TW387889B - Crystals of pyrrolidylthiocarbapenem derivatives and the lyophilized products and the preparation thereof - Google Patents
Crystals of pyrrolidylthiocarbapenem derivatives and the lyophilized products and the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TW387889B TW387889B TW084104313A TW84104313A TW387889B TW 387889 B TW387889 B TW 387889B TW 084104313 A TW084104313 A TW 084104313A TW 84104313 A TW84104313 A TW 84104313A TW 387889 B TW387889 B TW 387889B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- item
- compound
- crystal
- crystalline
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
附件三 A7 修正弋 B7 補无 五、發明説明(7) W——-~~~ --— 同形狀的结晶存在。此兩種结晶以下分別稱為结晶I型和 S型可由粉末之X -射線繞射測得之具有特徵的波峯予Μ識 別。兩種不同型之结晶的繞射角(2Θ )主要波峯如下: 结晶I 型:7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 2 2 . 1 8 , 2 3 . 8 8 和 2 9 . 7 6 (度) 结晶 I 型:6.06, 12.2, 14,56, 17.0, 18.3δ, 20.6 8,2 4.3 8, 2 4.60, 25.8δ和 30.12(度) (X-射線繞射測定條件:CuK«線,1.54A (單色光鏡 管電壓40KV,管電流40mA)。上述S-4661结晶構造係本發 明之新穎發現。 本發明结晶做為水溶液使用時,例如注射劑用途,由 於结晶I型溶解度較I型為佳,較為適用。 本發明S- 46 6 1的結晶可利用再结晶等方法而製得,但 是也能Μ包含在凍乾製劑中等之形態而獲得。 本發明S- 466 1的结晶欲利用再结晶方法而製得時,可 將S-4661自醇類,丙_等有機溶劑,水或其混合溶液中進 行结晶化處理。上述酵類包括甲醇,乙醇,異丙酵等。關 於有機溶劑和水的混合溶液,其混合比例Μ採用水/有機 溶劑為1 : 1〜1 : 5 ( ν / ν )為宜。為製得本發明的结晶,先將 S-4661化合物溶解於上述有機溶劑,水或其混合溶劑中調 製成S-4661溶液。溶液之濃度Κ大約5〜40重量%為宜。 為使S-4661化合物自上述溶液中析出結晶,可進行冷却及 /或搜拌等任意之有效的析晶操作。最好是一邊冷却至大 約0〜-1〇υ , —邊攪拌溶液而獲得S- 466 1化合物的结晶。 本紙浓尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) I--------^裝---^---訂---'--Η-ίι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局月工消f合作社印製 7 (修正頁) A 7 _B7_ 五、發明説明(3 ) 本發明係有具備優異之保存安定性和溶解性等特性的 吡咯烷基硫代卡巴配寧衍生物(Pyrroli dylthioca_rbapenem derivative)之結晶,含該結晶之凍 乾製劑及其製法者。 具備下式所示構造的(U,5S, 6S)-6-[(lR)-:L -羥基 乙基]-2-[(3S, 5S)-5-胺基磺醯胺基甲基-卜吡咯烷-3-基 ]硫基-1 -甲基-1 -卡巴-2 -配寧-3 -羧酸(以下本說明書中簡 稱為S-466 1 )傺一種吡咯烷基硫代卡巴配寧衍生物。S-46 6 1化合物為極有效的抗藺劑,可提供經口或非經口性投 藥用途。 (請先閱讀背面之注意事項再填. 裝 :寫心頁
NHS〇zNHz
、1T 上述S-466 1化合物記載於日本專利特開平5 - 2 94970號 公報中。但上述公報中並無有關S-466 1化合物結晶之相關 記載。已往,製造S- 46 6 1化合物時,僅知道製成弗^結晶狀 化合物之方法。然而,S- 466 1化合物的非結晶狀固形物在 保存中之穩定性不足,在一般條件下長期保存時,會發生 變色和其純度下降等問題。因此極為期望能開發出具有優 異保存安定性之結晶狀製劑以替代已往的非結晶狀製劑。 在結晶狀製劑中,待別是含有分子内塩構造之結晶狀製劑 ,因形成内塩構造時不必使用大量添加劑,因此被視為較 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)
C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 A7 B7 小時,真空度 修玉 補充 五 '發明説明(1 5) 化納。將其於1小時的時間冷却至-3 0 t;並凍结之(第一次 凍结步驟)。將凍结物升溫,並於-3.5〜-6t範圍内M4 小時來回進行升降溫度處理4次。溫度之升降速度為每小 時大約1 Ο K。溫度升降處理後,於-5 . 5 Ό靜置該凍结物5 小時(晶析步驟)。晶析後Μ —般方法進行真空乾煉而得S -4661化合物之结晶狀凍乾物。真空乾燥之條件如下: 第一次乾燥條件:棚架溫度+ 2 0 1C , 1 9小時,真空度 .1 h Ρ 第二次乾燥條件:棚架溫度+40 t:,
.02h P 啻?例4. 於8重量%2S-4661化合物水溶液中,MS-4661化合 物計,分別添加0 . 0 7重量%的氫氧化納和0 . 6重量%的氯 化納。將其於1小時的時間冷却至-3 0 C並予以涑结。將 凍结物進行升溫處理,於-3 . 5〜-6 t的範圍内以5小時反 覆進行升降溫度處理5次。該升降溫度之速度為每小時大 約10K。溫度升降處理後,將凍结物於-7^0下放置5小時 。晶析後,按照實胞例3所示相同方法進行真空乾燥,而 得S - 4 6 6 1化合物之结晶狀凍乾物。 啻倫例5 於S-4661化合物之10重量%水溶疲中,MS-4661化合 物計算,分別加入0 . 0 7重量%的氫氧化納和〇 . 6重量%的 氛化納。於1小時的時間冷却至-3 0 並凍结之。將凍结 物升溫處理,於- 4.0〜-8.Ot範圍内M5小時重複升降溫 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) Λ ---------Τ'..裝------訂--------f 冰---- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局tiq工消费合作社印聚 1 5 (修正頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4 ) 佳者。 又,上述S-4661化合物之結晶狀製劑中以結晶狀之凍 乾製劑最為理想。其原因在於凍乾製劑較容易確保無菌狀 態和去除不溶性之異物。 一般的製造凍乾製劑方法已有各種習知方法。例如曰 本專利的特開昭6卜172878號公報,特開昭63-174927號公 報以及特開平4-59730號公報中記載有添加氣化鈉在谏乾 前的溶液中以提升非結晶狀凍乾製劑之溶解性和安定性之 方法。另外,在特開平4 - 3 3 8 3 3 2號公報中則記載添加磺酸 銷或碩酸氫鈉於塩酸塩製劑中以防止不溶性游離態塩基析 出之方法。 製造結晶狀凍乾製劑已知有下列方法。例如特開平4-66202號公報中掲示有關將藥物的水溶液保持在過冷却狀 態而不加以凍結,並經由在上述狀態下形成晶核之方法。 另外,特公昭60-19758號公報則記載將含有2〜25v/v%酒 精的藥物水溶液慢慢冷却,使水凍結,而在濃酒精溶液狀 態下形成晶核之方法。另外,特公昭60 - 1 97 59號公報,特 公平0 3 -7 4643號公報以及特開平5 -27 1 2 4 1號公報則掲示將 藥物水溶液在所定溫度下凍結,然後再升溫至另一所定溫 度並保持在此一定溫度之方法。 凍結乾燥的適宜條件一般僳視被凍乾藥物種類之不同 而有所不同。因此,上述周知方法不一定適用於含有S-4661化合物結晶之凍乾製劑的製造方法。例如將含有S-4661化合物的水溶液在所定溫度下凍結,然後保持在另一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫4貧) 訂 線 η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) t 4 η 經濟部中央標隼局貞工消费合作社印f. Β7 五、發明説明(19) kh醅例F) 按 昭 比 較 例 3 所 示 相 同 方 法 實 腌 * 但 使 用 2 重 量% 的 乙 醇 水 溶 液 > 而 得 S- 46 6 1 化 合 物 之 凍 结 乾 煉 物 0 比 較 例 6 按 昭 *、》、 比 較 例 3 所 示 相 同 方 法 實 m » 但 使 用 2 重 量% 的 異 丙 醇 水 溶 液 » 而 得 S - 466 1 化 合 物 的 凍 结 乾 .1.0- 燦 物 0 莨 裥 例 15 X- 射 線 繞 射 测 定 將實施例3〜14和比較例1〜6所得凍結乾燥物粉末進 行X -射線繞射測定。實施例3, 8, 13和14之结晶狀凍结乾 燥物的X -射線繞射譜分別示於圖1,圖2,圖3和圖4。實施 例3〜5和實腌例8所得凍结乾燥物之X -射線繞射角度示於 表2。實胞例3〜5和實施例11的凍结乾燥物為I型結晶, 實皰例6〜13為I型结晶。所識別之结晶形狀示於上述表 1中。I型和Π型結晶係依據下列特異性波峯的存在而加 Μ區別。 I 型:20=7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23. 8 8 和 29.76(度) II 型:2 0 = 6 . 0 6 , 1 2 . 2 , 1 4 . 5 6 , 1 7 . 0 , 1 8 . 3 8 , 20.68,24.38,24.60, 25.8 8和 30.12(度) 上述波峯與由實胞例1和實胞例2中所合成之I型和 I[型结晶的X-射線繞射分析结果一致。所得凍结乾燥物的 结晶皆屬分子内塩结晶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1 9 (修正頁) ----------裝------訂-------^ ^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __B7_ 五、發明説明(5 ) 所定溫度下進行凍結乾燥,則必定需要花費非常長久的時 間,因而不適合作為工業上之製造方法。 如是,適用於製造S-4661化合物結晶,特別是分子内 塩結晶的方法以及含此結晶之凍乾製劑的凍乾方法迄今仍 未被研究開發。 本發明S- 466 1化合物結晶傜指下式所示吡咯烷基硫代 卡巴配寧衍生物S- 466 1的結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
