TWI691499B - 二氮雜雙環辛烷衍生物之結晶及安定的凍結乾燥製劑的製造法 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於提供一種於工業規模上可簡便地製造化合物(I)之結晶的方法、及化合物(I)之安定的凍結乾燥組成物。
本發明發現藉由將含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽之水溶液進行凍結乾燥，可得化合物(I)為結晶且保存安定性優異的凍結乾燥組成物，又，即使不進行凍結乾燥，亦可由該水溶液得到化合物(I)之結晶。

Description

二氮雜雙環辛烷衍生物之結晶及安定的凍結乾燥製劑的製造法
本發明係關於式(I)所表示之二氮雜雙環辛烷衍生物之結晶的製造法、以及該衍生物之組成物、凍結乾燥製劑及其之製造法。
下述式(I)所表示之新穎二氮雜雙環辛烷衍生物：(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(以下，亦稱為「化合物(I)」)，係β-內醯胺酶抑制劑，已揭示於WO2013/180197(專利文獻1)。
Figure 104140714-A0202-12-0001-4
用以製得結晶性之凍結乾燥組成物的方 法，揭示有將藥物水溶液以既定溫度凍結後，升溫至既定溫度並保持於一定溫度的方法(以下，稱為熱處理步驟)(專利文獻2)。
於專利文獻3及專利文獻4中，記載著於含熱處理步驟之凍結乾燥法中，可於藥液中添加無機鹽。
於專利文獻5中揭示一種方法：將含有2至10%(V/V)之碳數1至3之醇類或丙酮之藥物水溶液，藉由含熱處理步驟之凍結乾燥法，製得結晶性之凍結乾燥組成物的方法。
於專利文獻6中揭示化合物(I)之結晶及其之製造法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：WO2013/180197
專利文獻2：日本特公平03-74643號公報
專利文獻3：日本專利第2843444號公報
專利文獻4：日本專利第2767171號公報
專利文獻5：日本特公昭60-19759號公報
專利文獻6：WO2015/053297號公報
於本發明人等之研究確認，當以經凍結步驟與接續之減壓乾燥步驟之一般條件進行化合物(I)之凍結乾燥時，化合物(I)成為非晶質，其之化學安定性與結晶 狀態相比顯著較低，而難以得到保存安定性優異之凍結乾燥組成物。若考量製造、流通，強烈期盼化合物(I)之安定的凍結乾燥組成物。
然而，即使將化合物(I)之水溶液以專利文獻2的方法凍結乾燥，亦無法製得結晶性的凍結乾燥組成物。於專利文獻3之實施例中，揭示了無論有無添加無機鹽，皆可得結晶性的凍結乾燥組成物，於結晶化中無機鹽的添加並非必須。再者，當為不含熱處理步驟之一般的凍結乾燥條件時，無機鹽的添加係與非晶質部分的增加相關，並對結晶化造成不良影響。又，於專利文獻4中必須含有熱處理步驟，並無添加有無機鹽的實施例。專利文獻5的方法，由於有殘留溶劑之虞故不適於作為工業上的製法。
如此，至今為止並未發現以不含熱處理步驟或有機溶劑之添加的凍結乾燥條件，製得結晶性之凍結乾燥組成物的方法。
另一方面，於專利文獻6的方法中，若未將含有化合物(I)之水溶液，一度經由管柱等而進行精製，則無法得到充分的結晶。
又，控制結晶多形，以取得單一的晶型、尤其是安定之I型，亦為本發明之課題之一。
因此，強烈地期盼以工業規模，可簡便地製造化合物(I)之結晶的方法，並且，可製造化合物(I)之單一的晶型、尤其是I型結晶的方法。
本發明之目的在於，提供一種以工業規 模，可簡便地製造化合物(I)之結晶、特別是單一晶型、尤其是安定之I型結晶的方法；以及化合物(I)之安定的凍結乾燥組成物。
因此，發明人為了開發保存安定性優異之化合物(I)的凍結乾燥組成物而努力探討的結果發現，藉由將含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽之水溶液進行凍結乾燥，使化合物(I)結晶化，結果，可得化合物(I)為結晶、特別是單一之晶型、尤其是安定之I型結晶之保存安定性優異之凍結乾燥組成物，又，亦發現即使未進行凍結乾燥，亦可由該水溶液得到化合物(I)之結晶、特別是單一之晶型、尤其是安定之I型結晶，而完成本發明。
亦即，本發明係關於一種化合物(I)之結晶的製造方法，其係包含由含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽的水溶液，使化合物(I)之結晶化的步驟。
又，本發明係一種含有化合物(I)之凍結乾燥組成物之製造方法，其係包含藉由前述化合物(I)之結晶之製造方法使化合物(I)結晶化的步驟；亦係一種含有化合物(I)之凍結乾燥組成物之製造方法，其係包含藉由將含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽之水溶液凍結乾燥以使化合物(I)結晶化的步驟；以及一種凍結乾燥組成物，其特徵係含有化合物(I)之結晶與氯化鈉等無機鹽。本發明之凍結乾燥組成物，可藉前述本發明之凍結乾燥組成物之製造方法而製造。
