KR100314558B1 - 피롤리딜티오카르바페넴유도체의결정과,상기결정을함유한동결건조제제및그제조방법 - Google Patents

피롤리딜티오카르바페넴유도체의결정과,상기결정을함유한동결건조제제및그제조방법 Download PDF

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마사요시 이노우에
카즈이치 후지카네
켄지 스기야마
히데아키 타이
후미히코 마쯔바라
카츠오 오다
타카시 오야
요시노리 하마다
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시오노 호히코
시노오기 & 코., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식으로 표시되는 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산의 결정, 상기 결정을 포함하는 동결건조제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다. 제조방법은 상기 화합물을 포함하는 수용액을 -20℃이하로 냉각함으로써 동결시키는 단계; 상기 동결물을 0 내지 -10℃로 승온시키는 단계; 및 상기 동결물을 0 내지 -10℃의 온도 범위내에서 적어도 두 번 냉각 및 승온시키는 단계를 구비한다.

Description

피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 결정과, 상기 결정을 함유한 동결건조제제 및 그 제조방법.
하기 식으로 표시되는 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5 -술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산(이후 명세서에서 S-4661로 나타낸다)은 피롤리딜티오카르바페넴 유도체이다. S-4661은 항균제로써 유용한 화합물이며, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
상기 S-4661은 특개평(Kokai)5-294970호 공보에 개시되어 있다. 그렇지만, 상기 공보에는 S-4661의 결정물에 대해서 개시되어 있지 않다. 종래에는, S-4661을 생산하는 경우, 비정질 형태로 결정이 생산되는 방법만이 공지되었다. 그렇지만,S-4661의 비정질 고체는 보존되는 동안 안정성이 불충분하다. 그래서, S-4661을 통상의 보존조건하에서 장기간 보존하면, 그들의 색이 변하고, 또한 순도의 저하를 야기하는 문제가 있다. 따라서, 비정질 제제보다 보존안정성이 더 높은 S-4661의 결정성 제제를 제조하는 것이 바람직하다. 결정성 제제중에서도 특히, 분자내 염을 포함하는 제제는 염을 형성하기 위해서 많은 양의 첨가제를 사용하지 않아도 된다는 점에서 더욱 바람직하다.
또한, S-4661의 결정성 제제중에서, 결정성의 동결건조제제가 바람직하다. 왜냐하면, 일반적으로 동결건조제제의 무균성을 보장하고 그리고 동걸건조제제로부터 미립자 물질을 제거하는 것이 쉽기 때문이다.
동결건조제제를 제조하는 일반적인 방법으로, 종래에 다양한 방법들이 공지되었다. 예를 들면, 특개소(Kokai) 61-172878호 공보, 특개소 63-174927호 공보 및 특개평 4-59730호 공보는 NaCl이 동결건조되기 전의 용액에 첨가되어 비정질의 동결건조제제의 용해성 및 안정성이 향상됨을 개시하고 있다. 특개평(Kokai) 4-338332호 공보는 Na2CO3또는 NaHCO3가 염산염 형태의 약물에 첨가되어 불용성의 유리염기가 석출되지 않음을 개시하고 있다.
하기와 같은 방법들이 결정성의 동결건조제제를 얻기 위한 방법으로써 공지된다: 예를 들면, 특공평(Kokoku) 4-66202호 공보는 약물 수용액을 동결시키지 않으면서 과냉각 상태로 만들고, 그리고 결정핵들을 상기 과냉각 상태에서 생성시키는 방법을 개시한다; 특공소(Kokoku) 60-19758호 공보는 알코올 2 내지 25 v/v%를함유하는 약물수용액을 서서히 냉각시켜 물이 동결되도록하고, 결정핵들이 진한 알코올 용액 상태에서 생성되는 것을 개시한다; 그리고, 특공소(Kokoku) 60-19759호 공보, 특공평 03-74643호 공보 및 특개평(Kokai) 5-271241호 공보는 약물수용액을 소정의 온도에서 동결시킨후, 소정의 온도까지 승온시키고, 그리고 일정 온도에서 유지하는 것을 개시한다.
동결건조에 적합한 조건은 동결건조되는 약제에 따라 변한다. 따라서, 상기 공지된 방법이 S-4661결정을 함유하는 동결건조제제를 제조하는 방법으로 반드시 적합한 것은 아니다. 예를 들어, 소정의 온도에서 S-4661을 함유하는 수용액을 동결시키고 일정 온도에서 그 수용액을 유지하면서 동결건조시키는 방법은 매우 오랜 시간이 걸리기 때문에, 공업적 제조법으로는 적합하지 않다.
상기한 바와 같이, S-4661의 결정, 특히 분자내 염 결정을 얻는데 적합한 방법과, 상기 결정을 함유하는 동결건조제제를 얻는데 적합한 동결건조법이 아직 발견되지 않았다.