nhso2nh2 含有上述結晶之凍乾製劑亦包括在本發明之範圍中。 製造本發明凍乾製劑之方法包括:將S-4661之水溶液 冷却至- 20t以下之凍結步驟;將上述凍結物提升至0〜 10¾的步驟;以及將上述凍結物在0〜-10C之範圍内至少 升降兩次之步驟。 根據本發明可獲得具有優異保存安定性及溶解性之在 i » 工業上具有高利用價值的S- 466 1結晶。根據本發明亦可攒 得含有上述S-466 1結晶之具有保存安定性及優異再溶解性 的凍乾製劑。 圃而之簡置說盤 圖1示實施例3所得S- 466 1凍乾製品粉末之X-射線繞 射圔 η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公嫠) 5 A7 B7 1修正補充 五、發明説明(24 表5 r; 經濟部中央標準局J工消费合作社印製 pH調整劑 (pH6) 添加塩類 氯化納 添加濃度 0 5 10 17 34 86 mM 無添加 添加量 0 0.3 0.6 1 2 5 % 结晶型 1 添加濃度 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 mM 氫氧化納 添加量 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 % 结晶型 I I »1 I I 1 I 添加澹度 1.3 1.3 1.3 - * ιηΜ 碳酸鈉 添加量 0.13 0.13 0.13 % 结晶型 I I > I I > I - - - 添加濃度 45.7 45.7 45.7 45.7 45.7 — ιηΗ 乙酸納 添加量 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 % 结晶型 I 添加濃度 4.8 4.8 4.6 4.8 4.8 — mM 榫檬酸納 添加量 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 % 结晶型 I >> I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T
A i 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 24 (修JE苜) A7 _ 丨_B7 _ 五、發明説明(6 ) 圖2示實施例8所得S-4661凍乾製品粉末之X -射線繞 射圖。 圖3示實施例13所得S-4661凍乾製品粉末之X-射線繞 射圖。 圖4示實施例14所得S-46 6 1凍乾製品粉末之X-射線繞 射圔。 窗旆太發明悬伟形熊 本發明S - 4 6 6 1化合物的結晶傺指下式所示吡咯烷基硫 代卡巴配寧衍生物S-46 6 1的結晶。
^hso2nh. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 上述S- 46 6 1化合物之結晶最好是分子内塩結晶。S 46 6 1化合物之分子内塩結晶推測為下式所示内塩構造。
NHS〇2NH- 上述分子内塩結晶與鈉塩不同,它不含目的成分以外 的相對離子,結構上較純且佳。 從S - 4 6 6 1粉末之X -射線繞射測定結果得知具有兩種不 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 6 附件三 A7 修正弋 B7 補无 五、發明説明(7) W——-~~~ --— 同形狀的结晶存在。此兩種结晶以下分別稱為结晶I型和 S型可由粉末之X -射線繞射測得之具有特徵的波峯予Μ識 別。兩種不同型之结晶的繞射角(2Θ )主要波峯如下: 结晶I 型:7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 2 2 . 1 8 , 2 3 . 8 8 和 2 9 . 7 6 (度) 结晶 I 型:6.06, 12.2, 14,56, 17.0, 18.3δ, 20.6 8,2 4.3 8, 2 4.60, 25.8δ和 30.12(度) (X-射線繞射測定條件:CuK«線,1.54A (單色光鏡 管電壓40KV,管電流40mA)。上述S-4661结晶構造係本發 明之新穎發現。 本發明结晶做為水溶液使用時,例如注射劑用途,由 於结晶I型溶解度較I型為佳,較為適用。 本發明S- 46 6 1的結晶可利用再结晶等方法而製得,但 是也能Μ包含在凍乾製劑中等之形態而獲得。 本發明S- 466 1的结晶欲利用再结晶方法而製得時,可 將S-4661自醇類,丙_等有機溶劑,水或其混合溶液中進 行结晶化處理。上述酵類包括甲醇,乙醇,異丙酵等。關 於有機溶劑和水的混合溶液,其混合比例Μ採用水/有機 溶劑為1 : 1〜1 : 5 ( ν / ν )為宜。為製得本發明的结晶,先將 S-4661化合物溶解於上述有機溶劑,水或其混合溶劑中調 製成S-4661溶液。溶液之濃度Κ大約5〜40重量%為宜。 為使S-4661化合物自上述溶液中析出結晶,可進行冷却及 /或搜拌等任意之有效的析晶操作。最好是一邊冷却至大 約0〜-1〇υ , —邊攪拌溶液而獲得S- 466 1化合物的结晶。 本紙浓尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) I--------^裝---^---訂---'--Η-ίι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局月工消f合作社印製 7 (修正頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、' 發明説明( 8 ) 1 1 本 發 明 的 結 晶 可 為 多 形 之 結 晶 i 但 是 藉 控制形成結 晶 1 1 條 件 則 可 得 單 — 形 狀 的 結 晶 0 例 如 為 獲 得 結 晶I型,可 利 1 f 用水或水/乙醇条來形成S -4 6 6 1的結晶。 另外,結晶E型 1 請 1 I 雖 然 也 可 以 從 水 中 形 成 f 但較好是在水/異丙醇条中行結 先 聞 1 1 讀 I I 晶 化 處 理 1 而最好是在水/異丙醇為1 :3 (v/v )之混合溶液 背 & 1 | 之 1 中 行 結 晶 化 處 理 0 注 意 1 1 事 1 本 發 明 相 關 開 結 晶 的 含 水 量 隨 乾 燥 條 件 保存條件之 不 項 再 1 1 同 而 異 0 通 常 結 晶 I 型 在 室 溫 下 大 約 在 .〇 一 -5 . 0 %之水 分 哄 · 1 範 圍 有 安 定 之 傾 向 0 結 晶 1 型 在 室 溫 下 $ 大 約可在局達 Ί 10 % 含水量下具有安定傾 向 0 然 而 Jhtr. 無 m 在 任 何含水量下 f 1 1 其 X- 射 線 繞 射 画 中 的 特 異 性 繞 射 角 度 (2 Θ )均保持前述波 1 1 峯 待 性 而 不 變 〇 結 晶 中 有 機 溶 劑 的 殘 存 量 隨 結晶化方法 N 訂 I 乾 燥 條 件 等 之 不 同 而 異 > 對 任 何 型 的 結 晶 而 言均無一定 結 1 I 果 0 1 1 本 發 明 有 關 S- 4661的結晶亦可藉凍結乾燥製劑形態而 I 線- 製 得 0 上 述 含 有 S- 466 1 結 晶 的 凍 結 乾 燥 製 劑 在下文中簡 稱 為 結 晶 狀 凍 乾 製 劑 0 本 發 明 之 結 晶 狀 凍 乾 製 劑可含有上 述 1: 兩 種 形 態 的 結 晶 0 詳 之 可 早 獨 含 有 結 晶 I型或結晶 E I 型 的 任 ___- 種 9 或 含 有 兩 種 形 態 之 結 晶 的 混 合物。本發 明 .1 之 結 晶 狀 凍 乾 製 劑 含 有 兩 種 形 態 之 結 晶 的 混 合物時,可 以 1 1 I 依 任 意 之 混 合 tb 例 而 含 有 該 兩 型 結 晶 0 1 1 含 有 上 述 S - 4 6 6 1結晶的凍乾製劑較好是依照下述方法 1 1 製 得 〇 1 1 此 方 法 包 括 下 列 幾 項 步 驟 -1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) A7 _B7_ 五、發明説明(9 ) 將含有S- 466 1的水溶液冷却至-20 t以下之凍結步驟; 將上述凍結物升溫至0〜-10^之步驟;將上逑凍結物在〇 〜- IOC範圍内至少升降二次溫度之步驟。上述方法乃本 發明之一種形態。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 依照本發明方法要得到S - 4 6 6 1結晶狀凍乾製劑,首先 得調製S-4661化合物的水溶液。.上述S-4661化合物乃依據 已知合成方法所合成之任意狀態的S-4661化合物,其狀態 可為結晶狀,非結晶狀,水合物,溶劑合物或上述各種形 態之混合物等任意形態。S- 466 1化合物之水溶液可含有大 約8〜17重量%濃度的S-46 6 1化合物。該水溶液的酸鹼值 就安定性觀點而言,以大約PH5.8〜6.2為宜,最好在pH 5.8〜6.0之範圍。欲調整在上述pH值範圍,可添加任意的 塩基及/或塩基性塩類至上述水溶液中而供作pH調整劑用 途。上述塩基及/或塩基性塩類最好是一種選自氳氧化鈉, 磺酸鈉,磺酸氫鈉所構成群中之至少一種化合物。上述化 合物之添加量視所添加之化合物種類及S-4661化合物之濃 度而異。例如採用磺酸鈉時,對S-466 1化合物計,大約添 加0.1重量,(按照莫耳比計,大約為0.005 )為宜,例如對 500ms之S-4661化合物而言,大約使用0.67mg的磺酸鈉。 上述水溶物尚可含有無機塩類。該項無機塩類包括氯 化鈉,溴化鈉,氣化鉀等鹵化鹸金靥塩類,硫酸鈉等硫酸 化鹼金屬塩類等。較宜使用氯化鈉,硫酸鈉等,最好採用 氛化鈉。