於本發明中，例如，藉由於含有化合物(I) 與氯化鈉等無機鹽的水溶液中，視需要加入晶種之後，添加不良溶劑等之一般方法，來進行化合物(I)之結晶化。或者，藉由將含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽之水溶液進行凍結乾燥以進行化合物(I)之結晶化。藉由含有氯化鈉等無機鹽，可得化合物(I)的結晶、特別是與專利文獻6相同的I型結晶，與非晶質狀態相比，可顯著地提升保存安定性。
本發明之I型結晶，係與專利文獻6之I型結晶相同者，具有如以下表1或第3圖所示之特徵性粉末X射線繞射的波峰圖型。又，於本發明中，粉末X射線繞射係以試驗例1所記載的方法測定。
Figure 104140714-A0202-12-0006-5
又，於本發明中，係將含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽的水溶液進行凍結乾燥，例如以經由凍結步 驟與接續之減壓乾燥步驟的一般條件進行凍結乾燥。亦即，本發明亦關於一種含有化合物(I)之凍結乾燥組成物之製造方法，其包括：將含有化合物(I)與氯化鈉等無機鹽的水溶液施行凍結步驟，以及將該凍結步驟所得之凍結物施行減壓乾燥步驟。藉由含有氯化鈉等無機鹽，可得化合物(I)經結晶化、特別是已結晶化成I型結晶之凍結乾燥組成物，且與非晶質狀態相比可使保存安定性顯著提升。
於本發明中，於凍結步驟與減壓乾燥步驟之間不含有熱處理步驟及再凍結步驟，可得化合物(I)經結晶化之凍結乾燥組成物。亦即，於本發明之凍結乾燥組成物之製造方法中，亦可不實施前述凍結步驟所得之凍結物之熱處理及再凍結操作。一般而言，凍結乾燥係於製造需要長時間的製造法。已知有藉由於凍結步驟與減壓乾燥步驟之間含有熱處理步驟與再凍結步驟，以得結晶性之凍結乾燥組成物之方法，但有製造時間更增長、生產性低的課題。於本發明中，於凍結步驟與減壓乾燥步驟之間，不含有熱處理步驟與再凍結步驟，且可得化合物(I)經結晶化之凍結乾燥組成物，故可較以往之方法提高生產性。
於本發明中，亦可於凍結步驟與減壓乾燥步驟之間，再加入熱處理步驟與再凍結步驟。亦即，本發明亦關於一種含化合物(I)之凍結乾燥組成物之前述製造方法，其進一步含有：將前述凍結步驟所得之凍結物施行熱處理步驟、將該熱處理步驟所得之熱處理物施行再凍結步驟、及將該再凍結步驟所得之凍結物施行前述減壓乾燥 步驟。藉由加入熱處理步驟可進一步提升化合物(I)之結晶化效率。
本發明係藉由由含有化合物(I)與無機鹽的水溶液進行結晶化，而即使未將化合物(I)於事前以管柱等精製，仍可得化合物(I)之結晶，故能以工業規模簡便地優先製造化合物(I)之結晶、特別是單一晶型、尤其是安定之I型結晶。又，本發明係藉由由含有化合物(I)與無機鹽之水溶液進行凍結乾燥，可得以化合物(I)為結晶、特別是單一之晶型、尤其是I型結晶為特徵的凍結乾燥組成物，可提供保存安定性優異之化合物(I)之凍結乾燥製劑。
第1圖係顯示實施例1a所得之凍結乾燥組成物之粉末X射線繞射圖。
第2圖係顯示實施例1b所得之凍結乾燥組成物之粉末X射線繞射圖。
第3圖係顯示實施例2b所得之結晶之粉末X射線繞射圖。
第4圖係顯示比較例1所得之凍結乾燥組成物之粉末X射線繞射圖。
第5圖係顯示氯化鈉之粉末X射線繞射圖。
本發明所使用之無機鹽，只要是可添加於 注射劑者即可，並無特別限制，可例示如氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀、氯化銨、溴化鈉、溴化鈣、溴化鉀、溴化四丁銨、硫酸鎂、碘化鈉、碘化鉀、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、麩胺酸鈉、羅氏鹽(rochelle salt)(酒石酸鉀鈉)等。由結晶化效率的觀點，較佳可舉例如氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、檸檬酸鈉、麩胺酸鈉、羅氏鹽(酒石酸鉀鈉)。已確認無論使用該等無機鹽之任一種，皆可得化合物(I)的I型結晶。特佳為氯化鈉。本發明之無機鹽之於凍結乾燥組成物或醫藥製劑的調配量並無特別限制，較佳為，相對於化合物(I)而言為0.1至10莫耳當量，更佳為1至2莫耳當量。其理由在於，當調配量少時或多時結晶化效率皆降低，而對製劑之安定性造成影響之故。
又，當由含有化合物(I)與無機鹽之水溶液進行結晶化時，於該水溶液之無機鹽的調配量並無特別限制，較佳為，相對於化合物(I)而言為0.1至10莫耳當量，更佳為0.5至1.5莫耳當量。
本發明中，結晶化前或凍結乾燥前之水溶液中的化合物(I)之濃度通常為1%(W/W)至40%(W/W)，較佳為2.5%(W/W)至20%(W/W)，更佳為7.5%(W/W)至10%(W/W)。其理由在於，當該濃度低時結晶化效率較低，而對製劑之安定性造成影響，當該濃度高時容易產生由過飽和溶液之析出之故。