본 발명은 보존안정성(storage stability), 용해성 등이 우수한 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 결정과, 상기 결정을 함유한 동결건조제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 3에서 얻은 S-4661의 동결건조품의 분말 X-선 회절 챠트이다.
도 2는 실시예 8에서 얻은 S-4661의 동결건조품의 분말 X-선 회절 챠트이다.
도 3는 실시예 13에서 얻은 S-4661의 동결건조품의 분발 X-선 회절 챠트이다.
도 4는 실시예 14에서 얻은 S-4661의 동결건조품의 분말 X-선 회절 챠트이다.
발명의 개시
본 발명의 S-4661의 결정은 하기 일반식으로 표시되는 피롤리딜티오카르바페넴 유도체 S-4661의 결정이다.
또한 상기 결정을 함유하는 동결건조제제도 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명에 따르는 동결건조제제를 제조하는 방법은 S-4661을 포함하는 수용액을 -20℃이하로 냉각시킴으로써 동결시키는 단계; 상기 동결물을 0 내지 -10℃까지 승온시키는 단계; 및 상기 동결물을 0 내지 -10℃의 온도 범위내에서 적어도 두번 냉각 및 승온시키는 단계를 구비한다.
본 발명은 보존안정성 및 용해성이 우수하고 산업상 이용가능성이 높은 S-4661의 결정을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 보존안정성 및 재용해성이 우수한 S-4661의 결정을 함유하는 동결건조제제를 제공한다.
발명을 실행하기 위한 최상의 형태
본 발명의 S-4661의 결정은 하기 일반식으로 표시되는 피롤리딜티오카르바페넴 유도체 S-4661의 결정이다.
상기 S-4661의 결정은 바람직하게는 분자내 염 결정이다. S-4661의 분자내 염 결정은 하기 일반식으로 표시되는 베타인 구조라고 생각된다.
이러한 분자내 염 결정은 Na염 등의 경우와는 다르게, 원하는 성분이외의 반대 이온을 함유하지 않은 순수 형태라는 점에서 더욱 바람직하다.
분말 X-선 회절 방법에 의해 측정한 결과는 S-4661의 결정에 대해 두가지 다른 결정형태가 존재하는 것으로 나타난다. 이후, 두 개의 결정형태를 타입Ⅰ 및 타입Ⅱ로 나타낸다. 타입Ⅰ결정 및 타입Ⅱ결정은 분말 X-선 회절 방법으로 얻은 특징적인 피크로 식별된다. 각각의 결정형태의 특징적인 주요 피크의 회절각(2θ)은 하기와 같다.
타입Ⅰ: 7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88 및 29.76(도)
타입Ⅱ: 6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88 및 30.12(도)
(X-선 회절 측정 조건:CuKα선, 1.54Å(단색화 장치), 관전압 40kV, 관전류 40mA) 상기 S-4661의 결정 구조는 신규한 지식이다.
본 발명의 결정이 수용액으로써, 예를 들어, 주사제(injection)로 사용되는 경우에, 타입Ⅱ결정은 타입Ⅰ결정에 비해 용해 속도가 빠르다는 점에서 더 바람직하다.
본 발명의 S-4661의 결정은 재결정같은 방법에 의해서 얻어질 수 있지만, 또한 동결건조제제 등에 포함된 형태로 얻어질 수도 있다.
본 발명의 S-4661의 결정을 재결정으로 얻기 위해서, S-4661은 알코올 및 아세톤같은 유기 용매, 물, 또는 그들의 혼합액으로 부터 결정화시킨다. 여기에 사용된 알코올의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등이 포함된다. 유기용매와 물의 혼합용매인 경우에, 물과 유기 용매의 혼합비는 1:1 내지 1:5(v/v)가 바람직하다. 본 발명의 결정을 얻기 위하여, S-4661을 상기 유기용매, 물, 또는 혼합용매내에 용해시켜 S-4661 용액을 제조한다. S-4661 용액의 농도는 약 5 내지 40 중량%가 바람직하다. 상기 용액으로 부터 S-4661의 결정을 석출하기 위해, 냉각 및/또는 교반같은 임의의 결정화 조작을 행할 수 있다. S-4661의 결정은 바람직하게 용액을 약 0-10℃로 냉각하면서 교반시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 결정은 다형(polymorphism)일 수도 있지만, 결정화 조건을 조절함으로써 단결정의 행태로 얻을 수 있다. 타입Ⅰ결정을 얻기 위해서, 예를 들면, S-4661은 물 또는 물/에탄올계로 부터 결정화된다. 반면에, 타입Ⅱ결정은 물로 부터 결정화함으로써 얻을 수 있지만, 바람직하게는 물/이소프로판올계로 부터 결정화되고, 더욱 바람직하게 물/이소프로판올계는 물과 이소프로판올이 1:3(v/v)의 비율로 혼합된 혼합액이다.