上述無機塩類的用量,對S- 466 1化合物一莫耳計 ,大約採用0.01〜0.22莫耳量,較好是大約0.02〜0.13莫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明( 1 〇) 耳 量 範 圍 > 而 添 加 至 上 述 水 溶 液 中 〇 該 項 無 機 塩 % 採 用 氯 化 鈉 時 9 其 添 加 量 對 100重量份之S -4 6 6 1化合物而言, 大 約 為 0 . 15 5重量份, 較好是大約0 .3 3重量份的用量。 例 如 對 5 0 0m g之S -4 6 δ 1化合物而言, 使用大約0 .75- w 2 5 a g 的 氣 化 納 為 宜 1 但 最 好 為 大 約 1 . 5 〜1 5 m g的氣化鈉用量。 將 上 述 調 製 好 的 S- 4 6 6 1 化 合 物 水 溶 液 在 -2 0 C以下冷 却 9 較 好 是 在 -30 - 40 V 冷 却 而 加 以 凍 結 0 冷 却 步 驟 之 時 間 宜 為 1〜2小 時 範 圍 0 該 項 步 驟 在 本 發 明 .說 明 書 中 稱 為 第 —- 次 凍 結 或 第 一 次 凍 結 步 驟 0 在 第 __> 次 凍 結 之 前 » 所 調 製 好 S- 4 6 6 1 化 合 物 水 溶 液 可 在 室 溫 下 靜 置 數 小 時 « 最 好 靜 置 1 ^ -2小 時 0 繼 之 9 將 上 述 第 —_- 次 凍 結 步 驟 所 得 凍 結 物 升 溫 至 0 - -1 0 C, 較好是- 2- ίου » 最 好 是 -3 -5 0 該 項 升 溫 最 好 在 0 . 5〜1 .5小_ 時 内 «±9 兀 成 0 然 後 > 將 已 升 溫 的 凍 結 物 再 重 複 進 行 冷 却 和 升 溫 處 理 t 將 凍 結 物 在 0 一 10 之 溫 度 範 圍 内 升 降 0 該 項 溫 度 之 升 降 操 作 至 少 實 施 2 次 f 最 好 實 施 2 10次 0 上 述 升 降 溫 度 之 意 義 不 僅 是 指 先 加 溫 後 冷 却 1 同 時 也 包 括 先 冷 却 後 升 溫 等 之 情 形 0 該 項 升 降 溫 度 的 範 圍 宜 在 1〜5K範圍, 最好在1 3K範 圍 0 該 項 升 溫 和 冷 却 速 度 最 好 在 每 小 時 8 〜12K 範 圍 C 該 項 升 降 溫 度 的 重 複 處 理 最 好 是 連 續 地 進 行 9 最 好 是 進 行 5 - -10小時。 在升降溫度步驟之 後 較 好 將 凍 結 物 在 -3 -10C靜置1 10小 時 9 最 好 是 在 -5 -•r; -1〇υ靜置3 8小時。 根據上述升溫步驟、 溫度升降 步 驟 以 及 > 隨 意 地 » 靜 置 步 驟 而 使 S- 4 6 6 1 化 合 物 的 結 晶 析 請 先 閲 之 注 本紙張用中國國家標準(CNS ) A4ii#· ( 210Χ297公釐) 10
I
訂 線 η A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明< 11) 1 出 0 本 發 明 說 明 書 中 將 上 述 第 一 次 凍 結 之 後 的 步 驟 總 稱 為 «1 | 晶 析 或 晶 析 步 驟 0 L y I 將 上 述 方 法 所 得 結 晶 狀 凍 結 物 依 照 __* 般 方 法 進 行 真 空 1 請 1 I 乾 燥 而 得 S- 466 1化合物之結晶狀凍乾製劑 0 先 閲 1 I 1 一 般 而 9 s - 466 1化合物不經結 晶 處 理 而 凍 結 乾 燥 時 背 | 之 1 1 凍 結 相 的 朋 解 溫 度 為 大 約 -15¾ ; 相對地, 經晶析後再 注 意 1 I 事 1 行 凍 乾 時 » 凍 結 相 之 共 晶 點 大 約 為 -0 .5 t 0 換 之 t 經 結 項 再 J % 晶 處 理 後 可 在 較 高 溫 下 進 行 凍 乾 0 所 得 凍 乾 製 劑 的 安 定 性 寫 9 經 試 驗 比 較 結 果 9 顯 示 結 晶 狀 凍 乾 製 劑 較 之 非 結 a 0ΕΤ 狀 凍 頁 .1 1 1 乾 製 劑 具 有 較 佳 穩 定 性 0 1 1 如 上 所 述 在 本 發 明 方 法 中 9 最 好 將 含 有 S- 4661化合 1 1 物 之 水 溶 液 的 酸 齡 值 調 整 為 約 PH5 . 8〜6 .2 0 如 是 可 提 升 水 訂 I 溶 液 中 S- 4661化合物的安定性 0 pH調 整 劑 的 添 加 量 9 對 一 1 I 莫 耳 量 的 S- 46 6 1化合物而言 t 僅 添 加 約 0 . 0 0 5 〜C .01莫耳 | · 之 相 當 少 的 量 0 由 於 添 加 量 很 少 因 此 添 加 作 為 p Η調 整 劑 1 1 線· 之 塩 基 時 不 致 於 將 S- 466 1化合物轉變成對應於所添加塩基 之 塩 類 (例如添加氫氧化鈉時轉變成鈉塩) 0 所 以 欲 得 S - 1 | I 4 6 6 1化合物之分子 内 塩 類 時 » 仍 然 可 以 添 加 pH調 整 劑 0 刖 * | 述 待 開 平 4- 33 8 3 32號公報 中 掲 示 有 添 加 磺 酸 納 或 磺 酸 氫 鈉 I 的 方 法 0 然 而 這 些 塩 基 的 添 加 巨 的 % 在 防 止 塩 酸 塩 形 態 的 1 I 藥 劑 以 游 離 塩 基 之 形 態 析 出 > 其 添 加 量 對 該 藥 劑 而 9 偽 1 1 I 添 加 0 . 5〜5當 量 之 高 用 量 0 因 此 該 藥 劑 可 推 測 己 轉 變 成 鈉 1 1 塩 9 不 同 於 本 發 明 方 法 中 作 為 pH調 整 劑 之 用 途 0 1 1 又 依 據 本 發 明 為 了 促 進 結 晶 形 成 9 較 好 是 在 含 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS >A4規格(210 X 297公釐〉 11 A7 B7_ 五、發明説明(l2) S-466 1化合物之水溶液中,添加無機塩類。在未設定上述 溫度升降條件之一般凍乾製法中,如果添加無機塩類則所 得凍乾物中之非結晶狀部分會增,對結晶化會産生不良影 響。然而,依照本發明方法,添加無機塩類也不會對結晶 化産生不良影響。上述無機塩類之添加濃度相當低,不會 改變S-4661化合物之塩類。相對地,上述有關掲示添加無 機塩類之專利,例如特開昭6 1 - 1 7 2 8 7 8號公報,特開昭6 3 -1 7 4927號公報和特開平4 - 5 9 7 30號公報等,.其目的係在提 升非結晶狀凍乾製劑的溶解性和安定性,其添加量均在以 莫耳量計0.2以上的高濃度。另外,前述pH調整劑除了具 有調整酸鹸值之功能外,推測亦具有上述無機塩同樣的作 用。 此外,本發明因不使用有機溶劑,因此所得凍乾製劑 中並無溶劑殘留問題,安全性佳。 依據本發明方法,可得S-466 1化合物的二種結晶,亦 即,可分別得含有結晶I型或結晶E型,或其混合物所構 成的結晶狀凍乾製劑。可得含有那一種結晶的凍乾製劑, 或者含有結晶I型和結晶I型之混合物之凍乾製劑中二者 的含有比率如何等,則可隨所使用之pH諷整劑、添加無機 塩的種類、濃度、各項步驟的溫度條件等各種條件而決定 。例如,為了選擇性地獲得結晶I型,宜添加0 . 6重量% 以上的氨化鈉,較好為2重量%以上,最好是3重量%以 上,而於-2 °c〜- ίου,最好是在-3¾以下之溫度進行升 降溫度步驟而晶析。或,將調製好之S - 4 6 6 1化合物水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X297公釐) j~2 (請先聞讀背面之注意事項再填. — 裝 »Λ* 填寫頁 訂 涤 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、- 發明説明( 13) 1 :先 於 室 溫 靜 置 較 小 時 後 再 行 晶 析 時 9 宜 採 用 添 加 2 重 量 % : 1 I 以 上 氛 化 鈉 的 水 溶 液 * 並 在 -2它 以 下 溫 度 進 行 晶 析 0 \\ 1 I 欲 獲 得 結 晶 I 型 時 > 例 如 > 可 使 用 甘 露 糖 醇 代 替 Λτττ m 機 /•—V 請 I 1 塩 類 » 或 不 添 加 無 機 塩 類 而 利 用 m 酸 缓 衝 液 調 整 酸 鹼 值 在 先 閱 1 1 PH6附近等條件而進行。 •Ά 背 1 1 之 1 本 發 明 凍 乾 製 劑 可 以 水 溶 液 之 形 式 提 供 注 射 劑 等 用 途 注 意 1 事 1 0 在 此 情 形 下 » 如 上 所 述 S 由 於 結 晶 I 型 之 水 溶 解 性 結 晶 項 再 1 4 1* 1 I 型 為 佳 » 因 此 較 為 適 合 0 其溶解速度可經由添加甘露:糖 頁 —I 醇 於 製 劑 中 而 更 為 提 升 0 甘 露 糖 醇 在 調 製 凍 乾 製 劑 水 溶 液 1 中 之 添 加 量 為 以 100重量份之S - 46 6 1化合物計, 添加5 重 1 1 量 份 以 上 1 較 好 是 1 0重量份以 上 t 更好是15重量份以上 » 1 1 而 最 好 是 1 5 5 0重量份 0 訂 | 以 下 t 本 發 明 藉 實 施 例 說 明 如 下 0 1 I 實 施 例 1 結晶I 型之製備方法 1 1 調 配 S- 4661化合物之25重量 % 水 溶 液 0 冰 冷 下 攪 拌 上 1 1 線* 述 水 溶 液 Μ 再 結 晶 處 理 而 得 百 的 物 0 ' 置 於 乾 燥 器 中 9 於 ni 室溫下減壓乾燥2 0小 時 0 經 粉 末 X- 射 線 繞 射 測 定 結 果 > 確 1 1 j 定 其 為 結 晶 I 型 之 分 子 內 塩 結 晶 0 將 所 得 結 晶 進 行 元 素 分 析 含 水 量 测 定 (卡兒· 費瑟氏方法; KF法)以及紅外光譜 I 測 定 f 結 果 如 下 0 1 1 I 元 素 分 析 me 15 H2 4N 4〇 eS 2 · 1 /2H2 0計算) I I 計 算 值 C , 41 . 95 % » Η, 5 .87 % « N > 13 .04¾ • 1 1 S, 1 4 . 93 % 1 1 IT*·* 貫 測 值 : C, 41 . 94 % • > Η, 5 .95¾ « N 13 .1 4 % » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ___B7_ 五、發明説明(14) S , 14.75¾ 含水量UF法):2.14¾ (計算值為2. 10%)。 