本發明之含有化合物(I)與無機鹽之水溶液，可將化合物(1)與無機鹽一起溶解於水來調製，或者， 亦可將任一者先溶解於水而得到水溶液，再使剩餘的另一者溶解於其中來調製。
於本發明中，例如，於含有化合物(I)與無機鹽之水溶液中，視需要，添加晶種之後，添加不良溶劑，藉此使化合物(I)結晶化。
此處，晶種可使用化合物(I)之晶種，例如，可使用專利文獻6之I型結晶。或者，亦可將藉由將含化合物(I)與無機鹽之水溶液進行凍結乾燥所得之凍結乾燥物作為晶種使用。晶種之量，可使用0至20wt%、較佳為0.01至2wt%。
不良溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、1-丙醇及異丙醇等醇類、丙酮、乙腈、以及四氫呋喃，較佳為醇類，可舉例如甲醇、乙醇、1-丙醇及異丙醇。不良溶劑的量，係以使分離損失成為1%以下的方式由溶解度調整，例如，相對於含有化合物(I)與無機鹽之水溶液之初期的液量，係使用1至10倍量，較佳為3至7.5倍量，更佳為5至7.5倍量。添加不良溶劑的時機，並無特別限制，例如，當為I型結晶時，於接種後之混合物成漿料狀態後滴下。添加不良溶劑所需要的時間，並無特別限制，例如為30分鐘以上，較佳為1小時以上。
於本發明中，可於調節含有化合物(I)與無機鹽之水溶液的溫度之後，使化合物(I)結晶化。
攪拌時間係依析出速度而定，但係攪拌1至24小時，較佳為1至15小時。
析出之結晶，可藉由一般之過濾、洗淨、通氣乾燥、 或真空乾燥，而得化合物(I)之結晶。當為經溶劑合作用之結晶時，藉由物品溫度、乾燥減量、加濕限定真空乾燥、加濕通氣乾燥等管理手段以避免過乾燥。
於本發明中，亦可藉由將含有化合物(I)與無機鹽之水溶液進行凍結乾燥，以使化合物(I)結晶化。又，本發明亦關於一種製造法，其係含有化合物(I)之凍結乾燥組成物之製造法，且包含將含有化合物(I)與無機鹽之水溶液進行凍結乾燥，以使化合物(I)結晶化。
於本發明中，例如，含有化合物(I)與無機鹽之水溶液，係進行包含凍結步驟及減壓乾燥步驟之一般的凍結乾燥。用以使該水溶液凍結之冷卻溫度，係受化合物(I)的濃度或無機鹽的濃度而影響，但通常為-60℃至-10℃，較佳為-50℃至-10℃，更佳為-50℃至-15℃。冷卻凍結時之速度並無特別限制，通常係以花費0.25小時至5小時來進行。又，冷凍凍結後，至接續之減壓乾燥步驟之間，亦可將凍結步驟所得之凍結物，以凍結時之溫度保持一定時間。
前述凍結步驟所得之凍結物所施行之減壓乾燥步驟，亦可分為一次乾燥(昇華)步驟與二次乾燥(脫濕)步驟。一次乾燥步驟係於一般之減壓下進行，溫度會受化合物(I)之濃度或無機鹽之濃度的影響，故無法特定，較佳為設定為物品溫度不超過凍結物之崩壞溫度的條件。時間會因溫度設定及製造規模而變動故無法特定，但可於確認物品溫度及真空度之推移之同時，通常進行2小時至7天， 較佳為5小時至72小時。二次乾燥步驟係於一般之減壓下進行，可於溫度例如為10℃至60℃進行，較佳為25℃至60℃。時間會因溫度設定及製造規模而變動故無法特定，但可於確認物品溫度及真空度之推移之同時，通常進行2小時至72小時，較佳為5小時至20小時。
本發明中，為了提升結晶化效率，可於前述凍結步驟與減壓乾燥步驟之間，再加入熱處理步驟與再凍結步驟。前述凍結步驟所得之凍結物之熱處理時之溫度，會受化合物(I)之濃度或無機鹽之濃度影響，但以可維持凍結狀態的溫度實施，較佳為-40至0℃，更佳為-20至-4℃。熱處理之時間會因設定溫度及製造規模而變動故無法特定，但通常可進行0.5小時至72小時，較佳為1小時至24小時。前述熱處理步驟所得之熱處理物所施行之再凍結步驟中的冷卻溫度通常為-60℃至-10℃，較佳為-50℃至-10℃，更佳為-50℃至-15℃。冷卻凍結時之速度並無特別限制，但通常係花費0.25小時至5小時進行。再凍結步驟所得之凍結物，係施行前述減壓乾燥步驟。
本發明之結晶及凍結乾燥組成物，當作為醫藥使用時，可投與其本身(原始粉末的狀態)，亦可作成慣用之醫藥製劑來投與。該醫藥製劑，只要不損及本發明之效果，可含有賦形劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等藥學上所容許的添加劑。該醫藥製劑，可例示如錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、經皮吸收劑、栓 劑、軟膏劑、乳液(lotion)、吸入劑、注射劑等。本發明之結晶及凍結乾燥組成物以及該醫藥製劑，可以經口或非經口(靜脈內投與、肌肉內投與、腹腔內投與、經皮投與、經氣管投與、皮內投與、或皮下投與等)投與。