본 발명의 결정의 수분함유량이 일정하지 않고 건조조건과 보존조건에 따라 변하지만, 타입Ⅰ결정은 일반적으로 실온에서 수분함유량이 약 0-5.0%의 범위일 때 안정화되는 경향이 있다. 타입Ⅱ결정은 실온에서 수분함유량이 약 10%까지의 비율일 때, 안정화될 수도 있다. 그렇지만, 어느쪽의 수분함유량의 경우에도, X-선 회절 패턴에서의 특징적인 회절각(2θ)은 변하지 않고, 상기 특징적인 피크는 존재한다. 결정중에 유기용매 잔류량은 어떤 형태의 결정에서도 일정하지 않고, 결정방법 및 건조조건에 따라 변한다.
본 발명의 S-4661의 결정을 동결건조제제로써 얻을 수 있다. 이후, S-4661의 결정을 포함한 동결건조제제는 간단히 결정성의 동결건조제제로 칭할 수도 있다. 본 발명의 절정성의 동결건조제제는 타입Ⅰ결정 및 타입Ⅱ결정의 두가지 형태의 결정중 하나 또는 그들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 결정성의 동결건조제제가 혼합물로써 두가지 형태의 결정을 포함하는 경우, 각 결정은 임의의 비율로 포함될 수 있다.
S-4661의 결정을 포함하는 동결건조제제는 바람직하게는 하기의 방법으로 얻을 수 있다. 제조방법은 상기 S-4661을 함유하는 수용액을 -20℃이하로 냉각해서동결시키는 단계; 상기 동결물을 0 내지 -10℃로 승온시키는 단계; 및 상기 동결물을 0 내지 -10℃의 온도 범위내에서 적어도 두 번 냉각 및 승온시키는 단계를 구비한다. 상기 방법은 본 발명의 일형태이다.
본 발명의 상기 방법으로 S-4661의 결정성의 동결건조제제를 얻기 위해, 먼저, S-4661의 수용액을 제조한다. S-4661을 공지된 방법으로 합성할 수 있고, 결정, 비정질, 수화물, 용매화물 또는 그들의 혼합물과 같은 어떠한 상태로도 존재할 수 있다. S-4661의 수용액은 S-4661을 약 8-17 중량%의 농도로 포함할 수 있다. 수용액의 pH는 S-4661의 안정성이라는 관점에서 약 5.8-6.2이고, 바람직하게는 5.8-6.0이다. 상기 pH범위로 pH를 맞추기 위해, 임의의 염기 및/또는 염기성 염을 pH조정제로써 상기 수용액에 가할 수 있다. 상기 염기 및/또는 염기성 염은 NaOH, Na2CO3및 NaHCO3로 구성된 군으로 부터 선택되는 적어도 1종의 화합물인 것이 바람직하다. 비록 첨가량은 가해진 화합물 및 S-4661의 농도 등에 따라 변하지만, 예를 들어, Na2CO3의 경우에, 적절한 양은 S-4661에 대해 약 0.1 중량%(몰비로 약 0.005), 예를 들어, S-4661의 500mg에 대해 약 0.67mg이다.
상기 수용액은 무기염을 추가로 포함할 수 있다. 무기염의 예는 NaCl, NaBr, KCl같은 할로겐화 알칼리 금속염 및 Na2SO4같은 황산화 알칼리 금속염을 포함한다. NaCl 및 Na2SO4가 바람직하며, NaCl은 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 무기염은 S-4661의 1몰당 약 0.01-0.22몰, 더욱 바람직하게는 약 0.02-0.13몰이 되도록 상기 수용액에 가해질 수 있다. 무기염이 NaCl인 경우에, 첨가량은 S-4661 100 중량부에대해 약 0.15-5 중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 0.3-3 중량부이다. 예를 들면, S-4661의 500mg에 대해 바람직하게 NaCl 약 0.75-25mg을, 더욱 바람직하게는 악 1.5-15mg을 가한다.
이와 같이 제조된 S-4661을 함유하는 수용액을 -20℃이하로, 바람직하게는 -30 내지 -40℃로 냉각함으로써 동결시킨다. 그러한 냉각은 바람직하게 1-2시간이상 행한다. 상기 방법을 여기서는 1차동결 또는 1차동결 단계로 칭한다. 1차동결 단계전에, 제조된 S-4661의 수용액을 실온에서 수시간동안, 바람직하게는 1-2시간 동안 방치해 둘 수도 있다.
