетрагидрофурана в воде. Фракции анализировали ТСХ и нужные фракции упаривали для удаления летучего растворителя в вакууме при температуре ниже 40°С. Затем водный слой промывали дихлорметаном (25 мл × 2) и слои разделяли. Водный слой концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С, получая при этом остаток, который подвергали азеотропной перегонке с ацетоном и растирали с диэтиловым эфиром с получением суспензии. Суспензию фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение (натриевую соль транс-моно-[2-(N'-(2-цианоацетил)гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты) в количестве 300 мг и с выходом 81%.
Анализ: МС (ES-) C10H12N5О7SNa = 346,2 (М-1) в виде свободной сульфоновой кислоты;
1Н ЯМР (ДМCO-d6) = 10,2 (c, 1H), 10,05 (c, 1H), 3,99 (c, 1H), 3,82 (д, 1H), 3,72 (c, 1H), 3,36 (c, 1H), 3,14 (ушир.д, 1H), 2,99 (д, 1H), 1,98-2,03 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,56-1,72 (м, 2H).
Соединения 44-52 (таблица 2) получали по методике, описанной в примере 16, и с применением соответствующего соединения R1CONHNH2 вместо гидразида цианоуксусной кислоты.
Таблица 2 | ||||
№ прим. | Гидразид кислоты (R1CONHNH2) | R1 | Н1 ЯМР (ДМСО-d6) | Масса (ES-1) соединения в виде свободной кислоты (MF) |
44 | t-Boc-NHNH2 | t-C4H9-O-CO- | 9,70 (c, 1H), 8,71 (c, 1H), 3,98 (c, 1H), 3,73, (д, 1H), 3,13 (д, 1H), 2,97 (ушир.д, 1H), 1,97-2,01 (м, 1H), 1,73-1,83 (м, 1H), 155-2,72 (м, 2H), 1,38 (c, 9H) | 379,3 (C12H19N4O8SNa) |
45 | 10,02 (ушир.c, 2H), 3,98 (ушир.c, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,66-2,70 (м, 4H), 3,37 (ушир.c, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,76 (ушир.c, 4H), 2,00-2,04 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 1H), 1,58-1,70 (м, 2H) | 406,3 (C17H20N5O8SNa) |
||
46 | 11,00 (c, 1H), 10,17 (c, 1H), 8,91 (c, 1H), 8,17-8,20 (м, 3H), 7,74 (c, 1H), 4,04 (ушир.c, 1H), 3,91 (д, 1H), 3,06 (ушир.д, 1H), 1,90-2,06 (м, 2H), 1,77-1,87 (м, 1H), 1,61-1,77 (м, 2H) | 426,9 (C14H15N6O8SNa) |
||
47 | 10,45 (ушир.c, 1H), 10,08 (ушир.c, 1H), 3,99 (ушир.c, 1H), 3,81 (ушир.д, 1H), 3,56-3,58 (м, 4H), 3,41-3,51 (м, 2H), 2,99-3,10 (м, 2H), 2,06 (ушир.c, 2H), 2,01-2,03 (м, 1H), 2,82-1,83 (м, 1H), 1,59-1,72 (м, 2H) | 419,9 (C13H18N5O9SNa) |
||
48 | 9,81 (ушир.c, 1H), 9,69 (ушир.c, 1H), 5,77 (c, 2H), 4,21 (т, 1H), 3,98 (ушир.c, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,34-3,38 (м, 1H), 3,16-3,29 (м, 2H), 2,96 (ушир.д, 1H), 1,73-1,98 (м, 6H), 1,58-1,72 (м, 2H) | 419,2 (C13H19N6O8S·Na) |
||
49 | 9,77 (ушир.c, 2H), 5,95 (c, 2H), 5,32 (c, 0,5H), 5,18 (ушир.c 0,5H), 4,38 (дд, 1H), 3,98 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,35-3,59 (м, 2H), 2,97-3,25 (м, 1H), 2,96 (ушир.д, 1H), 1,99-2,39 (м, 2H), 1,82-1,95 (м, 1H), 1,75-1,82 (м, 1H), 1,59-1,69 (м, 2H) | 437,2 (C13H18N6O8FS· Na) |
||
50 | 9,83 (ушир.c, 2H), 7,32 (c, 1H), 4,21 (дд, 1H), 3,98 (ушир.c, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,38-3,44 (м, 1H), 3,21-3,25 (м, 1H), 2,90-2,98 (м, 4H), 1,56-2,12 (м, 8H) | 454,2 (C13H20N5O9S2·Na) |
||
51 | Обмен D2O: 3,95-4,05 (м, 2H), 3,10-3,19 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 1H), 1,68-1,98 (м, 4H), 1,29 (c, 3H), 1,21 (c, 3H) | 374,2 (С12N16N5O7S·Na) |
||
52 | 9,95 (c, 2H), 7,93 (c, 1H), 4,03-4,05 (м, 1H), 3,99 (ушир.c, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,19 (д, 1H), 2,98 (ушир.д, 1H), 2,28-2,48 (м, 1H), 1,84-2,25 (м, 5H), 1,56-1,75 (м, 2H) |
Соединения изобретения из примеров 1-52 получали с применением (S)-пироглутаминовой кислоты в качестве исходного соединения. Абсолютной стереохимией кольца 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана поэтому является (2S,5R). Таким образом, соединение примера-2, транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, имеет абсолютную стереохимию как (2S,5R)-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты. Альтернативно, если применяемым исходным соединением является (R)-пироглутаминовая кислота, полученные соединения будут иметь (2R,5S)-стереохимии в кольце 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана. Ссылка на соединение согласно изобретению включает в себя также соответствующие соединения, имеющие (2S,5R)- и (2R,5S)-стереохимию.