於本發明之前述醫藥製劑中，除了屬於β-內醯胺酶抑制劑之化合物(I)之外，還可調配β-內醯胺系抗生素。例如，可調配必倍西林(piperacillin)、安比西林(ampicillin)、芐青黴素(benzylpenicillin)、頭孢匹拉(cefoperazone)、頭孢若林(cefazolin)、噻吩頭孢菌素(cephalothin)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢咪諾(cefminox)、西福每他唑(cefmetazole)、氟氧頭孢(flomoxef)、頭孢地嗪(cefodizime)、頭孢泰新(cefotaxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、拉氧頭孢(latamoxef)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢匹羅(cefpirome)、氨曲南(aztreonam)、亞胺培南(imipenem)、多尼培南(doripenem)、帕尼培南(panipenem)、比阿培南(biapenem)、美羅培南(meropenem)及其藥學上所容許之鹽及溶劑合物等。
於本發明之前述注射劑中，可適當調配可加入一般注射劑的添加劑。例如，若以pH調整為目的，可調配鹽酸、磷酸等無機鹽或其鹽類；檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸等有機酸或其鹽類；精胺酸、丙胺酸(alanine)、天冬胺酸(aspartic acid)、組胺酸(histidine)、甘胺酸(glycine)等胺基酸類；氫氧化鈉、碳酸氫鈉等鹼性物 質等。若以調整滲透壓為目的，可調配葡萄糖、甘露醇、木醣醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、聚葡萄糖(dextran)等。又，若以改善溶解性為目的，亦可調配聚乙二醇、甘油等多元醇類，及聚山梨醇酯、去水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油等界面活性劑。
[實施例]
以下，以實施例及比較例具體地說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。
實施例1 化合物(I)之凍結乾燥組成物 實施例1a
將700mg之化合物(I)與126.1mg之氯化鈉溶解於蒸餾水中，使總量為7g。將藥液以孔徑0.20μm膜過濾器(MILLEX(註冊商標)LG SLLGH13NH：Merck Millipore)過濾，填充1g於5mL玻璃小瓶(glass vial)中後，以橡膠栓半封蓋。將填充有藥液之小瓶置入凍結乾燥機(DFM-05B-S：ULVAC)，將凍結乾燥機之棚溫度設定於5℃，於常壓下冷卻1小時。之後，花費1小時使凍結乾燥機之棚溫度冷卻至-40℃，使藥液凍結，保持於該溫度3小時。接著，使凍結乾燥機內之壓力為約10Pa，花費6小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至-10℃，保持於該狀態30小時。之後，使凍結乾燥機內之壓力為10Pa以下，花費7小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至25℃，保持於該狀態15小時。乾燥結束後，使用氮氣使凍結乾燥機內回復成常壓，以橡膠栓封蓋。 將小瓶由凍結乾燥機內取出，以鋁蓋封罐而得到化合物(I)為I型結晶之凍結乾燥組成物。又，氯化鈉係使用Nacalai Tesque公司製之試藥特級氯化鈉。
實施例1b
將600mg之化合物(I)與129.7mg之氯化鈉溶解於蒸餾水中，使總量為6g。將藥液以孔徑0.20μm膜過濾器(MILLEX(註冊商標)LG SLLGH13NH：Merck Millipore)過濾，填充1g於5mL玻璃小瓶中後，以橡膠栓半封蓋。將填充有藥液之小瓶置入凍結乾燥機(Console 12-3-ST-CR：VirTis)，將凍結乾燥機之棚溫度設定於5℃，於常壓下冷卻1小時。之後，花費2.5小時使凍結乾燥機之棚溫度冷卻至-40℃，使藥液凍結，保持於該溫度1小時。接著，花費0.5小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至-4℃，保持於該溫度15小時。之後，花費2小時使凍結乾燥機之棚溫度冷卻至-40℃，使藥液再凍結，保持於該溫度0.5小時。接著，使凍結乾燥機內之壓力為10Pa以下，花費0.5小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至-10℃，保持於該狀態20小時。之後，花費0.5小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至25℃，保持於該狀態3小時。乾燥結束後，使凍結乾燥機內回復成常壓，以橡膠栓封蓋。將小瓶由凍結乾燥機內取出，以鋁蓋封罐而得到化合物(I)為I型結晶之凍結乾燥組成物。
實施例2 化合物(I)之I型結晶 實施例2a
將化合物(I)之III型結晶1.0g溶解於去離子水10mL。 於所得之溶液中，於室溫加入氯化鈉0.18g並使其溶解。將該溶液冷卻至0℃後，進行精密過濾。花費1小時將冷卻後之異丙醇45mL滴下後，攪拌整晚。將所生成之結晶分離，於室溫減壓乾燥0.5小時，藉此製得化合物(I)之結晶0.82g(收率82.0%、I型結晶)。