그다음 1차동결 단계에서 얻어진 동결물을 0 내지 -10℃로, 바람직하게는 -2 내지 -10℃, 더욱 바람직하게는 -3 내지 -5℃로 승온시킨다. 그런 승온은 0.5-1.5 시간 이상 행하는 것히 바람직하다. 그다음 상기 승온된 동결물을 0 및 -10℃의 범위내에서 반복적으로 온도승강(昇降)시킨다. 온도승강하는 조작을 적어도 두 번, 바람직하게는 2-10번 행한다. "온도승강"이라는 표현은 상기 용액을 먼저 승온하고 그다음 냉각하는 경우만을 언급하는 것이 아니고, 상기 용액을 먼저 냉각하고 그다음 승온하는 경우도 포함한다. 바람직하게는, 상기 용액을 1-5K의 온도범위에서, 더욱 바람직하게는 1-3K에서 승온시키고 냉각시킨다. 승온 속도 및 냉각 속도는 바람직하게 8-12K/시간이다. 승온 및 냉각의 반복은 연속적인 방법으로 행하는 것이 바람직하고, 5-10시간 이상하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 승온 및 냉각단계후에, 동결물을 추가로 1-10시간 동안, 바람직하게는 3-8시간 동안 약 -3 내지 -10℃로, 바람직하게는 -5 내지 -10℃로 방치해둔다. S-4661의 결정은 동결물을 승온하는 단계, 승강 조작을 반복하는 단계, 임의로 동결물을 방치해두는 단계에 의해 석출된다. 1차동결 후의 단계를 모두 종합해서 여기서는 결정화 또는 결정화 단계라고 칭한다.
그렇게 얻어진 결정성의 동결물을 통상의 방법에 따라 진공건조하여, S-4661의 결정성의 동결건조제제를 얻을 수 있도록 한다.
일반적으로, S-4661이 결정화되지 않고 동결건조되는 경우에, 동결상(frozen phase)의 붕괴점은 약 -15℃이다. 반면에, S-4661의 결정이 석출된 후, S-4661이 동결건조되는 경우에, 동결상의 공융점는 약 -0.5℃이다. 다시 말하면, S-4661의 결정화에 의해, 고온에서 동결건조를 행할 수 있다. 상기 얻어진 동결건조제제의 안정성을 시험한 곁과, 결정성의 동결건조제제가 비정질의 동결건조제제보다 안정성이 높다는 것이 확인되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법에서, S-4661을 함유하는 수용액의 pH는 약 5.8-6.2로 맞추는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써, 수용액에서 S-4661의 안정성을 향상시킬 수 있다. pH 조정제의 첨가량은 S-4661의 1몰당 약 0.005-0.01몰 정도로 매우 적은 양이다. 따라서, pH 조정제로써 염기를 첨가해도, S-4661은 상기 염기에 상응하는 염(즉, NaOH를 가하는 경우에 Na염)으로는 변환되지 않는다. 따라서, S-4661의 분자내 염을 원할 때라도 pH 조정제를 첨가할 수 있다. 상기 일본 특개평(Kokai) 4-338332호는 Na2CO3또는 NaHCO3의 첨가를 개시하고 있다. 그렇지만, 이러한 염기들은 염산염인 약물에 첨가되어, 약물이 유리염기의 행태로 석출되지않도록 한다. 이러한 이유로, 첨가량은 약물에 대해 0.5-5당량으로 비교적 많은 양이다. 따라서, 이런 경우에, 상기 약물은 Na염의 형태가 될 거라고 생각된다. 따라서, 상기 염기는 염기를 pH 조정제로 사용하는 본 발명의 방법과는 다른 목적으로 사용된다.
또한, 본 발명에 따르면, 무기염은 바람직하게 S-4661을 포함하는 수용액에 가해져서 결정화를 촉진시킨다. 종래의 승온 및 냉각조건이 정해지지 않은 동결건조 방법에서, 무기염을 첨가하면, 얻어진 동결건조물의 비정질 부분이 증가하고, 결정화에 악영향을 끼진다. 그렇지만, 본 발명의 방법에서는, 무기염을 첨가해도 결정화에서 그런 역효과는 야기되지 않는다. 현저하게 저농도로 무기염을 첨가하기 때문에, 무기염으로의 S-4661의 변환은 발생하지 않는다. 반면에, 무기염의 첨가를 개시하고 있는 일본 특개평(Kokai) 61-172878호, 63-174927호 및 4-59730호에서, 무기염을 첨가해서 비정질 동결건조제제의 용해성 및 안정성을 향상시킨다. 따라서, 모든 공보에서 0.2이상의 몰비인 고농도로 무기염을 가한다. 상기 pH조정제는 무기염의 기능과 pH조정기능을 가진다고 생각된다.
또한, 본 발명에 따르면, 동결건조제제는 유기용매를 사용하지 않고 얻을 수 있기 때문에, 잔류 용매같은 문제가 발생하지 않고, 안전하다는 이점이 따른다.