Биологическая активность
Исследовали биологическую активность репрезентативных соединений согласно изобретению против различных бактериальных штаммов. В типичном исследовании культивированные в течение ночи бактериальные культуры разводили подходящим образом и высевали на агаровой среде, содержащей удвоенно разведенные исследуемые соединения. Наблюдение за ростом или отсутствием роста проводили спустя 16-20 часов после инкубации при 35±2°С в среде окружающего воздуха. Общую процедуру проводили в соответствии с рекомендациями института как клинических, так и лабораторных стандартов (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standarts for Antimicrobal Susceptibility Testing, 20th Information Supplement, M 100-S20, Volume 30, № 1, 2010). Результаты этих исследований представлены в таблицах 3-8.
В таблице 3 детализируется антибактериальная активность репрезентативных соединений согласно изобретению в отношении различных штаммов E.coli (NCTC 13351, M 50 и 7 МP), экспрессирующих ESBL (Extended Spectrum Beta Lactamases).
В таблицах 4 и 5 представлена антибактериальная активность репрезентативных соединения согласно изобретению в отношении различных резистентных ко многим лекарственным средствам (MDR) грамотрицательных бактериальных штаммов, экспрессирующих различные ESBL. Активности выражены как MIC (мкг/мл). Для сравнения включены также активности нескольких известных антибактериальных агентов (например, цефтазидима, азтреонама, имипенема, ципрофлоксацина и тигециклина). Как можно видеть на таблицах, репрезентативные соединения согласно изобретению проявляют антибактериальную активность в отношении различных MDR штаммов. Данные в таблицах 4 и 5 также показывают, что соединения согласно изобретению обладают сильной активностью против бактерий широкого спектра, даже против бактерий, продуцирующих различные типы бета-лактамазных ферментов. В общем, активность соединений согласно изобретению против различных, продуцирующих бета-лактамазы бактериальных штаммов, даже выше, чем у других антибактериальных агентов, в настоящее время применяемых в клинической практике для лечения таких инфекционных болезней.
Антибактериальная активность репрезентативных соединений согласно изобретению была также исследована в сочетании по меньшей мере с одним антибактериальным агентом с применением вышеприведенного протокола исследования, результаты приведены в таблице 6. Как можно видеть из таблицы, применение соединений согласно изобретению значительно снижает величины MIC антибактериального агента (например, в этом случае цефтазидима). Результаты также предполагают, что соединения согласно изобретению повышают антибактериальную эффективность антибактериального агента, когда указанный антибактериальный агент вводят совместно с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
Антибактериальную активность репрезентативных соединений согласно изобретению исследовали также в сочетании с ингибитором бета-лактамаз с применением вышеприведенного протокола исследования, результаты приведены в таблице 7. Как можно видеть на таблице, соединения согласно изобретению в сочетании с ингибитором бета-лактамазы проявляют превосходную антибактериальную активность в отношении различных бактериальных штаммов. Например, комбинация, содержащая соединение примера 2 (а также примера 3) согласно изобретению в сочетании с сульбактамом, демонстрировала значительно превосходящие величины MIC по сравнению с величинами, когда такое соединение применяли в отдельности. Результаты также показывают, что соединения согласно изобретению в комбинации с бета-лактамным ингибитором можно эффективно применять для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, в том числе инфекционных болезней, вызванных бактериями, продуцирующими один или нескольких бета-лактамазных ферментов.