實施例2b
將氯化鈉1.71g溶解於去離子水100mL後，於室溫加入10g之化合物(I)並使其溶解。將該溶液冷卻至0至5℃並精密過濾後，投入實施例2a所得之化合物(I)之I型結晶50mg(0.5wt%)，以0至5℃攪拌1小時。花費1小時以上滴下冷卻後之異丙醇500mL，並攪拌整晚後，將結晶分離。將所得之結晶於室溫下減壓乾燥0.5小時，得到化合物(I)之結晶9.53g(收率94.8%、I型結晶)。
比較例1 化合物(I)之凍結乾燥組成物
除了未調配氯化鈉之點以外，與實施例1以相同順序實施。亦即，將700mg之化合物(I)溶解於蒸餾水，使總量為7g。將藥液以孔徑0.20μm膜過濾器(MILLEX(註冊商標)LG SLLGH13NH：Merck Millipore)過濾，填充1g於5mL玻璃小瓶中後，以橡膠栓半封蓋。將填充有藥液之小瓶置入凍結乾燥機(DFM-05B-S：ULVAC)，將凍結乾燥機之棚溫度設定於5℃，於常壓下冷卻1小時。之後，花費1小時使凍結乾燥機之棚溫度冷卻至-40℃，使藥液凍結，保持於該溫度3小時。接著，使凍結乾燥機內之壓力為約10Pa，花費6小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至-10℃，保持於該狀 態30小時。之後，使凍結乾燥機內之壓力為10Pa以下，花費7小時使凍結乾燥機之棚溫度升溫至25℃，保持於該狀態15小時。乾燥結束後，使用氮氣使凍結乾燥機內回復成常壓，以橡膠栓封蓋。將小瓶由凍結乾燥機內取出，以鋁蓋封罐而得到化合物(I)為非晶質之凍結乾燥組成物。
比較例2 化合物(I)之I型結晶(使用十八基氧化矽凝膠或樹脂管柱精製之製造法) 比較例2a
將0.5M乙酸緩衝液(pH5.5，35mL)冰冷，交互地添加化合物(I)(36g)與冷卻後之5M氫氧化鈉水溶液並將pH調整為5.5，施行十八基氧化矽凝膠管柱層析(3.6L)，以水溶出。收集活性分部(fraction)，以水浴溫度35℃進行減壓濃縮，將析出之結晶進行真空乾燥整晚。將所得之結晶2.10g粉碎後，於冰冷下加入異丙醇/水(19/1，13mL)，以0℃攪拌1小時。將懸浮液過濾，以冷異丙醇/水(19/1，80mL)洗淨，將所得之結晶以真空泵乾燥後，得到化合物(I)之I形結晶1.68g(收率80%)。DSC吸收波峰111℃。於60%異丙醇水溶液的溶解度為0.44%(10℃)、0.48%(20℃)。
比較例2b
將化合物(I)(淨重4.253g)溶解於0.2M磷酸緩衝液(pH 6.5、73mL)作成pH 5.5，以水(20mL)稀釋。將混合物濃縮至130mL，施行樹脂精製(SP207、260mL)，以水(238mL)、10%異丙醇水溶液(780mL)溶出。收集活性分部，減壓濃縮至30mL，投入活性碳(精製白鷺，87mg)，於室溫攪拌30 分鐘。將活性碳以膜過濾器過濾，將濾液施行凍結乾燥，得到非晶質形態之化合物(I)4.07g(收率95.7%)將本非晶質形態之化合物(I)0.2g溶解於水(0.8mL)，於室溫加入異丙醇(1.2mL)，將I型結晶(比較例2a，1mg)接種，以攪拌子攪拌3小時，將析出結晶過濾、乾燥，得到化合物(I)之I型結晶0.1g(收率50%)。
比較例2c
交互地添加化合物(I)(淨重2.113g)與0.2M磷酸緩衝液(pH 6.5、73mL)調整成pH 4.6，以水(27mL)稀釋。將混合物減壓濃縮至80mL後，以0.2M磷酸緩衝液(pH 6.5、16mL)調整成pH 5.4，以水(48mL)稀釋。將本混合物施行樹脂精製(SP207、240mL)，以水(276mL)、10%異丙醇水溶液(720mL)溶出。收集活性分部，減壓濃縮至12mL，投入活性碳(精製白鷺，40mg)，於室溫攪拌30分鐘。將活性碳以膜過濾器過濾，以水稀釋成14mL。將I型結晶(比較例2b，6mg)接種於水溶液，於室溫以攪拌子攪拌所得之懸浮液中，花費1小時將異丙醇(84mL)滴下。滴下結束後，攪拌3小時，將析出結晶過濾、乾燥，得到化合物(I)之I形結晶1.834g(收率86.8%)。水分：5.37%，脫水物換算含量95.3%，HPLC區域面積比99.3%。
試驗例1 粉末X射線繞射測定
針對實施例1a、實施例1b及比較例1所得之凍結乾燥組成物、實施例2a及實施例2b所得之結晶、比較例2a、比較例2b及比較例2c所得之結晶、以及氯化鈉，使用粉 末X射線繞射裝置(RINT2200：Rigaku)，以下述所示之條件實施粉末X射線繞射測定。
<測定條件>
X射線：Cu/40kV/40mA
試樣旋轉數：60rpm
發散狹縫：0.5°
散射狹縫：0.5°
受光狹縫：0.3mm
單色受光狹縫：0.8mm
取樣寬度：0.02°
檢測器：閃爍計數器
掃瞄速度：1°/min
掃瞄範圍：5°至40°