본 발명은 S-4661의 타입Ⅰ과 타입Ⅱ의 두가지 결정중 하나 또는 그들의 혼합물을 포함하는 결정성의 동결건조제제를 제공한다. 동결건조제제가 어떤 형태의 결정을 포함하고 있는지, 또는 타입Ⅰ과 타입Ⅱ 결정의 혼합물을 포함하고 있는 결정형의 동결건조제제에 각 결정형태가 얼마의 비율로 존재하는지는, pH조정제, 첨가된 무기염의 종류, 농도 및 각 단계에서의 온도조건과 같은 다양한 조건에 의해 결정한다. 타입Ⅱ 결정을 보다 선택적으로 얻기 위해서는, 예를 들면, NaCl은 바람직하게 0.6 중량%이상으로, 더욱 바람직하게는 2 중량%이상, 그리고 더욱더 바람직하게는 3 중량%이상으로 가해진다. 다음으로, 결정화는 -2℃ 내지 -10℃의 온도 범위로, 바람직하게는 -3℃이하로 온도를 높이거나 낮춤에 의해 행해진다. 또는, S-4661의 수용액을 제조하고 수시간동안 실온에서 방치해둔 후에 결정화를 행하는 경우에는, NaCl을 2 중량%이상 첨가한 수용액을 사용하고 -2℃이하에서 결정화를 행하는 것이 바람직하다.
타입Ⅰ결정을 원하는 경우에는, 예를 들어, 하기와 같은 조건을 사용할 수 있다: 무기염대신 만니톨을 가한다; 또는 pH는 무기염을 첨가하지 않고 인산완충액(phosphate buffer)을 사용하여 6부근이 되도록 맞춘다.
본 발명의 동결건조제제는 수용액으로 되어 주사제 등으로 사용될 수 있다. 이런 경우에, 상기한 바와 같이 , 타입Ⅱ결정은 타입Ⅱ결정이 수용액에서 용해율이 높다는 점에서 타입Ⅰ결정보다 바람직하다. 용해 속도는 만니톨을 제제에 가함으로써 더욱 향상될 수 있다. 만니톨을 수용액에 S-4661의 100 중량부를 기준으로 하여 5 중량부 이상, 바람직하게는 10 중량부 이상, 더욱 바람직하게는 15 중량부 이상, 그리고 더욱 바람직하게는 15-50 중량부를 가하여 동결건조제제를 제조한다.
실시예
이후, 본 발명은 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예 1
타입Ⅰ 결정의 조제
S-4661 25 중량% 수용액을 제조했다. 상기 수용액을 얼음욕(ice bath)에서 교반시켜, 재결정에 의해 목적물을 얻었다. 상기 생성물은 건조기내에서 실온으로 20시간 동안 감압하에서 건조되었다. 분말 X-선 회절 측정결과로, 얻어진 결정이 분자내 염의 타입Ⅰ결정임을 확인했다. 얻어진 결정에 대해서, 원소 분석, 함수량 측정(칼 피셔 법) 및 IR측정을 행했다. 그 걸과는 아래와 같다.
원소 분석(C15H24N4O6S2ㆍ1/2H2O으로 계산함)
계산치 : C,41,95%; H,5.87%; N,13.04%; S, 14.93%
분석치 : C,41.94%, H,5.95%, N,13.14%, S, 14.75%
H2O(KF법) : 2.14%(계산치 2.10%)
IR(cm-1)(누졸) : 3460, 3255, 3120, 1763, 1620, 1555, 1378, 1325
실시예 2
타입Ⅱ결정의 조제
이소프로판올을 S-4661 10 중량% 수용액에 부피 기준으로 약 3배를 가했다. 상기 수용액을 얼음욕에서 교반시켜, 재결정에 의해 목적물을 얻었다. 상기 생성물은 건조기내에시 실온으로 40시간 동안 감압하에서 건조되었다. 분말 X-선 회절 측정결과로, 얻어진 결정이 분자내 염의 타입Ⅱ결정임을 확인했다. 얻어진 결정에 대해서, 원소 분석, 함수량 측정(칼 피셔 법) 및 IR측정을 행했다. 그 결과는 아래와 같다.
원소 분석(C15H24N4O6S2·1.65H2O으로 계산함)
계산치 : C,40.00%; H,6.11%; N,12.44%; S,14.23%
분석치 : C,39.76%, H,6.15%; N,12.56%; S,14.16%
H2O(KF법): 6.65%(계산치 6.60%)
IR(cm-1)(누졸): 3540, 3465, 3180, 1748, 1625, 1560, 1457, 1150
이후, 본 발명의 결정성의 동결건조제제의 제조방법 실시예는 실시예 3-14에서 보여진다.