紅外光譜(cm-MtHujol): 3460,3255, 3120, 1763, 1 6 20,1 555 , 1 378,1325 奮掄例2 結晶E型之製備方法 於10重量%之S- 46 6 1化合物水溶液中,以容積計算, 添加大約3倍量的異丙醇。冰冷下攪拌此混合液,經再結 晶處理而得目的物。置乾燥器中,於室溫下減壓乾燥40小 時。經粉末X -射線繞射分析結果,確定所得結晶為I[型分 子内塩結晶。將其進行元素分析、含水量測定(K F法)以及 紅外光譜測定,結果如下。 元素分析(以 C15H24N4O6S2 · 1.65H20 計) 計算值:C , 40.0 0 ¾ ; H , 6.11¾ ; N , 12.44% ; S, 14.23¾ 實測值:C , 3 9 . 7 6 % ; Η,6 . 1 5 % ; Η , 1 2 . 5 6 % ; S , 1 4 . 1 6 % 含水量U F法):6 . 6 5 % (計算值為6 . 6 0 % )。 紅外光譜(cm—n(Nujol): 3540, 3465, 3180, 1748, 1625, 1560, 1457,1150 以下實施例3〜1 4係本發明結晶狀凍乾製劑之製備實 施例。 審掄例3 於10重量% 2S-4661化合物水溶液中,以S-4661化合 物計,分別加入0 . 0 7重量%的氫氧化鈉和0 . 6重量%的氯 本紙張尺度適用申國國家梯準(CNS ) A4規格(2丨0X297公嫠) \1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1T' r A7 B7 小時,真空度 修玉 補充 五 '發明説明(1 5) 化納。將其於1小時的時間冷却至-3 0 t;並凍结之(第一次 凍结步驟)。將凍结物升溫,並於-3.5〜-6t範圍内M4 小時來回進行升降溫度處理4次。溫度之升降速度為每小 時大約1 Ο K。溫度升降處理後,於-5 . 5 Ό靜置該凍结物5 小時(晶析步驟)。晶析後Μ —般方法進行真空乾煉而得S -4661化合物之结晶狀凍乾物。真空乾燥之條件如下: 第一次乾燥條件:棚架溫度+ 2 0 1C , 1 9小時,真空度 .1 h Ρ 第二次乾燥條件:棚架溫度+40 t:,
.02h P 啻?例4. 於8重量%2S-4661化合物水溶液中,MS-4661化合 物計,分別添加0 . 0 7重量%的氫氧化納和0 . 6重量%的氯 化納。將其於1小時的時間冷却至-3 0 C並予以涑结。將 凍结物進行升溫處理,於-3 . 5〜-6 t的範圍内以5小時反 覆進行升降溫度處理5次。該升降溫度之速度為每小時大 約10K。溫度升降處理後,將凍结物於-7^0下放置5小時 。晶析後,按照實胞例3所示相同方法進行真空乾燥,而 得S - 4 6 6 1化合物之结晶狀凍乾物。 啻倫例5 於S-4661化合物之10重量%水溶疲中,MS-4661化合 物計算,分別加入0 . 0 7重量%的氫氧化納和〇 . 6重量%的 氛化納。於1小時的時間冷却至-3 0 並凍结之。將凍结 物升溫處理,於- 4.0〜-8.Ot範圍内M5小時重複升降溫 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) Λ ---------Τ'..裝------訂--------f 冰---- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局tiq工消费合作社印聚 1 5 (修正頁) A7 _ B7_ 五、發明説明(Μ 度處理5次。溫度之升降速度為每小時大約10Κ。溫度升 降處理後,將凍結物在-5亡下靜置5小時。晶析後,按照 實施例3所示相同方法進行真空乾操而得S- 466 1化合物的 凍乾物。 啻掄M fi〜1 4 按照實施例3所示相同方法,但採用表1中所示之S-466 1化合物濃度,pH調整劑種類和添加量,無機塩類添加 量以及晶析條件實施,而得S - 46 6 1化合物之凍乾物。 請 先 閲 背 之 注 項 再、 % - 頁*' 訂 線* 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 本紙張尺度適用中國國家橾牟(CNS > Α4規格(210Χ297公釐〉 16
A B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明(17 ) 表1
實施例 S-4661 濃度⑷ pH調整劑 (添加量% ) 塩類 (添加量?ί ) 晶析條件 t:(小時) 結晶型 3 10 氫氧化鈉 (0,07) 氣化鈉 (0.6) -3.5〜6 (4) -5.5 (5) Ε 4 8 氫氧化鈉 (0.07) 氯化鈉 (0.6) -3·5〜-6 (5) -7 (5) I 5 10 氫氣化鈉 (0.07) 氣化鈉 (0.6) -4.0〜8 (5) (5) I 6 8 磺酸鈉 (0.13) 氣化鈉 (0.3) -1.5〜-6 (5) -5 (5) I 7 10 磺酸鈉 (0.13) 氯化鈉 (0.6) -1.5〜-6 (5) -5 (5) I 8 10 氫氯化納 (0.07) 無添加 -3.5〜-6 (5) -5 (5) I 9 10 磺酸氫納 (0.3-) 無添加 -5.5〜-7.5 (5) I 10 10 磺酸氫鈉 (0.3) 氯化鈉 (0.6) -3.5 〜-6 (5) -5 (5) I 11 8 磺酸氫鈉 (0.13) 氛化鈉 (0.3) -3.5 〜-6 (5) -5 (5) I 12 10 磺酸鈉 (0.13) 氛化鈉 (0.6) -3.5〜-6 (5) -10 . (5) I 13 10 磺酸氫鈉 (0.3) 氯化鈉 (1) -2·5〜-4·5 (5) -4, (5) I 14 10 磺酸氫納 (0.3) 氯化鈉. (2) -2.5〜-4.5 (5) -4 (5) I (請先閲讀背面之注意事項再填寫表頁)
,1T
C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS}A4規格(210X297公嫠) 17 / 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ._ B7_ 五、發明説明(18) hh較例1 於8重量%之〗-4661化合物水溶液中,按S-4661化合 物計,加入5重量%的氣化鈉。以1小時的時間冷却至 -30 ΐ;並加以凍結。凍結後按照常法實施真空乾燥而得S-46 6 1化合物之非結晶狀凍結乾燥物。真空乾燥條件如下: 第一次乾燥條件:棚架溫度為-20t, δ3小時,真空 度為 0.08hPa 第二次乾燥條件:棚架溫度為60¾. 5小時,真空度 為 0·02hPa hh較例2 按照比較例1所示相同方法實施,但依據S-46 6 1化合 物計算,添加1 5重量%的氛化鈉。結果得S - 4 6 6 1化合物之 非結晶狀凍結乾燥物。 屮龄例3 按照比較例1所示相同方法實施,但不添加氯化鈉, 而得S-4661化合物之非結晶狀凍結乾燥物。 t-h較例4 於3重量%之乙酸乙酯的水溶液中溶解S-466 1化合物 ,使其濃度成為20重量%。以丙_ •乾冰伕速冷却上述溶 液,並於-7 0 υ下凍結之。.凍結後在-5亡下晶析處理1 0小 時,晶析後再用-70¾凍結之。凍結後按照常法實施真空 乾燥,而得S- 46 6 1化合物之凍結乾燥物。上述真空乾燥之 棚架溫度#自然地升溫至室溫,處理〗6小時,真空度為 0 . 0 2 h P a 〇 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 訂 線
C η 經濟部中央標隼局貞工消费合作社印f. Β7 五、發明説明(19) kh醅例F) 按 昭 比 較 例 3 所 示 相 同 方 法 實 腌 * 但 使 用 2 重 量% 的 乙 醇 水 溶 液 > 而 得 S- 46 6 1 化 合 物 之 凍 结 乾 煉 物 0 比 較 例 6 按 昭 *、》、 比 較 例 3 所 示 相 同 方 法 實 m » 但 使 用 2 重 量% 的 異 丙 醇 水 溶 液 » 而 得 S - 466 1 化 合 物 的 凍 结 乾 .1.0- 燦 物 0 莨 裥 例 15 X- 射 線 繞 射 测 定 將實施例3〜14和比較例1〜6所得凍結乾燥物粉末進 行X -射線繞射測定。實施例3, 8, 13和14之结晶狀凍结乾 燥物的X -射線繞射譜分別示於圖1,圖2,圖3和圖4。實施 例3〜5和實腌例8所得凍结乾燥物之X -射線繞射角度示於 表2。實胞例3〜5和實施例11的凍结乾燥物為I型結晶, 實皰例6〜13為I型结晶。所識別之结晶形狀示於上述表 1中。I型和Π型結晶係依據下列特異性波峯的存在而加 Μ區別。 I 型:20=7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23. 8 8 和 29.76(度) II 型:2 0 = 6 . 0 6 , 1 2 . 2 , 1 4 . 5 6 , 1 7 . 0 , 1 8 . 3 8 , 20.68,24.38,24.60, 25.8 8和 30.12(度) 上述波峯與由實胞例1和實胞例2中所合成之I型和 I[型结晶的X-射線繞射分析结果一致。所得凍结乾燥物的 结晶皆屬分子内塩结晶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1 9 (修正頁) ----------裝------訂-------^ ^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 \)/ o 2 /IV 明説 明發 表 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實施例 繞射強度 繞射角度(2 Θ ) 結晶型 3 強 中〜弱 6.0 12.2 14.5 17.3 20.8 24.4 24.5 30.5 Π型 4 強 中〜弱 6.1 12.2 14.4 17.3 18.4 20.7 24.4 24.6 30.4 I型 5 強 中〜弱 6.1 12.2 14.6 17.3 18.4 20.8 24.4 24.6 30.5 Ε型 8 強 中〜弱 7.3 14.7 16.6 19.9 20.4 2 1.0 22.2 29.6 I型 A7 B7 五、發明説明(21) 啻旃例1 fi 酸鹼值調整劑和塩類添加 所示改變酸鹺值 得S - 4 6 6 1化合物 按照下列表3中 種類以及添加量而製 3〜5中所示“添加濃 度”僳對1 0重量 添加量”,像以 量對結晶形狀之影鬱 調整劑和所添加塩類 的結晶狀凍乾物。表 % S-4661化合物水溶 對S-4661化合物計之 液之莫耳濃度;而“ 重量%表示。晶析處理像在_3〜- 4T:下以5小時時間進行 升降溫度處理,再靜置於-5 t:下5小時而完成。所得凍乾 確認其結晶形狀。表中例如以“ E > 物以X-射線繞射分析 I ”表示者像指I型多於I型的混合物;另外,以 > > I ”表示者意指大