分別將實施例1a、實施例1b、實施例2b、比較例1、及氯化鈉之X射線繞射圖表示於第1圖、第2圖、第3圖、第4圖及第5圖。實施例1a及實施例1b所得之凍結乾燥組成物為結晶，而比較例1所得之凍結乾燥組成物為非晶質。又，實施例2b之結晶，由其之X射線繞射圖，可確認係化合物(I)之I型結晶。同樣地，實施例2a及比較例2a至2c之結晶，雖數據未顯示，但由其之X射線繞射圖，可確認係化合物(I)之I型結晶。
於實施例2a及2b以及比較例2a至2c中，皆得到相同之化合物(I)之I型結晶，由此顯示藉由從含有氯化鈉之水溶液結晶化，即使不經比較例2a至2c所進行之以十八 基氧化矽凝膠管柱層析或樹脂之精製，可優先製造之I型結晶。
於實施例1a及1b之X射線繞射圖，可見於31至32°之不存在於實施例2b的波峰。該波峰，由於氯化鈉之X射線繞射圖之31至32°觀測到波峰(第5圖)，可知係來自凍結乾燥組成物中所含之氯化鈉。於本發明，係使含有化合物(I)與無機鹽之水溶液凍結乾燥，故所得之凍結乾燥組成物當然含有無機鹽。由實施例1a及1b之X射線繞射圖除去31至32°之波峰的圖型，與實施例2b的圖型一致，故可確認實施例1a及1b所得之結晶亦為I型結晶。另一方面，實施例2b所得之I型結晶，以離子層析調查鈉離子與氯化物離子之含量的結果，共為0.1%以下。於本發明中，雖由含有化合物(I)與無機鹽之水溶液進行化合物(I)之結晶化，但於所得之化合物(I)之結晶，確認並不含有無機鹽。
試驗例2 安定性評價
對於實施例1a及實施例1b所得之結晶及比較例1所得之非晶質凍結乾燥組成物，使用恆溫恆濕槽(LH20-12M：NAGANO SCIENCE)以進行60℃之嚴酷試驗(2週及1個月)，以HPLC法依以下的條件測定類似物。
<試驗條件>
管柱：Waters Atlantis dC18、5μm、4.6×250mm
管柱溫度：35℃附近之一定溫度
注入量：5μL
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
移動相A：將磷酸氫二銨1.32g溶於水900mL，加入磷酸
調整為pH 3.0後，加水成為1000mL。
移動相B：液體層析用乙腈
梯度程序：以使移動相A及移動相B之混合比以如下述的方式改變來控制。
Figure 104140714-A0202-12-0021-6
流量：1.0mL/min
化合物(I)之保持時間：約6.5min
測定時間：30min
各試樣之總類似物質量的推移表示於表2。結晶性之凍結乾燥組成物與非晶質之凍結乾燥組成物相比，開始時之類似物質量為少。又，非晶質之凍結乾燥組成物，於嚴酷試驗後類似物質量顯著增加，相對於此，結晶性之凍結乾燥組成物之類似物質量的增加受到抑制。由以上結果，可確認以本發明之方法，藉由將化合物(I)作成結晶性之凍結乾燥組成物，可顯著地改善保存安定性。
Figure 104140714-A0202-12-0022-7
參考例1 化合物(I)之製造方法 參考例1a
{2-[({[(2S,5R)-6-苄氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺甲酸三級丁基酯
Figure 104140714-A0202-12-0022-8
將(2S,5R)-6-苄氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-羧酸(4.80kg、17.373mol)之脫水乙酸乙酯(62L)溶液冷卻至-30℃，依序滴下氯甲酸異丁酯(2.52kg)、三乙胺(1.85kg)，以-30℃攪拌15分鐘。將2-(胺基氧基)乙基胺甲酸三級丁基酯之脫水乙酸乙酯溶液(15wt%，23.45kg)以30分鐘加入反應液(洗入脫水乙酸乙酯2L)，花費1小時升溫至0℃。將混合物依序以8%檸檬酸水溶液(65L)、5%碳酸氫鈉水(60L)、水(60L)洗淨，濃縮至24L。於濃縮液加入乙酸乙酯(24L)，取代濃縮至24L，進行此操作2次，於所得 之濃縮液加入乙酸乙酯(29L)、己烷(72L)，攪拌整晚。將己烷(82L)滴下至混合物攪拌2小時。將析出結晶過濾取出，以己烷洗淨，真空乾燥而得標題化合物5.51kg(收率76%)。
HPLC：COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6×150mm,33.3mM phosphate buffer/MeCN=50/50,1.0mL/min,UV210nm,RT4.4min；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.90-2.09(m,2H),2.25-2.38(m,1H),2.76(d,J=11.6Hz,1H),3.03(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.24-3.47(m,3H),3.84-4.01(m,3H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),5.44(br.S.,1H),7.34-7.48(m,5H),9.37(br.s.,1H)；MS m/z 435[M+H]+.