실시예 3
NaOH 및 NaCl를 S-4661 10 중량% 수용액에 각각 S-4661을 기준으로 0.07 중량% 및 0.6 중량% 포함되도록 가했다. 상기 얻어진 수용액을 -30℃까지 1시간이상 냉각하여 동결시켰다(1차동결 단계). 상기 동결물을 승온시키고, 냉각 및 승온 조작을 -3.5 내지 -6℃의 온도 범위에서 4시간 이상동안 4번 행했다. 냉각 및 승온 조작을 약 10K/시의 속도로 행했다. 냉각 및 승온 조작을 반복한 후, 상기 동결물을 -5.5℃에서 5시간 동안 방치해두었다(결정화 단계). 결정화 후, 진공 건조를 종래 방법에 따라 행하여 S-4661의 결정성의 동결건조물을 얻었다. 여기에서, 진공 건조 조건은 하기와 같다:
1차건조 조건: 선반(shelf)온도 +20℃, 19시간, 진공도 0.1hPa.
2차건조 조건: 선반온도 +40℃, 5시간, 진공도 0.02hPa.
실시예 4
NaOH 및 NaCl를 S-4661 8 중량% 수용액에 가하여 각각 S-4661을 기준으로 0.07 중량% 및 0.6 중량%를 포함하도록 했다. 상기 얻어진 수용액을 -30℃까지 1시간이상 냉각하여 동결시켰다. 상기 동결물을 승온시키고, 냉각 및 승온 조작을 -3.5 내지 -6℃의 온도 범위에서 5시간 이상동안 5번 행했다. 냉각 및 승온 조작 반복을 약 10K/시의 속도로 행했다. 냉각 및 승온 조작을 반복한 후, 상기 동결물을 -7℃에서 5시간 이상 동안 방치해두었다. 결정화 후, 진공 건조를 실시예 3과 같은 방법으로 행하여 S-4661의 결정성의 동결건조물을 얻었다.
실시예 5
NaOH 및 NaCl를 S-4661 10 중량% 수용액에 가하여 각각 S-4661을 기준으로 0.07 중량% 및 0.6 중량% 포함하도록 했다. 상기 합성된 수용액을 -30℃까지 1시간이상 냉각하여 동결시켰다. 상기 동결물을 승온시키고, 냉각 및 승온 조작을 -4.0 내지 -8℃의 온도 범위에서 5시간 이상동안 5번 행했다. 상기 조작 반복을 약 10K/시의 속도로 행했다. 냉각 및 승온 조작을 반복한 후, 상기 동결물을 -5℃에서 5시간 동안 방치해두었다. 결정화 후, 진공 건조를 실시예 3과 같은 방법으로 행하여 S-4661의 동걸건조물을 얻었다.
실시예 6 내지 14
S-4661의 결정성의 동결건조물을, 표 1에 도시된 S-4661의 농도, pH조정제의 증류와 첨가량, 무기염의 첨가량 및 결정화 조건을 채택했다는 것을 제외하고는 실시예 3과 같은 방법으로 얻었다.
[표 1]
비교실시예 1
NaCl를 S-4661 8 중량% 수용액에 가하여 S-4661을 기준으로 5 중량%가 포함되도록 했다. 상기 얻어진 수용액을 -30℃까기 1시간이상 냉각하여 동결시켰다. 동결시킨 후, 진공 건조를 종래 방법에 따라 행하여 S-4661의 비정질 동결건조물을 얻었다. 여기에서, 진공 건조 조건은 하기와 같다:
1차건조 조건: 선반온도 -20℃, 83시간, 진공도 0.08hPa.
2차건조 조건: 선반온도 60℃, 5시간, 진공도 0.02hPa.
비교실시예 2
NaCl을 S-4661을 기준으로 15 중량%가 포함되도록 첨가한다는 것을 제외하고는 비교실시예 1과 같은 방법으로 S-4661의 비정질 동결건조물을 얻었다.
비교실시예 3
NaCl을 첨가하지 않는다는 것을 제외하고는 비교실시예 1과 같은 방법으로 S-4661의 비정질 동결건조물을 얻었다.
비교실시예 4
S-4661을 초산에틸 3 중량% 수용액에 용해시켜 20 중량%가 포함되도록 했다. 상기 합성된 용액은 아세톤 드라이 아이스에 의해 급속히 냉각되어 -70℃에서 동결되었다. 동결후에, 결정화는 -5℃에서 10시간 동만 행해지고, 결정화후에는, 다시 동결이 -70℃에서 행해졌다. 동결후, 진공 건조가 종래의 방법에 따라 행해져서 S-4661의 동결건조물을 얻었다. 이때 건조는 선반온도를 실온까지 자연적으로 승온시켜 16시간 동안 0.02hPa의 진공도에서 행했다.
비교실시예 5
에탄올 2 중량% 수용액을 사용한다는 점을 제외하고는 비교실시예 3과 같은 방법으로 S-4661의 동결건조물을 얻었다.