Антибактериальная активность репрезентативных соединений согласно изобретению исследовали также в сочетании с ингибитором бета-лактамазы и антибактериальным агентом с применением вышеприведенного протокола исследования, результаты приведены в таблице 8. Как можно видеть из таблицы, соединения согласно изобретению в сочетании по меньшей мере с одним бета-лактамным ингибитором и по меньшей мере с одним антибактериальным агентом проявляют превосходную антибактериальную активность в отношении различных бактериальных штаммов. Например, комбинация, содержащая соединение примера 2 (а также примера 3) согласно изобретению в сочетании с сульбактамом и цефепимом, обладала лучшими величинами MIC по сравнению с величинами, когда такое соединение применяли отдельно. Результаты также показывают, что соединения согласно изобретению в сочетании по меньшей мере с одним бета-лактамным ингибитором и по меньшей мере с одним антибактериальным агентом можно эффективно применять при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни у субъекта, в том числе инфекционных болезней, вызванных бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов.
Таблица 6 Антибактериальная активность цефтазидима в присутствии репрезентативных соединений изобретения в отношении различных резистентных ко многим лекарственным средствам (MDR) грамотрицательных штаммов |
|||
Sr. | Композиция | MIC цефтазидима (выражены в мкг/мл) | |
K. pneumoniae ATCC 700603
(тип ESBL: класс А) |
P. vulgaris S-137B (тип ESBL: класс C) | ||
1 | Только цефтазидим | >32 | >32 |
2 | Цефтазидим + соединение примера 1 (4 мкг/мл) | 0,06 | 1 |
3 | Цефтазидим + соединение примера 2 (4 мкг/мл) | 0,06 | 1 |
4 | Цефтазидим + соединение примера 3 (4 мкг/мл) | 0,06 | 1 |
5 | Цефтазидим + соединение примера 5 (4 мкг/мл) | 0,25 | 4 |
6 | Цефтазидим + соединение примера 8 (4 мкг/мл) | 0,06 | 0,5 |
7 | Цефтазидим + соединение примера 9 (4 мкг/мл) | 0,12 | 1 |
8 | Цефтазидим + соединение примера 14 (4 мкг/мл) | 0,03 | 0,5 |
Примечание: MIC каждого из соединений примеров 1, 2, 3, 5, 8, 9 и 14 при применении отдельно (в отсутствие цефтазидима) составляет >32 мкг/мл. |
Таблица 7 Антибактериальная активность сульбактама в сочетании с соединением согласно изобретению |
|||||
Sr. | Композиция | MIC сульбактама (выражен в мкг/мл) | |||
А. baumanniiJ-143 | А. baumannii1460648 | А. baumanniiS-334 | А. baumannii G-165 | ||
1 | Только сульбактам | 32 | 32 | 32 | 32 |
2 | Сульбактам + соединение примера 2 (4 мкг/мл) | 4 | 4 | 4 | 2 |
3 | Сульбактам + соединение примера 2 (8 мкг/мл) | 4 | 4 | 2 | 2 |
4 | Сульбактам + соединение примера 3 (4 мкг/мл) | 8 | 4 | 8 | 2 |
5 | Сульбактам + соединение примера 3 (8 мкг/мл) | 1 | 2 | 4 | 2 |
Независимое значение MIC соединения примера 2 и примера 3 для каждого из штаммов было >32 мкг/мл. |
Таблица 8 Антибактериальная активность антибактериального агента в сочетании с сульбактамом и соединением согласно изобретению |
|||||
Sr. | Композиция | MIC цефепима (выражен в мкг/мл) | |||
А. baumannii
J-143 |
А. baumannii1460648 |
А. baumannii
S-334 |
А. baumannii G-165 | ||
1 | Только цефепим | >32 | >32 | 32 | >32 |
2 | Цефепим + соединение примера 2 (4 мкг/мл) | >32 | 32 | 32 | >32 |
3 | Цефепим + соединение примера 2 (8 мкг/мл) | 32 | 32 | 32 | 32 |
4 | Цефепим + сульбактам (4 мкг/мл) | 16 | 32 | 16 | 16 |
5 | Цефепим + сульбактам (8 мкг/мл) | 16 | 16 | 8 | 8 |
6 | Цефепим + сульбактам (8 мкг/мл) + соединение примера 2 (4 мкг/мл) | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
7 | Цефепим + сульбактам (8 мкг/мл) + соединение примера 2 (8 мкг/мл) | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
8 | Цефепим + соединение примера 3 (4 мкг/мл) | >32 | 32 | 32 | >32 |
9 | Цефепим + соединение примера 3 (8 мкг/мл) | 32 | 32 | 32 | 32 |
10 | Цефепим + сульбактам (8 мкг/мл) + соединение примера 3 (4 мкг/мл) | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 |
11 | Цефепим + сульбактам (8 мкг/мл) + соединение примера 3 (8 мкг/мл) | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
Независимая величина MIC сульбактама для каждого из штаммов была 32 мкг/мл. Независимая величина MIC соединения примера 2 и примера 3 для каждого из штаммов была >32 мкг/мл. |