參考例1b
{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺甲酸三級丁基酯
Figure 104140714-A0202-12-0023-9
於{2-[({[(2S,5R)-6-苄氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺甲酸三級丁基酯(5.52kg，12.705mol)之甲醇溶液(85L)中，加入10%鈀碳觸媒(50%含水，0.55kg)，於氫加壓(0.1MPa)下，攪拌1小時。將觸媒過濾，將固體以甲醇(25L)洗淨。將濾液合併，於液溫10℃以下減壓濃縮至39L。於濃縮液加入乙腈(44L)，於液溫10℃以下取代濃縮至39L，進行此操作2次，將混合 物冷卻至0℃，攪拌整晚。將析出結晶過濾取出，以乙腈(24L)洗淨，進行真空乾燥而得標題化合物3.63g(收率83%)。
HPLC：COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6×150mm，33.3mM phosphate buffer/MeCN=75/25,1.0mL/min,UV210nm,RT3.9min；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 1.44(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.22(br.dd.,J=15.0,7.0Hz,1H),3.03(d,J=12.0Hz,1H),3.12(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.68-3.71(m,1H),3.82-3.91(m,3H)；MS m/z 345[M+H]+.
參考例1c
四丁基銨{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺甲酸三級丁基酯
Figure 104140714-A0202-12-0024-10
於乙腈(51L)中，依序加入水(51mL)、{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺甲酸三級丁基酯(3.53kg，10.251mol)、三氧化硫-吡啶錯合物(3.95kg)、2,6-二甲吡啶(2.21kg)，以35至45℃攪拌整晚。將混合物過濾以除去不溶物，將固體以乙腈(11L)洗淨，合併濾液，濃縮至17L。將濃縮液冷卻至10℃以下，以9%磷酸二氫鈉水溶液(60L)、乙酸乙酯(113L)分 層，將有機層再度以9%磷酸二氫鈉水溶液(11L)萃取。於所得之水層加入乙酸乙酯(113L)、30%硫酸氫四丁銨之水溶液(12.87kg)、37%磷酸二氫鈉水溶液(56.5kg)，攪拌15分鐘。將有機層分層，以20%磷酸二氫鈉水溶液(60L)洗淨，以無水硫酸鎂(2.5Kg)乾燥，過濾後，進行減壓濃縮。濃縮液中所析出之標題化合物之結晶，以乙酸乙酯溶解並將總液量調整成20L，而得標題化合物之乙酸乙酯溶液32.55kg(淨重6.25kg，收率92%)。將本溶液不經精製而交付至接續之步驟。
參考例1d 化合物(I)之粗生成物
Figure 104140714-A0202-12-0025-12
將四丁基銨{2-[({[(2S,5R)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基]羰基}胺基)氧基]乙基}胺甲酸三級丁基酯(788g，淨重567.1g，0.701mol)之二氯甲烷(934mL)溶液，於氮氣氣流下冷卻至-20℃，將三氟乙酸(934mL)以15分鐘滴下，升溫至0℃，攪拌1小時。將反應液冷卻至-20℃，並滴下二異丙醚(4.17L)，將混合物升溫至-6℃，攪拌1小時。將沉澱過濾，以二異丙醚(2×1L)懸浮洗淨，將濕固體真空乾燥而得標題化合物342.08g(淨重222.35g，收率98%，HPLC區域面積比96.1%，CE/TFA 27mol%)。
參考例1e
將0.2M磷酸緩衝液(pH 6.5，7.2L)冷卻至10℃以下，於攪拌之同時，交互並少量地加入(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧基-6-(磺酸基氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(參考例1d化合物(I)之粗生成物，淨重1.2kg)與冰冷之0.2M磷酸緩衝液(pH 6.5，3.5L)以將pH調整為4.2至4.8之間，最後調整為pH4.6。將混合物以水(19.3L)稀釋(總量30L)，於液溫18℃以下減壓濃縮至24L。將濃縮液之pH以0.2M磷酸緩衝液(pH 6.5，2.4L)調整為pH5.4，以水稀釋成43.2L，施行樹脂(Sepabeads SP207，75L)精製，以水(83L)與10%異丙醇水溶液溶出，收集活性分部。合併活性分部(33L)，於液溫15℃以下濃縮至7.2L，加入活性碳(24g)攪拌30分鐘。將活性碳以膜過濾器過濾，以水(0.4L×2)洗淨。合併濾液，將液溫調整成20至25℃，接種依據專利文獻6之實施例7a所記載之方法所得之III型結晶(3.6g)。花費1小時將異丙醇(50.4L)滴下至混合物，攪拌整晚。將析出之結晶過濾取出，以異丙醇(4.8L)洗淨，進行真空乾燥直至濕結晶之物品溫度成為20℃為止，而得化合物(I)之III型結晶1.17kg(收率90%)。