비교실시예 6
이소프로판올 2 중량% 수용액을 사용한다는 점을 제의하고는 비교실시예 3과 같은 방법으로 S-4661의 동결건조물을 얻었다.
실시예 15
X-선 회절 측정
분말 X-선 회절 측정은 실시예 3-14와 비교실시예 1-6에서 얻어진 동결건조물에 대해서 행해졌다. 실시예 3, 8, 13 및 14의 결정성의 동결건조물의 X-선 회절 챠트는 도 1, 2, 3 및 4에 도시되어 있다. 실시예 3-5 및 8에서 얻어진 동결건조물의 X-선 회절각은 표 2에 도시되어 있다. 타입Ⅱ결정은 실시예 3-5 및 14에서 얻어졌고, 반면에 타입Ⅰ결정은 실시예 6-13에서 얻어졌다. 판별된 결정형태를 상기 표 1에 도시한다. 포함된 결정이 타입Ⅰ인지 타인Ⅱ인지는 아래에 도시된 특징적인 피크에 의해 확인되었다.
타입Ⅰ: 2θ=7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88 및 29.76(도)
타입Ⅱ: 2θ=6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88 및 30.12(도)
이러한 피크들은 실시예 1과 2에서 합성된 타입Ⅰ과 타입Ⅱ의 결정의 X-선 회절 패턴과 일치한다. 상기 얻어진 동결건조물의 결정은 모두 분자내 엄결정이었다.
[표 2]
실시예 16
pH조정제 및 염류 첨가량과 결정형태와의 관계
하기 표 3-5에 도시한 바에 따르면, pH조정제 및 첨가염류의 종류 및 첨가량을 변화시킴으로써 S-4661의 결정성의 동결건조물을 얻었다. 표 3-5에서, "첨가농도"는 S-4661 10 중량% 수용액에 대한 몰농도를 나타내고, "첨가량"은 S-4661에 대한 중량%를 나타낸다. 결정화는 -3 내지 -4℃ 범위의 온도로 올리거나 낮추어서 5시간 동안 행했고, 상기 용액을 추가로 -5℃로 5시간 동안 방치해두었다. 그 결정형태는 얻어진 동결건조물을 X-선 회절 측정함으로써 확인되었다. 하기 표에서, Ⅱ＞Ⅰ은 타입Ⅱ를 더 많이 포함하는 혼합물을 가리키고, Ⅱ>>Ⅰ는 주로 타입Ⅱ로 이루어진 결정을 포함하는 혼합물을 가리키고, 그리고 Ⅱ≥Ⅰ은 타입 Ⅱ가 약간 많은 혼합물을 가리킨다. 타입Ⅰ결정과 타입Ⅱ결정과의 양의 관계는 2θ=7.3 및 6.0에서 각 피크의 피크면적비로 부터 평가했다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
실시예 17
결정의 안정성 시험
실시예 1과 2에서 얻은 결정 및 비교실시예 3에서 얻은 비정질의 동결건고물에 대해서 50℃에서 가속 시험을 행했다. 그러고 난후, S-4661의 잔류 백분율을 절대검량선법(absolute correlation curve method)을 사용하는 HPLC법으로 측정했다. 시료의 결정구조, 시료량 및 가속시험후(1-6개월 후)에 S-4661의 잔존율은 표 6에 도시된다. 표에서, RH는 상대 습도를 나타내고, 룩스(lux)는 조도를 나타낸다. 비정질 동결건조물에 비해서, 본 발명의 결정은 보존후에도 잔존율이 높았고, 따라서, 보존안정성이 더욱 만족스럽다는 것을 확인했다. 예를 들면, 고온의 조건하에, 본 발명의 결정과 비정질 동결건조품과의 잔존율의 최대 차이량은 약 30%였다. 또한, 본 발명의 결정에서, 외관상의 변화는 가속시험후에도 실질적으로 관찰되지 않았다.
[표 6]
실시예 18
안정성 시험
가속시험을 실시예 3-8 및 10-14에서 얻은 결정성의 동결건조물 및 비교실시예 1-3에서 얻은 비정질의 동결건조물에 대해서 50℃에서 처리했다. 그러고 난후, S-4661의 잔존율은 절대검량선법을 사웅하는 HPLC법으로 측정했다. 시료의 결정구조, 시료량 및 가속시험후(0.5-1개월 후)에 S-4661의 잔존율은 표 7에 도시된다. 비정질 동결건조물에 비해서, 본 발명의 동결건조물은 보존후에 더욱 만족스러운 보존안정성을 가진다.
