JPH0459730A - セフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤、特に
溶媒に溶かして注射液を調整するのに適した用時溶解型
の凍結乾燥製剤に関するものである。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）セフェ
ム系抗生物質は一般的に注射剤として使用されることが
多いが、−１１式〔Ｉ〕　：（式中、Ｒは低級アルキル
基、Ｙはピラゾリル、イミダゾリル、１，２．４−）リ
アゾリル、オキサシリル及び１．３．４−オキサジアゾ
リルからなる群から選ばれる５員の複素環基である。）
で表される化合物およびその塩は注射剤として水溶液状
態で保存しておく場合や凍結乾燥製剤とじて保存する場
合にはしばしば変色や有効成分の一部分解が見られ、か
つこれを水に溶解すると溶解度が低下して濁度が増加す
るという問題が生じており、化学的に充分安定とは必ず
しも云えなかった。

しかしながら、上記特定のセフェム系抗生物質の保存安
定性を向上するための解決手段は未だ見出されていない
。

〔課題を解決する手段〕

上記課題は、上記−殺伐ＣＩＩで表される特定のセフェ
ム系抗生物質を無機塩類とともに水に溶解したあと凍結
乾燥すると、長期間保存しても変色や有効成分の分解の
度合が極めて少なく、かつこれを水に溶解した場合の溶
解性に変化が少ないとの知見に基づいて解決された。

すなわち、本発明は、上記−殺伐（Ｉ）で表される化合
物またはその塩と無機塩類とを含有することを特徴とす
るセフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤を提供する。

上記−殺伐中、Ｒの低級アルキル基としては、炭素数１
〜６、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基があげられ
る。又、一般弐［）の化合物の塩としては、硫酸塩など
の無毒性塩があげられる。

−殺伐ＣＩ）の化合物として特に、７β−１２（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド）−３−（４−オキサゾール−５−イル）ピリ
ジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）の硫酸塩があげられる。

本発明で使用する無機塩類としては、ＮａＣ１，ＫＣＩ
、ＣａＣ１ｚ、ＫＨｚＰＯａ、ＫｔＨＰＯａ、ＮａＨ，
ＰＯ４、ＮａＪＰＯ，、Ｎａ２Ｃｏ、、ＬＣＯ＋などの
水溶性塩があげられる。これらの無機塩は一種または二
種以上の混合物として使用することができる。本発明で
は無機塩類として特に塩化ナトリウムが好ましい。これ
らの無機塩類の添加量は任意とすることができるが、殺
伐（’Ｉ）のセフェム系抗生物質１ビ当たり１００ｍｇ
以上とするのが望ましく、好ましくは１２０〜５００ｍ
ｇ、より好ましくは１４０〜３００ｍｇである。

本発明では、無機塩類に加えて、糖類を併用するとセフ
ェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤の保存安定性が一層向
上することが見出された。ここで糖類としては、マンニ
トール、マルトース、イノシトール、ラクトース、蔗糖
、マルトトリオース、グルコース等があげられる。これ
らは、一種または二種以上の混合物として使用すること
ができる。

本発明ではＩ！類として特にマンニトール及びイノシト
ールが好ましい。これらのＩｉ類の添加量は任意とする
ことができるが、−殺伐（Ｉ３のセフェム系抗生物質１
ビ当たり２０ＩＩＩｇ以上とするのが望ましく、好まし
くは４０〜３００ｍｇ、より好ましくは８０〜２００ｍ
ｇである。

本発明において、セフェム系抗生物質への無機塩類及び
糖類の配合は、セフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤に
無機塩類及び糖類を添加混合することによることもでき
るが、セフェム系抗生物質、無機塩類及び糖類を水に溶
解し、無菌濾過し、これを常法により凍結乾燥すること
によって行うのがよい。この際、水溶液のＰＨを塩酸等
の無機酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸や水酸化ナトリ
ウムなどを使用してＰＨ４〜８、好ましくは４〜６に調
整するのがよい。このようにして調製した凍結乾燥製剤
は、そのまま又は一定量をバイアル又はアンプルに充填
し、密封して保存することができる。