[產業上的可利用性]
藉由本發明，於工業規模可簡便地製造化合物(I)之結晶、特別是單一晶型、尤其是安定之I型結晶，又，亦可提供保存安定性優異之化合物(I)、特別是單一晶型、尤其是I型結晶之凍結乾燥組成物，故可提供化合物(I)之注射劑等之有益的製法。
Figure 104140714-A0202-11-0003-3
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (17)

  1. 一種下述式(I)所表示之化合物之結晶的製造方法，該製造方法係包含由含有前述化合物與無機鹽之水溶液，使前述化合物結晶化之步驟，前述無機鹽係氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀、氯化銨、溴化鈉、溴化鈣、溴化鉀、溴化四丁銨、硫酸鎂、碘化鈉、碘化鉀、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、麩胺酸鈉或酒石酸鉀鈉，
    Figure 104140714-A0305-02-0031-1
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係製造於粉末X射線繞射圖形中之面間隔(d)於7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99及2.50 Å具有特徵性之波峰之前述化合物之I型結晶。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之製造方法，其中，含有前述化合物與無機鹽之水溶液，係藉由將前述無機鹽溶解於前述化合物的水溶液而得者。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之製造方法，其係藉由將不良溶劑添加至含有前述化合物與無機鹽之水溶液，以使前述化合物結晶化。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其中，前述 不良溶劑為醇類。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之製造方法，其係藉由將含有前述化合物與無機鹽之水溶液進行凍結乾燥，以使前述化合物結晶化。
  7. 一種含有下述式(I)所表示之化合物之凍結乾燥組成物之製造方法：
    Figure 104140714-A0305-02-0032-3
     該製造方法係包含藉由申請專利範圍第1項所述之製造方法使前述化合物結晶化之步驟。
  8. 一種含有下述式(I)所表示之化合物之凍結乾燥組成物之製造方法：
    Figure 104140714-A0305-02-0032-2
     該製造方法係包含藉由將含有前述化合物與無機鹽之水溶液進行凍結乾燥以使前述化合物結晶化之步驟，其中，前述無機鹽係氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀、氯化銨、溴化鈉、溴化鈣、溴化鉀、溴化四丁銨、硫酸鎂、碘化鈉、碘化鉀、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸 鈉、酒石酸鈉、麩胺酸鈉或酒石酸鉀鈉。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述之製造方法，其中，前述化合物係結晶化成為於粉末X射線繞射圖形中之面間隔(d)於7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99及2.50Å具有特徵性之波峰的I型結晶。
  10. 如申請專利範圍第7或8項所述之製造方法，其中，含有前述化合物與無機鹽之水溶液，係藉由將前述無機鹽溶解於前述化合物的水溶液而得者。
  11. 如申請專利範圍第6項所述之製造方法，其係不實施凍結物的熱處理及再凍結操作。
  12. 如申請專利範圍第7或8項所述之製造方法，其係不實施凍結物的熱處理及再凍結操作。
  13. 如申請專利範圍第1或2項所述之製造方法，其中，前述無機鹽係氯化鈉。
  14. 如申請專利範圍第7或8項所述之製造方法，其中，前述無機鹽係氯化鈉。
  15. 一種凍結乾燥組成物，其特徵係含有下述式(I)所表示之化合物之結晶與無機鹽，其中，前述無機鹽係氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀、氯化銨、溴化鈉、溴化鈣、溴化鉀、溴化四丁銨、硫酸鎂、碘化鈉、碘化鉀、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、麩胺酸鈉或酒石酸鉀鈉，
    Figure 104140714-A0305-02-0034-4
  16. 如申請專利範圍第15項所述之凍結乾燥組成物，其中，前述化合物之結晶，係於粉末X射線繞射圖形中之面間隔(d)於7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99及2.50Å具有特徵性之波峰的I型結晶。
  17. 如申請專利範圍第15或16項所述之凍結乾燥組成物，其中，前述無機鹽係氯化鈉。
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