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни, содержащая фармацевтически эффективное количество: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемого производного и (b) соединения, представляющего собой транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни, содержащая фармацевтически эффективное количество: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемого производного и (b) соединения, представляющего собой транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
5. Способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-4.
6. Способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемого производного и (b) соединения, представляющего собой транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) цефепима или его фармацевтически приемлемого производного и (b) соединения, представляющего собой транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ повышения антибактериальной эффективности цефепима или его фармацевтически приемлемого производного у субъекта, включающий совместное введение цефепима или его фармацевтически приемлемого производного с соединением, представляющим собой транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ повышения антибактериальной эффективности цефепима или его фармацевтически приемлемого производного у субъекта, включающий совместное введение цефепима или его фармацевтически приемлемого производного с соединением, представляющим собой транс-моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый]эфир серной кислоты, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2412/MUM/2011 | 2011-08-27 | ||
IN2412MU2011 | 2011-08-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013155902/04A Division RU2578370C2 (ru) | 2011-08-27 | 2012-08-24 | Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2636147C1 true RU2636147C1 (ru) | 2017-11-21 |
Family
ID=54289195
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016106633A RU2636147C1 (ru) | 2011-08-27 | 2012-08-24 | Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней |
RU2013155902/04A RU2578370C2 (ru) | 2011-08-27 | 2012-08-24 | Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013155902/04A RU2578370C2 (ru) | 2011-08-27 | 2012-08-24 | Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8822450B2 (ru) |
EP (1) | EP2748165B1 (ru) |
JP (1) | JP5666743B2 (ru) |
KR (1) | KR101512738B1 (ru) |
CN (1) | CN103619843B (ru) |
AU (1) | AU2012303691B2 (ru) |
BR (1) | BR112013028813B1 (ru) |
CA (1) | CA2833241C (ru) |
DK (1) | DK2748165T3 (ru) |
ES (1) | ES2603198T3 (ru) |
HU (1) | HUE030311T2 (ru) |
MX (1) | MX348974B (ru) |
PL (1) | PL2748165T3 (ru) |
PT (1) | PT2748165T (ru) |
RU (2) | RU2636147C1 (ru) |
WO (1) | WO2013030733A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201307631B (ru) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6179588A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-23 | 株式会社東芝 | 多関節ロボツト |
WO2009055557A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
WO2010048601A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefenses using triazole-containing macrolides |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
AU2010292010B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases |
JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
US8772490B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-07-08 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same |
RU2636147C1 (ru) * | 2011-08-27 | 2017-11-21 | Вокхардт Лимитед | Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней |
US8796257B2 (en) | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
US9505761B2 (en) | 2011-12-02 | 2016-11-29 | Fedora Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors |
RU2658050C2 (ru) | 2012-03-27 | 2018-06-19 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков |
AR090539A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Astrazeneca Ab | COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA |
CA2874279C (en) | 2012-05-30 | 2021-03-16 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Diazabicyclooctane derivatives useful as .beta.-lactamase inhibitor and process for preparing the same |
UA111925C2 (uk) * | 2012-12-11 | 2016-06-24 | Федора Фармасьютікалз Інк. | БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ |
CN104884092A (zh) | 2013-01-14 | 2015-09-02 | 沃克哈特有限公司 | 用于治疗细菌感染的组合物和方法 |
CN105143225A (zh) * | 2013-03-08 | 2015-12-09 | 沃克哈特有限公司 | 一种制备(2s,5r)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3r)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的方法 |
WO2014135931A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Wockhardt Limited | A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-6-sulphooxy-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]- octane |
CN105008359B (zh) * | 2013-03-08 | 2018-01-23 | 沃克哈特有限公司 | 用于制备(2s,5r)‑7‑氧代‑6‑磺氧基‑2‑[((3r)‑吡咯烷‑3‑羰基)‑肼基羰基]‑1,6‑二氮杂‑双环[3.2.1]辛烷的方法 |
KR101774132B1 (ko) * | 2013-03-08 | 2017-09-01 | 욱크하르트 리미티드 | (2s, 5r)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3r)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄의 제조 방법 |
US9861616B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
US20140274996A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions |
CN105188712A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 森普拉制药公司 | 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法 |
SG11201602256UA (en) | 2013-09-24 | 2016-04-28 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Production method for diazabicyclooctane derivative and intermediary body thereof |
SG11201602723RA (en) | 2013-10-08 | 2016-05-30 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Crystals of diazabicyclooctane derivative and production method for crystals of diazabicyclooctane derivative |
CA2928364C (en) * | 2013-10-22 | 2021-11-23 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
US20160287571A1 (en) * | 2013-10-30 | 2016-10-06 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
US9657022B2 (en) * | 2014-01-21 | 2017-05-23 | Wockhardt Limited | 7-OXO-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as antibacterial agents |
ES2804500T3 (es) * | 2014-01-21 | 2021-02-08 | Wockhardt Bio Ag | Composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antibacterianos |
IN2014MU00195A (ru) * | 2014-01-21 | 2015-08-28 | Wockhardt Ltd | |
BR112016022439A2 (pt) * | 2014-03-29 | 2017-08-15 | Wockhardt Ltd | Composições farmacêuticas que compreendem cefepima ou sulbactama |
BR112016024235A2 (pt) * | 2014-04-18 | 2017-08-15 | Wockhardt Ltd | composições farmacêuticas compreendendo agentes antibacterianos |
CN106604729A (zh) * | 2014-08-05 | 2017-04-26 | 森普拉制药公司 | 抗菌剂的粉末口服混悬制剂 |
KR102542392B1 (ko) | 2014-11-17 | 2023-06-09 | 엔타시스 테라퓨틱스 리미티드 | 내성 박테리아 감염의 치료를 위한 배합물 치료제 |
TWI691499B (zh) | 2014-12-05 | 2020-04-21 | 日商明治製菓藥業股份有限公司 | 二氮雜雙環辛烷衍生物之結晶及安定的凍結乾燥製劑的製造法 |
WO2016116788A1 (en) * | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
WO2016151543A1 (en) * | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
US10570131B2 (en) * | 2015-03-31 | 2020-02-25 | Mutabilis | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
EP3075734A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-05 | Mutabilis | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
WO2017002086A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
WO2017002089A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
WO2017002083A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
CN107531709B (zh) | 2015-09-16 | 2020-10-23 | 吉林四环制药有限公司 | β-内酰胺酶抑制剂及其用途 |
BR112018006422A2 (pt) | 2015-10-02 | 2018-10-09 | Legochem Biosciences Inc | composições e métodos para inibir beta-lactamase |
US20190077802A1 (en) * | 2015-10-06 | 2019-03-14 | Wockhardt Limited | Difluoro-(2-substituted carbamoyl-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] oct-6-yloxy) acetic acid compounds and their use in treatment of bacterial infections |
US20180282331A1 (en) | 2015-11-09 | 2018-10-04 | Wockhardt Limited | 7-Oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections (changed by PCT to: 7-OXO -6-(SULFOOXY)- 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS |
DE102016005299A1 (de) * | 2016-05-02 | 2017-11-02 | Eisele Pneumatics Gmbh & Co. Kg | Verfahren zum Herstellen eines gebogenen rohrförmigen Verbindungselementes |
WO2017216764A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Wockhardt Limited | N-(alkanoyl)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonylhydrazide derivatives and their use as antibacterial agents |
HRP20221217T1 (hr) * | 2016-09-16 | 2022-12-23 | Entasis Therapeutics Limited | Spojevi inhibitori beta-laktamaze |
CN110392684A (zh) * | 2017-02-06 | 2019-10-29 | 拜欧蒂姆公司 | 新型杂环化合物及其在预防或治疗细菌感染中的用途 |
EA202190617A3 (ru) * | 2017-02-08 | 2021-10-29 | Энтасис Терапеутикс Лимитед | Соединения-ингибиторы бета-лактамаз |
US10500195B2 (en) * | 2017-03-02 | 2019-12-10 | Wockhardt Limited | Antibacterial compounds |