これとは別に、セフェム系抗生物質、無機塩類及び糖類
を水に溶解したものの一定量をバイアル又はアンプルに
分注し、これを凍結乾燥してもよい。

上述した本発明のセフェム系抗生物質含有凍結乾燥製剤
は、使用時に注射用液などを加えて、これに熔解するこ
とができる。

Ｃ発明の効果〕 本発明によれば、長期保存しても使用時に注射用液など
を加えて溶解するだけで、溶解性及び有効成分である式
（ｒ］の化合物の安定性に優れ、かつ変色が少ないとい
う保存時での安定性に優れたセフェム系抗生物質製剤を
提供することができる。

次に本発明を実施例によ、り説明する。

〔実施例〕

実施例１ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔４−オキサゾ
ール−５−イル）ピリジニオコメチル−３−セフェム−
４−カルボキシラード（シン異性体）の硫酸塩（以下、
化合物Ａという）１ｇと塩化ナトリウム及びイノシトー
ルとを表−１に示す量で用い、これを蒸留水２０ｍに溶
解し、塩酸でＰＨを４．５に調製し、無菌濾過した後、
常法により凍結乾燥して凍結乾燥製剤を調製した。

この凍結乾燥製剤を６０℃で保存し、３日保存した場合
と５日保存した場合の化合物Ａの残存率を下記の条件で
求め、保存前の化合物Ａの量との比率で表した。

化入物Ａの　析　法 ＨＬＰＣを使用し、次の条件で測定した。

検出器：紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）カラム
：内径的５　＋＋ｕ＋＋、長さ約１５ｃｍのステンレス
管に５μのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填した
（ＹＭＣＰａｃｋ　ＡＭ−３１２（ＯＤＳ））。

カラム温度：２５°Ｃ付近の一定温度 移動相：水／アセトニトリル／氷酢酸／トリエチルアミ
ン（４５０１５０／２／１　）流　量：内標準物質の保
持時間が約１３分になるように調整した（　１．７　ｍ
／分）。

カラムの選定：標準溶液１０μｌにつき上記の条件で操
作するとき化合物Ａ、内標準物質の準に溶出し、その分
離度が５以上のものを使用した。

内標準溶液：パラヒドロキシベンズアルデヒド０．５ｇ
にメタノール２０ｄを加えて溶解した後、水を加えて２
００〆にした。

又、凍結乾燥製剤を６０℃で５日間保存したものを、蒸
留水に全量が２０１１となるようにして溶解して注射液
を調製し、その透過度を次のようにして調べた。

１月産Ω量定方広 波長：６００ｍ セル長：１０ｍ 又、溶解前の凍結乾燥製剤の外観を色調及び成形性から
評価し、良いものから順に１．２−・−・・とした。結
果をまとめて表−１に示す。表中、■はイノシトール、
Ｎは塩化ナトリウムを示す。

表−１ 表−２ ＊化合物Ａ単独での、６０℃５日の残存率は５５．３％
であった。

実施例２ イノシトールの代わりに、マンニトールを使用した以外
は実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を調製し、その性
能を評価した。結果を表−２に示す。表中、Ｍはマンニ
トール、Ｎは塩化ナトリウムを示す。

＊化合物Ａ単独での６０℃５日の残存率は５５．３％で
あった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔 I 〕 （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｙはピラゾリル、イミダ
   ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル及び
   １，３，４−オキサジアゾリルからなる群から選ばれる
   ５員の複素環基である。）で表される化合物またはその
   塩と無機塩類とを含有することを特徴とするセフェム系
   抗生物質含有凍結乾燥製剤。
2. （２）さらに糖類を含有する請求項１記載の凍結乾燥製
   剤。