I “ E ”表示者代 型和I型之重量關偽 部分属I型;以 表I型稍多於I型的混合物。該項I 係依據20 =7.3和20 =6.0之波峯所佔面積比率評估而得 請 先 閱 之 注
I
II 線* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) 21 Ψ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 發明説明(22 ) 表3 酸鹼值 無機塩類 氣化鈉 硫酸鈉 溴化鈉 調整劑 添加濃度 10mM 7.5mM lOiH (PH6) 添加量 0.6¾ 1 . 1 % 1 . 0 % 添加濃度 4 . OmM 4. OmM 4 . OmM 亞硫酸鈉 添加量 0.5 % 0.5% 0.5¾ 結晶型 I > I I > I I幺E 添加濃度 2. 5ιπΜ 2.5mM 2 . 5iH 磷酸二鈉 添加量 0.4% 0.4¾ 0 . 4 % 結晶型 I > I I I ΣΙ 添加濃度 45.7mM 45.7mM 45.7mM 乙酸鈉 添加量 3 . 8 % 3 . 8 % 3.Z % 結晶型 I I >> I I 添加濃度 12.3mM 12 . 3mM 12. 3mM 琥珀酸 添加量 2.0¾ 2.0¾ 2.0 % 二鈉 結晶型 I I > 1 I幺H 添加濃度 4 ♦ 8niM 5. 8mM 4 . 8mM 檸檬酸 添加量 1.3% 1.5¾ 1.3% 三鈉 结晶型 I >> I I I >> I 添加濃度 156.ImM 156.ImM 138.8mM 苯甲酸鈉 添加畺 22.5 % 22 . 5 % 20,0 % 結晶型 I I > I I >> E 添加濃度 2. ImM 2. ImM 2. ImM 離胺酸 添加量 0.3¾ 0.3% 0 . 3 % 結晶型 I Π >> I E >> I 添加濃度 2. 5mH 2. 5mH 2 . ImM 三胺基甲 添加量 0 . 3 % 0 . 3 % 0 . 3 % 院 結晶型 I —-- I >> E E >> I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張乂度逋用宁國國家#準(CNS ) A4規招^ ( 210X297公釐)
,tT
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五 、發明説明(23) 表4 酸鹸值調整劑 無機塩類 氛化鈉 氯化鉀 (pH6) 添加濃度 10 in Μ 1 OinM 添加畺 0.6¾ 0 . 7 % 添加濃度 2 · 7mM 5 . 2 m M 氫氧化郵 添加量 0 . 2 % 0 . 3 % 結晶型 I I 添加濃度 1 . 5mM 1 . 1 mM 磺酸鉀 添加量 0 . 2 % 0.15% I LI I 添加濃度 2 . 9mM 2 . 3inH 磷酸二鉀 添加量 0.5% 0 . 4 % 結晶型 I I 添加濃度 61 . lmH 51 · OmM 乙酸鉀 添加量 6 % 5 % 結晶型 I I 添加濃度 4 . 8nM 亞硫酸氫鈉 添加量 (pH5 . 5) - 0 . 5 % 結晶型 I 添加濃度 1 5 , 6 ri M 水揚酸鈉 添加量 (pH5.6) - 2 . 5 % 結晶型 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準( CNS ) A4規格(210X297公釐) 訂 線
C 23 A7 B7 1修正補充 五、發明説明(24 表5 r; 經濟部中央標準局J工消费合作社印製 pH調整劑 (pH6) 添加塩類 氯化納 添加濃度 0 5 10 17 34 86 mM 無添加 添加量 0 0.3 0.6 1 2 5 % 结晶型 1 添加濃度 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 mM 氫氧化納 添加量 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 % 结晶型 I I »1 I I 1 I 添加澹度 1.3 1.3 1.3 - * ιηΜ 碳酸鈉 添加量 0.13 0.13 0.13 % 结晶型 I I > I I > I - - - 添加濃度 45.7 45.7 45.7 45.7 45.7 — ιηΗ 乙酸納 添加量 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 % 结晶型 I 添加濃度 4.8 4.8 4.6 4.8 4.8 — mM 榫檬酸納 添加量 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 % 结晶型 I >> I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T
A i 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 24 (修JE苜) A7 _ B7_ 五、發明説明(25) 奮旃例1 7 結晶之安定性試驗 將實施例1 ,實施例2所得結晶狀凍乾物以及比較例 3所得非結晶狀凍乾物在5 0 t下進行加速試驗,然後藉絶 對檢量線法利用HPLC測定S-4661化合物的殘存率。試料之 結晶構造,試料用量以及加速試驗後(1〜6値月後)之S-466 1化合物的殘存率如表6所示,表中RH代表相對濕度, i u X代表照光度。由本試驗結果顯示本發明之結晶較之非 結晶狀的凍乾物在保存後的殘存率為高,.可知其具備優異 的保存安定性。例如,在高溫條件下,本發明的結晶較非 結晶狀的凍乾物而言,其保存後的殘存率差異可高達大約 30%,。另外,本發明的結晶在加速試驗後,其外觀幾乎没
I 声霁化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐} 2 5
7 7 A B 五、發明説明(26 ) 表6 經濟部中央糯準局負工消費合作社印裝 分子内塩結晶 非結晶狀凍乾製劑 實施例13 實施例14 比較例3 保存條件 期間 殘存率 殘存率 殘存率 50¾ 1値月 98.6 % 99.1¾ 70.5% 密封 2 98.1 99.1 3 97.2 99.5 40Ό 1個月 98.6 % 99.7 % 78.0% 密封 2 97.8 99.5 76.4 3 98.5 99.8 4 99.1 99.8 6 98.0 99.4 4〇υ 1値月 99.5¾ 99.4¾ 88.1% RH 0 % 2 98.7 99.6 83.4 3 97.7 99.5 4 99.7 99.6 6 98.7 99.1 1800 lux 1個月 99.7 % 100 % 97.4% 2 99.3 100 3 99.0 99.0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <11 -線 Γ 鼇 .亀' 26 v 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 A7 B7 五、發明説明(27) 复揄例1 8 安定性試驗 將實施例3〜8和實施例10〜14所得結晶狀凍乾物以及 比較例1〜3所得非結晶狀凍乾物在50t下進行加速試驗。 然後藉絶對檢量線法利用HPLC測定S-466 1化合物的殘存率 。試料的結晶構造,試料量和加速試驗後(半痼月後和一 錮月後)的殘存率如表7所示。由試驗結果確知本發明的 凍乾物較之非結晶狀凍乾物具備優異的保存安定性。 表7 (锖先《讀背面之注意事項存填«,本頁) 訂 -線 試料 (實施例) 結 晶 構 造 試料量 (mg/瓶) 殘存率(50P保存) 半個月 一掴月 --- 實施例3 I型 250 99.1¾ 99.6 ^ 實施例4 I型 250 99.9 98.0 實施例5 I型 250 100 99,3 實施例6 I型 250 98.0 99.3 實施例7 I型 250 100 100 實施例8 I型 250 98.6 98,7 實施例10 I型 250 98.5 98 . 5 實施例11 I型 250 97.9 97.2 實施例12 I型 250 98.3 97 . 8 實施例13 I型 250 99 . 4 99.9 實施例1 4 E型 250 98.9 99 . 5 比較例1 非結晶狀 100 90.9 86.8 比較例2 非結晶狀 250 96.7 9 -3. 7 比較例3 非結晶狀 100 83.6 74.6 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 27 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(28) 奮旃例1 9〜3 9 添加甘露糖醇對再溶解時間以及保存安定 性之影饗 於實施例1 9〜3 9中,針對添加甘露糖醇對本發明凍乾 製劑之再溶解時間和保存安定性之影響進行評估。使用 5 00mg的S-466 1化合物(10重量%水溶液),依照表8中所 示甘露糖醇添加量製得S-466 1化合物之結晶狀凍乾物。各 實施例中之氣化鈉添加量為15mg (就S- 466 1化合物計算為 3重量%)。以氫氧化鈉調整水溶液之酸鹼值為PH6。第一 次凍結步驟偽於1小時期間自+5¾冷却至-40¾而完成之 。晶析處理係於-3〜-5 Ό賁施升降溫度處理5〜1 0小時, 升降溫度之速度為每小時大約10K,重複升降溫度2〜10次 ,然後在-5¾或-10TC靜置5〜10小時而完成之。真空乾燥 按照實施例3所示方法進行。 測定所得結晶狀凍乾物之再溶解所需時間。該項測定 像將試料添加在1 0 m 1的注射用水中,以每分鐘2 0 0次加以 振盪,測定試料完全溶解所需時間,結果如表8所示。另 外,將各試料按照實施例1 8所示相同方法在5 0 t下進行保 存安定性試驗,結果一併示於表8中。表中括弧内示各試 料與保存在-20¾之試料在外觀上之比較結果。其中,-代表無變化,土代表稍有變化,+代表有變化,〃代表有 相當變化,+ + +代表變化極大。