EA038393B1 (ru) | 2017-05-08 | 2021-08-20 | Энтасис Терапеутикс, Инк. | Соединения и способы для лечения бактериальных инфекций |
WO2018234962A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Wockhardt Limited | PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS |
EP3719020B1 (en) | 2017-12-01 | 2022-09-21 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of beta-lactamase inhibitor and preparation method therefor |
CN115151544A (zh) * | 2020-09-01 | 2022-10-04 | 宁夏农林科学院 | β-内酰胺酶抑制剂及其制备 |
CN117700415B (zh) * | 2024-02-06 | 2024-04-30 | 成都四面体药物研究有限公司 | 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2124014C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1998-12-27 | Пфайзер Инк. | Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция |
WO2009091856A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2011042560A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Novexel Sa | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0607164T3 (da) * | 1991-09-26 | 2002-06-17 | Pfizer | Kondenserede tricykliske nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som substans P-receptorantagonister |
FR2812635B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-10-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens |
FR2835186B1 (fr) * | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
FR2937034B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2012-11-23 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens |
RU2636147C1 (ru) * | 2011-08-27 | 2017-11-21 | Вокхардт Лимитед | Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней |
-
2012
- 2012-08-24 RU RU2016106633A patent/RU2636147C1/ru active
- 2012-08-24 BR BR112013028813-2A patent/BR112013028813B1/pt active IP Right Grant
- 2012-08-24 KR KR1020137034052A patent/KR101512738B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-24 AU AU2012303691A patent/AU2012303691B2/en active Active
- 2012-08-24 WO PCT/IB2012/054290 patent/WO2013030733A1/en active Application Filing
- 2012-08-24 DK DK12772808.7T patent/DK2748165T3/en active
- 2012-08-24 ES ES12772808.7T patent/ES2603198T3/es active Active
- 2012-08-24 CA CA2833241A patent/CA2833241C/en active Active
- 2012-08-24 EP EP12772808.7A patent/EP2748165B1/en active Active
- 2012-08-24 PL PL12772808T patent/PL2748165T3/pl unknown
- 2012-08-24 MX MX2013013887A patent/MX348974B/es active IP Right Grant
- 2012-08-24 CN CN201280025141.8A patent/CN103619843B/zh active Active
- 2012-08-24 JP JP2014510942A patent/JP5666743B2/ja active Active
- 2012-08-24 US US14/111,592 patent/US8822450B2/en active Active
- 2012-08-24 RU RU2013155902/04A patent/RU2578370C2/ru active
- 2012-08-24 HU HUE12772808A patent/HUE030311T2/en unknown
- 2012-08-24 PT PT127728087T patent/PT2748165T/pt unknown
-
2013
- 2013-10-14 ZA ZA2013/07631A patent/ZA201307631B/en unknown
-
2014
- 2014-06-03 US US14/294,364 patent/US8853197B1/en active Active
- 2014-08-06 US US14/452,652 patent/US8987297B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-30 US US14/609,704 patent/US9132133B2/en active Active
- 2015-07-09 US US14/795,048 patent/US9381200B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2124014C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1998-12-27 | Пфайзер Инк. | Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция |
WO2009091856A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2011042560A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Novexel Sa | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2636147C1 (ru) | Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней | |
US10519155B2 (en) | 1,6-diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their bacterial infections | |
US9845323B2 (en) | 2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane derivatives and their use as antibacterial agents | |
WO2017002083A1 (en) | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections | |
US20190077802A1 (en) | Difluoro-(2-substituted carbamoyl-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] oct-6-yloxy) acetic acid compounds and their use in treatment of bacterial infections | |
WO2017216763A1 (en) | N-phenylalkoxy-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide derivatives and their use as antibacterial agents | |
NZ616542B2 (en) | 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections | |
KR20160072152A (ko) | 질소 함유 화합물 및 이들의 용도 |