[표 7]
실시예 19-39
만니톨 첨가에 따른 재용해시간 및 보존안정성에 대한 영향
실시예 19-39에 있어서, 만니톨 첨가에 따른 본 발명의 동결건조물의 재용해시간 및 보존안정성에 대한 영향을 평가했다. S-4661의 결정성의 동결건조물은 S-4661 500mg(10 중량% 수용액)을 사용하고, 표 8에 도시된 바와 같이 만니톨의 첨가량을 변화시킴으로써 얻었다. 각 실시예에서, NaCl은 15mg의 양(S-4661에 대해 3중량%)으로 가했다. 적절한 양의 NaOH를 가하여 수용액의 pH가 6이 되도록 했다. 1차동결 단계는 1시간에 걸쳐서 +5℃ 에서 -40℃까지 수용액을 냉각시킴으로써 행했다. 결정화 단계는 5-10시간이상 약 10K/시의 속도의 -3℃ 내지 -5℃의 범위에서 냉동액을 냉각 및 승온하는 조작을 두 번 내지 10번 반복한 후, -5℃ 또는 -10℃에 5-10시간 동안 방치해 둠으로써 행해졌다. 진공 건조는 실시예 3과 같은 방법으로 행했다.
얻어진 결정성의 동결건조물의 재용해시간을 측정했다. 재용해시간 측정은 시료를 주사용수 10ml에 가하고, 200번/분으로 얻어진 혼합물을 섞고 그리고 시료가 완전히 용해될 때까지 시간을 측정한다. 결과는 표 8에 도시된다. 또한 각 시료를 50℃에서 실시예 18과 같은 방법으로 보존안정성에 대해서 시험했다. 결과는 표 8에 도시된다. 표에서, 20℃에서 보존된 시료와 비교한 각 시료의 외관상의 변화는 괄호안에 넣어서 도시된다. -는 변화가 없음을 나타내고, +-는 약간의 변화를 나타내고, +는 변화가 있음을 나타내고 , ++는 많은 변화가 있음을 나타내고, 그리고 +++는 현격하게 큰 변화가 있음을 나타낸다. 만니톨을 첨가하면, 용해성이 향상되고, 보존안정성은 저하되지 않았음이 확인되었다.
[표 8]
* 데이터 없음
본 발명에 따르면, 보존안정성 및 용해성이 우수하고 산업 이용가능성이 높은 S-4661의 결정을 얻을 수 있다. 더욱이, 본 발명은 또한 상기 결정을 함유한 동결건조제제를 제공한다. 동결건조제제는 무균성을 보장하고 미립자 물질을 제거하는 것이 쉬울 뿐만 아니라, 또한 상기 동결건조제제는 보존안정성 및 용해성이 우수하다. S-4661은 항균제로써 유용하고, 그리고 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 S-4661의 결정 및 상기 결정을 함유하는 동결건조제제는 특히 주사제로써 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산의 결정으로서 분말 X-선 회절 패턴이 회절각 (2θ)=6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88 및 30.12(도)에서 주요 피크를 갖는 결정.
  2. 제1항에 있어서, 분자내 염을 형성하는 결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 따르는 결정을 포함하는 동결건조제제.
  4. 하기 일반식으로 표시되는 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르비-2-페넴-3-카르복실산을 함유하는 수용액을 -20℃ 이하로 냉각함으로써 동결시키는 단계;
    상기 동결된 용액을 0 내지 -10℃로 승온시키는 단계; 및
    상기 동결된 용액을 0 내지 -10℃의 온도범위내에서 적어도 두 번 냉각 및승온시키는 단계를 포함하여 하기 일반식으로 표시되는 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 결정을 포함하는 동결건조제제를 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 수용액의 pH가 5.8 내지 6.2의 범위인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 수용액이 NaOH, Na2CO3및 NaHCO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수용액이 무기염을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 무기염이 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 1몰을 기준으로 하여 0.02 내지 0.13몰의 양으로 존재하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 무기염이 NaCl인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 수용액이 만니톨을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 만니톨이 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 100 중량부를 기준으로 하여 적어도 15 중량부의 양으로 존재하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 만니톨이 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(3S,5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 100 중량부를 기준으로 하여 15 내지 50 중량부의 양으로 존재하는 방법.
  13. 제4항에 있어서, 동결된 용액이 1 내지 3K의 온도범위내에서 냉각 및 승온되는 방법.
  14. 제4항에 있어서, 동결된 용액이 2번 내지 10번 냉각 또는 승온되는 방법.
  15. 제4항에 있어서, 동결된 용액을 -3 내지 -10℃에서 1 내지 10시간동안 방치시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제3항에 있어서, NaOH, Na2CO3및 NaHCO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 동결건조제제.
  17. 제16항에 있어서, 무기염을 추가로 포함하는 동결건조제제.
  18. 제3항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만리톨을 추가로 포함하는 동결건조제제 .
  19. 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제1항의 결정을 포함하는 동결건조제제.
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