本試驗結果顯示,添加甘 露糖醇可提升溶解性,但不會降低其保存安定性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 、tr ο 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 28 ¥ A7 B7 五、發明説明(29 ※却銪W荖 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 w 〇〇 ς〇 CO o〇 CO CO CO CO CaJ Ca> Ca5 OO ΓΟ ro ro p〇 ro ro ro ΓΟ ΓΟ PO i—* 薪 〇5 tn ^ CO N5 ί—* O CO OO -<l 05 cn 私 to to h-1 〇 <〇 — 一 ο cn o C7I to o 莒騮 ο o o tTl o tJl & m B a 曰 B B mm CQ oa OCI w OQ m OQ 職 ς〇 CO CD >-* c〇 ς〇 to ¢0 CO CO CO <0 O <〇 ς〇 to <〇 〇? 05 05 05 〇〇<〇<〇 ο CO ¢0 O OO CO 0¾ -^4 oo 05 oo CD 〇〇 OO CO • ♦ • o * · -s3 00 C71 CO tn ΓΟ * 03 CO CJI H-* O CX> i—* cn co cn cn 樹窗 y~-s y—V S y«*-Sv V y>^*v ^«s s >***N y—S. y^-S 1 1 1 S—N_^ s—✓ 1 ! 'W^· «·—#*· 1 1 •<W^ + 1 + 丨 1 1 1 Nw>r 's^ + + + + %»✓ N—^ CO CO CD H-* CO CO ¢0 CD ¢0 CO CD CO <0 CO CO CD CD cn tn ui CO 00 CO CO CO oo CD • 0〇 O --3 CO o * · C5 Οΐ CD 05 OO oo 〇〇 c〇 ^, CO o o ♦ 〇〇 tn ro rc 〇 ^ ro os ro os co 〇〇 〇〇 tn ώ(· 1 .,.ISfl *s /X—V Mr. >w>· N /«*—V ,~·ν 1 ) 1 'W* 1+ s. V—V + + + 1 H- 1 · | + '—«厂「'—, >—^ Nm·* Sw>> /—v V. /—k, + + + + t } H- 1 1 1 >—✓ ^ s»«^ an <〇 <D CO CO ς〇 〇〇 CO CQ CO <〇 to to co ς〇 ς〇 ς〇 CO «Ο CO CO ίΛί ^ ^ CJ1 CO cd ς〇 ¢0 CO 05 CO Hp»* 05 ^ -^3 oo oo CD oo —3 0〇 CO O 05 ¢0 -O ¢0 oo W OT CO ς〇 oo cn c〇 Η-ί -^3 o Ϊ11 + «—s s \ N 1 s 7^-T '----之-V- + ^*~v + y—v N /H—s + + ) LL. + 1 1 •>_X | ' * N_^ Sw««· + S S /-~S. Ϊ + + + i '•W/ + ^*··*·· 1 1 l 1 + + + + 一 H- + >»·* m CO ς〇 CO CO CO CO ¢0 <D ¢0 CO ¢0 CO C〇 CD CO ζ〇 to to <〇 CO cD ¢0 ς〇 ΦΗ11 CO 03 OO 〇ύ σ5 〇ύ -a oo 00 CjO CO vf^ ς〇 樹窗 私 o -a Ϊ—* -0 o Ό CO CD tn »-* ΓΟ C>0 〇〇 O〇 〇〇 cn 05 tn co 〜ίϊπ »—* ro IS? TO oj ro C<5 N3 CO ΓΟ OO CO CO ro t>0 ς,η OO 05 4^. ''-"3 5 2 o ^ tn 〇 ^ o to 涵唞 05 C5 Oi 3 cn cn c〇 - 3 3 〇 ^ cn o ^ ΓΟ 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐〉 29 A7 B7 五、發明説明(3 0) 依據本發明方法可製得在産業上具有利用價值之具備 優異保存安定性和溶解性之S - 4 6 6 1化合物結晶。此外,依 據本發明方法可製得含有上述結晶之凍乾製劑。該凍乾製 劑可確保無菌性並容易去除不溶性異物,同時具有優異的 保存安定性和溶解性。S-4661化合物乃極為重要的抗菌劑 ,可藉經口或非經口方式投藥。本發明之S- 46 6 1化合物結 晶和含有該結晶的凍乾製劑特別是對供作注射劑相當有用 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 頁 訂 線 經濟部中央榇準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 30
Claims (1)
- 經濟部中央標準局負工福利委員會印製 Μ4 -I H3 第84104313號專利申請 公告 387839 1修正输年丨2V’曰 申請專利範圃修正本補尤 (88年12月17日i 1 . 一種(1 R, 5 S,6 S ) - 6 - [ (1 R ) - :!-羥基乙基]-2 - [ ( 3 S,5 S )-5 -胺基磺醢胺基甲基-卜吡咯烷-3-基]疏基-卜甲基-1-卡巴-2-配寧-3-羧酸之结晶,該结晶經粉末X-射線 镰射分析所得结果係具有下列主要繞射角度(2Θ )波峯 者:6·06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38 ,24.60, 25.88和 30.12 (度)。 2. —種(1R, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-羥綦乙基]-2-[(3S, 5S )-5-胺基磺釀胺基甲箪-卜吡咯烷-3-基]疏基- l-甲基-1-卡S-2-配寧-3-羧酸之结晶,該结晶經粉末X-射線 编射分析所得结果係具有下列主要鐃射角度(2 Θ )波峯 者:7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 22.18. 23 . 8 8和 29.76 (度)。 3. 如申讅專利範圈第1項或第2項之结晶,其中,係形成 分子内塩者。 4. 一種凍乾製繭,其特徽為含有如申諝專利範圃第1項 或第2項之结晶者。 5. —種製逭凍乾製劑之方法,其特激為製造如申請專利 範鬮第4項之凍乾製劑之方法,該方法包括將含有下 式所示(1R, 5S, 6S)-6-[(lR) - Ι- m基乙基]-2-[(3S, 5S)-5 -胺基磺醯胺基甲基-1-吡咯焼-3-¾]硫基-卜甲 基-1-卡巴-2-配寧-3-羧酸的水溶液冷却至-2010以下 之凍结步»; 本紙張疋度適用中國困家標準(CNS )Α4規格(210 X 297公瘦) 3 75 30 經濟部中央標準局負工福利委員會印製 Μ4 -I H3 第84104313號專利申請 公告 387839 1修正输年丨2V’曰 申請專利範圃修正本補尤 (88年12月17日i 1 . 一種(1 R, 5 S,6 S ) - 6 - [ (1 R ) - :!-羥基乙基]-2 - [ ( 3 S,5 S )-5 -胺基磺醢胺基甲基-卜吡咯烷-3-基]疏基-卜甲基-1-卡巴-2-配寧-3-羧酸之结晶,該结晶經粉末X-射線 镰射分析所得结果係具有下列主要繞射角度(2Θ )波峯 者:6·06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38 ,24.60, 25.88和 30.12 (度)。 2. —種(1R, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-羥綦乙基]-2-[(3S, 5S )-5-胺基磺釀胺基甲箪-卜吡咯烷-3-基]疏基- l-甲基-1-卡S-2-配寧-3-羧酸之结晶,該结晶經粉末X-射線 编射分析所得结果係具有下列主要鐃射角度(2 Θ )波峯 者:7.32, 14.72, 16.62, 20.42, 21.1, 22.18. 23 . 8 8和 29.76 (度)。 3. 如申讅專利範圈第1項或第2項之结晶,其中,係形成 分子内塩者。 4. 一種凍乾製繭,其特徽為含有如申諝專利範圃第1項 或第2項之结晶者。 5. —種製逭凍乾製劑之方法,其特激為製造如申請專利 範鬮第4項之凍乾製劑之方法,該方法包括將含有下 式所示(1R, 5S, 6S)-6-[(lR) - Ι- m基乙基]-2-[(3S, 5S)-5 -胺基磺醯胺基甲基-1-吡咯焼-3-¾]硫基-卜甲 基-1-卡巴-2-配寧-3-羧酸的水溶液冷却至-2010以下 之凍结步»; 本紙張疋度適用中國困家標準(CNS )Α4規格(210 X 297公瘦) 3 75 30 387889 H3Η Ν 2 〇 5 Η Ν 凍而 該IK 將 步 及之 Μ 次 ; 二 驟 度 步溫 之其 Ρ 降 10升 i少 ο 至 至内 溫 圍 升範 物 P 结10 二 該 4 將在 物 结 之 *液 溶 水 述 上 中 其 法 方 之 項 5 第 圃 範 利 專 〇 請 成申 構如 6 係構 液所 溶納 水 Μ 述酸 上碳 , 和 中納 其酸 C , 碳 者法 , 圜 方納 範之化 .2項氣 ^ 5 S 8 第自 5.圃遘 ΡΗ範種 在利一 係專少 值請至 * 申有 酸如含 者 物 合 化 之 中 群 成 中 液 溶 水 述 上 中 其 Ρ 法 方 之 項 7 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 8 述 上 耳 奠 1Χ 對 中 其 法 方 之 項 ο 8 者第 類圍 塩範 機利 無專 有請 含 申 尚如 9 R 1 基 乙 基 羥 卡 - 1Χ I 基 甲 - 11 - 基 碲 U 基 I 3 - 烷 咯 lit- IX - 基 甲 基 胺 醯 磺 基 胺 ( 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 有 含 係 言 而 酸 羧- 3 I 寧 配 - 2 - 巴 者 類 塩 機 無 之 圍 範 利 專 請 申 如 者 納 化 氣 園酵 範耱 利 S 專甘 請有 申含 如尚 8 5 ο 第 第者 率 比 耳 莫 係 類 塩 櫬 無 該 中 其 法 方 之 項 中 液 溶 水 述 上 中 其 法 方 之 項 12.如申謫專利範鼸第11項之方法,其中,對100重量份之 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS )A4規格(210 X 297公爱) 2 37530 H3 381889 上述(1R,5S, 3S)-6-[(lR)-:l-理基乙基]-2-[(3S, 5S )-5 -胺基磺醢胺基甲基-卜吡咯烷-3-華]硫基-卜甲基_ 卜卡巴-2-配寧-3-羧酸而言,甘霣耱酵係至少躧 置份的比率而存在者。 13. 如申謅專利範園第12項之方法,其中,對1〇〇重量份之 上述(1R, 5S, 6S)-6-[(llH-卜羥基乙基]-2-[(3S, 5S )-5 -胺基磺醣胺萋甲基_卜吡咯焼-3 -基]碕基- l- 甲基-卜卡巴-2-配寧-3-羧酸而言,甘《糖酵係15〜5CL重 量份之比率而存在者。 14. 如申請專利範圃第5項之方法,其中,將凍结物之溫 度簧施升降處理時,其升降溫·度範国係在1〜31C者。 15. 如申謫專利範圍第5項之方法,其中,係將上述凍结 物加Μ升降溫度處理2〜10次者。 16. 如申謓專利範团第5項之方法,其中,尚包括將上述 凍结物在-3〜- lOt下靜置1〜10小時之步驟者。 經濟部中央標準局貝工福利委貝會印製 本紙張尺度適用中國钃家標準(CNS )A4規格(210X 297公釐) 3 3 75 30
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9353794 | 1994-05-02 | ||
JP10855494 | 1994-05-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW387889B true TW387889B (en) | 2000-04-21 |
Family
ID=26434878
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW084104313A TW387889B (en) | 1994-05-02 | 1995-05-01 | Crystals of pyrrolidylthiocarbapenem derivatives and the lyophilized products and the preparation thereof |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6111098A (zh) |
EP (1) | EP0758651B1 (zh) |
KR (1) | KR100314558B1 (zh) |
CN (1) | CN1048248C (zh) |
AT (1) | ATE223916T1 (zh) |
AU (1) | AU700545B2 (zh) |
DE (1) | DE69528166T2 (zh) |
ES (1) | ES2183874T3 (zh) |
PT (1) | PT758651E (zh) |
TW (1) | TW387889B (zh) |
WO (1) | WO1995029913A1 (zh) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1171639C (zh) * | 1999-10-12 | 2004-10-20 | 第一三得利制药株式会社 | 口服药物组合物 |
ES2252205T3 (es) | 2000-03-31 | 2006-05-16 | SHIONOGI & CO., LTD. | Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem. |
JP5004355B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2012-08-22 | 塩野義製薬株式会社 | アセチルチオピロリジン誘導体の製法 |
US6727277B1 (en) | 2002-11-12 | 2004-04-27 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting cholesterol absorption |
US20060121080A1 (en) * | 2002-11-13 | 2006-06-08 | Lye Whye K | Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same |
TWI353855B (en) * | 2005-05-26 | 2011-12-11 | Shionogi & Co | Method for preparing an aqueous solution of doripe |
CN100582106C (zh) * | 2006-01-27 | 2010-01-20 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
WO2007142212A1 (ja) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 製剤組成物 |
CN101466713A (zh) * | 2006-07-03 | 2009-06-24 | 成都地奥九泓制药厂 | 多尼培南的新结晶及其制备方法和用途 |
CN101333219B (zh) * | 2007-06-26 | 2010-10-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷甲酰胺苯烷基杂环的培南衍生物 |
US8293924B2 (en) * | 2007-10-08 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
PL2276762T3 (pl) * | 2008-03-24 | 2015-06-30 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania jałowego doripenemu |
US20120035357A1 (en) * | 2009-02-26 | 2012-02-09 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
US8691803B2 (en) * | 2011-01-24 | 2014-04-08 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of antibiotic compounds |
CN102285988B (zh) * | 2011-09-08 | 2012-09-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种多尼培南水合物晶体及其制备方法 |
US20150291591A1 (en) | 2011-11-08 | 2015-10-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphs of doripenem |
AR091222A1 (es) | 2012-05-30 | 2015-01-21 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | INHIBIDOR DE b-LACTAMASA Y PROCESO PARA PREPARARLO |
CN104072497B (zh) * | 2013-03-29 | 2017-10-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种多尼培南新结晶及其制备方法 |
JP6453222B2 (ja) | 2013-09-24 | 2019-01-16 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体 |
NZ757220A (en) | 2013-10-08 | 2021-12-24 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof |
US9840506B2 (en) | 2014-04-28 | 2017-12-12 | Jw Pharmaceutical Corporation | Crystal of doripenem, and preparation method therefor |
MX2017007191A (es) * | 2014-12-05 | 2017-08-28 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Procedimiento de produccion de cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparacion liofilizada estable. |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3697506A (en) * | 1970-08-07 | 1972-10-10 | Pfizer | Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor |
US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
JPS5294970A (en) * | 1976-02-06 | 1977-08-10 | Shimomura Seisakushiyo Kk | Method of fixing parts |
IL53427A0 (en) * | 1976-11-24 | 1978-01-31 | Lilly Co Eli | Method of preparing a rapidly dissolving powder of sterile crystalline cefozolin sodium for parenteral administration |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
JPS6019759A (ja) * | 1983-07-15 | 1985-01-31 | Nippon Soda Co Ltd | ホルムアミドオキシム誘導体その製造方法及び農園芸用殺菌剤 |
JPS6019758A (ja) * | 1983-07-15 | 1985-01-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ビウレツト構造を有するポリイソシアナ−トの製造方法 |
US4748238A (en) * | 1984-03-14 | 1988-05-31 | Merck & Co., Inc. | Crystalline 1R,5S,6S,8R-1-methyl-2-(N,N-dimethylcarbamimidoylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid |
JPS6143356A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Nec Corp | 共用フアイル管理装置 |
JPS61129123A (ja) * | 1984-11-27 | 1986-06-17 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体の安定な凍結乾燥製剤の製造法 |
JPS61172878A (ja) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体の安定な凍結乾燥製剤の製法 |
JP2522671B2 (ja) * | 1986-07-30 | 1996-08-07 | 住友製薬 株式会社 | 結晶態のカルバペネム化合物、その製造方法およびその化合物を含有する注射用抗菌剤 |
JPS63174927A (ja) * | 1987-01-14 | 1988-07-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
PL157979B1 (pl) * | 1989-02-14 | 1992-07-31 | Sprezyna z dwoma stanami równowagi trwalej PL PL | |
JPH0459730A (ja) * | 1990-06-26 | 1992-02-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤 |
JPH0466202A (ja) * | 1990-06-29 | 1992-03-02 | Aichi Steel Works Ltd | 溝形材の製造方法 |
JP2919112B2 (ja) * | 1991-05-13 | 1999-07-12 | 武田薬品工業株式会社 | セファロスポリン注射剤およびその製造法 |
US5317016A (en) * | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
TW264475B (zh) * | 1991-09-20 | 1995-12-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5539102A (en) * | 1992-02-21 | 1996-07-23 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Production method for sulfamide |
-
1995
- 1995-04-28 KR KR1019960706032A patent/KR100314558B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 ES ES95917497T patent/ES2183874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 DE DE69528166T patent/DE69528166T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 CN CN95193672A patent/CN1048248C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 AU AU23533/95A patent/AU700545B2/en not_active Expired
- 1995-04-28 US US08/718,543 patent/US6111098A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 PT PT95917497T patent/PT758651E/pt unknown
- 1995-04-28 WO PCT/JP1995/000858 patent/WO1995029913A1/ja active IP Right Grant
- 1995-04-28 EP EP95917497A patent/EP0758651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 AT AT95917497T patent/ATE223916T1/de active
- 1995-05-01 TW TW084104313A patent/TW387889B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6111098A (en) | 2000-08-29 |
AU700545B2 (en) | 1999-01-07 |
EP0758651B1 (en) | 2002-09-11 |
CN1151162A (zh) | 1997-06-04 |
EP0758651A4 (en) | 1997-05-02 |
ATE223916T1 (de) | 2002-09-15 |
DE69528166D1 (de) | 2002-10-17 |
PT758651E (pt) | 2002-12-31 |
WO1995029913A1 (fr) | 1995-11-09 |
DE69528166T2 (de) | 2003-04-30 |
EP0758651A1 (en) | 1997-02-19 |
KR100314558B1 (ko) | 2002-02-28 |
ES2183874T3 (es) | 2003-04-01 |
CN1048248C (zh) | 2000-01-12 |
AU2353395A (en) | 1995-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW387889B (en) | Crystals of pyrrolidylthiocarbapenem derivatives and the lyophilized products and the preparation thereof | |
ES2928586T3 (es) | Fenilacetato de L-ornitina y métodos para elaborar el mismo | |
JP6720280B2 (ja) | 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
TW201217343A (en) | Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide | |
WO2021056850A1 (zh) | 阿哌沙班与羧酸形成的共晶及其制备方法 | |
BR112013008054B1 (pt) | Composição e processo para produção de sal de acetato de fenil l-ornitina | |
BR112015012460B1 (pt) | Formulação estabilizada de pemetrexede | |
TW200815344A (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
BR122020002802B1 (pt) | Liofilizado de um sal de hemissulfato do ácido 5,10-metileno-(6r)-tetra-hidrofólico e produto reconstituído | |
US8487095B2 (en) | Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-iso-propyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms | |
BR112015000168B1 (pt) | Novas formas sólidas de inibidores de fosfodiesterase tipo 5 | |
TW201343665A (zh) | 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽 | |
JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
US10626089B2 (en) | Quinoline derivative in crystal form | |
JP2019512542A (ja) | 結晶塩形態 | |
JP2017501208A (ja) | S−アセチル グルタチオンの結晶形、その調製、および、医薬ならびに機能性食品製剤における使用 | |
JP3864991B2 (ja) | (±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
US10654820B2 (en) | Crystal form of tasimelteon | |
WO2023138512A1 (zh) | 一种激酶抑制剂的盐晶型和自由碱晶型 | |
JP2006160764A (ja) | (±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 | |
JP7425482B2 (ja) | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 | |
WO2018133009A1 (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞组合物及其制备方法 | |
CN103351342B (zh) | 一种依达拉奉药物共晶及其制备方法 | |
WO2024022275A1 (zh) | Xevinapant的晶型及其制备方法和用途 | |
Thakral et al. | Adduction of amiloride hydrochloride in urea through a modified technique for the dissolution enhancement |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |