JPH03264531A - セファロスポリン凍結乾燥製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は安定な抗菌性凍結乾燥製剤、特に安定化剤と
してアルカリ金属塩、及び／又は糖類を含有する（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−［ｚ−〔（ｓ）−カルボキシ−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセクミド
］−３〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−ｈリアゾ
ロ（１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，，０〕オクト−２−エン２−カルボン酸アルカリ金属
塩の凍結乾燥製剤に関する。

［従来の技術］ 次式（Ｉ） （Ｉ） （式中、Ｍは互いに独立してアルカ１）金属原子又は水
素原子を表わすが、少なくとも１個はアルカリ金属原子
を示す。） で表される化合物（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル’）　−２−〔Ｚ〔（Ｓ）−力
ルポキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］
オキシイミノ］アセタミド］−３−〔（２−カルボキシ
−５−メチル−５−トリアゾロ（１，５−ａｌ　ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア
１−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト−２エン−２−
カルボン酸アルカリ金属塩はセファロスポリン化合物で
あり、この化合物（Ｉ）はダラム陽性菌やダラム陰性菌
などに幅広い抗菌力を示し、特に、緑濃菌に対して強い
抗菌活性を有することから、医薬品として極めて有用な
ものである（特開昭６２−７７３９２号参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 化合物（Ｉ）は、医薬などに利用するため、安定化剤を
加えずに凍結乾燥製剤とした場合には、長時間の保存に
より、顕著な力価低下が観察されることから、流通状態
における製品の安定性を確保するための対応が必要とな
る。

［課題を解決するための手段］ そこで、本発明者らは、種々の研究を行い、アルカリ金
属塩及び糖類から選ばれた１種以上の物質を添加すると
化合物（Ｉ）の製品の力価の低下が抑えられることを見
出し、この発明を完成するに至った。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明は、化合物（Ｉ）と、アルカリ金属塩及び糖類か
ら選ばれた１種以上の物質を安定化剤として水性溶媒に
溶解し、凍結乾燥することを特徴とするものである。化
合物（Ｉ）単独の凍結乾燥物と前記安定化剤とを物理的
に混合しても、期待する安定化効果は認められない。

本発明の安定化剤としては、医薬品添加物として認めら
れている塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、ブド
ウ糖、乳糖、マルトースなどの単糖類及び寡糖類（少糖
類）が使用できる。また、アルカリ金属塩と糖類な併用
すると、アルカリ金属塩又は糖類を単独で使用したとき
より安定性は良くなる。この場合のアルカリ金属塩も塩
化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、酢
酸ナトリウムなどの塩が使用される。また、糖類も、ブ
ドウ糖、乳糖、マルトースなどの単糖類及び寡糖類が使
用される。

安定化剤の添加量はアルカリ金属塩の場合、化合物（Ｉ
）の遊離体に対する重量比で３％以上、糖類の場合、化
合物（Ｉ）の遊離体に対する重量比で５％以上で安定化
作用を示し、その添加量の上限は特に限定されないが、
好ましくは、アルカリ金属塩で５〜３０％、糖類で１０
〜４０％である。

化合物（Ｉ）と安定化剤とを溶解するための水性溶媒と
しては、注射用水等この種の用途に通常使用されるもの
を用いることができる。

本発明の凍結乾燥製剤を製造するには、化合物（Ｉ）と
前記安定化剤とを水性溶媒に溶解して無菌濾過し、凍結
乾燥後、要すれば窒素など不活性気体又は乾燥空気を充
填して、密栓する方法など常法を利用するのが好ましい
。この凍結乾燥には、通常、トレー凍結乾燥、スプレー
凍結乾燥、バイアル凍結乾燥など常法が採用できる。

無菌的に製造した製剤は、注射用輸液や無菌の溶解液に
川崎溶解し、常法により静脈内投与、筋肉注射などに用
いることができる。

また、化合物（Ｉ）の代わりに化合物（Ｉ）の遊離体を
水に懸濁させ、工ないし３当量のアルカリ金属塩又はア
ルカリ溶液などを加えて溶解するか、化合物（１）の遊
離体を１ないし３当量のアルカリ金属塩又はアルカリを
含有する水に溶解し、さらに安定化剤を加えて溶かし、
要すればアルカリ溶液又は酸などでｐＨ４〜８、好まし
くはｐＨ５〜７に調整し、凍結乾燥してもよい。安定化
剤は、化合物（Ｉ）の遊離体が溶解する前に添加しても
、溶解した後に添加してもよい。

化合物（Ｉ）のアルカリ金属としては、ナトリウムやカ
リウムが挙げられる。化合物（Ｉ）の遊離体を溶解する
のに用いるアルカリ金属塩としては、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどが好ましく、アルカリとして
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。

また、炭酸水素塩を使用したときは、発生する一酸化炭
素を減圧状態で脱気した後に、ｐＨを調整するのがよい
。

化合物（Ｉ）の遊離体を用いた場合、遊離体を溶解する
のに用いるアルカリ金属塩やアルカリの量を調節するこ
とにより、化合物（Ｉ）の１アルカリ金属塩、２アルカ
リ金属塩及び３アルカリ金属塩の３つの塩の形を調製す
ることができる。静脈内投与、筋肉注射などに用いる場
合には、溶解性の点で３アルカリ金属塩が最も好ましい
。

実験例１ 化合物（ｒ　）　２．１８ｇ　（遊離体換算で２．０ｇ
）と安定化剤として、第１表及び第２表記載の各化合物
をそれぞれ表中に記載した重量％（化合物（Ｉ）の遊離
体に対して）で加え、注射用水に溶かして１０　ｒｎ１
２とし、無菌濾過後、バイアルに２．５ｍβずつ分注す
る。これを凍結乾燥し、密栓した。別に安定化剤を添加
しないものを用意し、対照試料とした。各試料について
、６０℃、１０日の加速試験を行い、密栓直後の力価を
１００％として残存率を求めた。なお、力価は液体クロ
マトグラフ法によって測定した。

結果を第１表及び第２表に示す。

第１表 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性 ６０°Ｃ１１０日の加速試験結果 第２表 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性 ６０℃、１０日の加速試験結果 第１表及び第２表の結果より、安定化剤として塩化ナト
リウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナト
リウムなどのアルカリ金属塩や、ブドウ糖、乳糖、マル
トースなどの糖類が有効で、その有効添加量は、アルカ
リ土属塩は３％以上、糖類は５％以上であった。

第３表 実験例２ 化合物（Ｉ）の遊離体６．０ｇの注射用水の懸濁液に、
炭酸水素ナトリウム３当量を加えて溶かし、さらに、第
３表に記載の安定化剤を表中に記載の各重量％（化合物
（Ｉ）の遊離体に対して）加えて溶かした。この液をＩ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５，８に調整し、さらに
注射用水を加えて、３０ｍ℃とした。この調製液を無菌
濾過後、バイアルに２．５　ｍ１２ずつ分注し、凍結乾
燥して窒素ガス充填後、密栓した。別に安定化剤を添加
しないものを用意し、対照試料とした。各試料について
、６０　’Ｃ１１０日の加速試験を行い、密栓直後の力
価を１００％として残存率を求めた。なお、力価は液体
クロマトグラフ法によって測定した。

結果を第３表に示す。

１ ２ 第３表の結果よりわかるように、アルカリ金属塩にさら
に糖類な添加すると、アルカリ金属塩単独の場合より、
安定性は良くなった。しかし、糖類をある一定量以上増
加しても、安定性がさらに向上することはなかった。

［実施例］ 本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 化合物（■）　６．５２ｇ　（遊離体換算で６．０ｇ）
と、塩化ナトリウム２０重量％（化合物（Ｉ）の遊離体
に対して）を量り、注射用水を加えて溶かし３０ｍｊ２
とした。これを無菌濾過後、バイアルに２．５ｎ１２ず
つ分注し、凍結乾燥して密栓した。

実施例２ 化合物（Ｉ）の遊離体５０ｇと塩化ナトリウム１６重量
％（化合物（Ｉ）の遊離体に対して）を注射用水１５０
ｍβに懸濁させ、水酸化ナトリウム３モル当量を注射用
水５０ｍｎに溶かした水酸化ナトリウム溶液を加えて、
溶かした。この液をＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５
，８に調整し、さらに注射用水を加えて、２５０ｍ、１
２とした。

この調製液を無菌濾過後、バイアルに２．５ｍ、９ずつ
分注し、凍結乾燥して窒素ガス充填後、密栓した。

実施例３ 化合物（Ｉ）の遊離体６０ｇを注射用水２４０ｎｌに懸
濁させ、炭酸水素ナトリウム３モル当量を加えて溶かし
、減圧下で二酸化炭素を除去した。さらに、塩化ナトリ
ウム１６重量％とブドウ糖１０重量％（化合物（１）の
遊離体に対して）を加えて溶かした。この液を１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ５，８に調整し、さらに注射用
水を加えて、３００ｍｆｌとした。これを無菌濾過後、
バイアルに２．５ｍβずつ分注し、凍結乾燥して窒素ガ
ス充填後、密栓した。

実施例４ 化合物（Ｉ）の遊離体６０ｇを、注射用水２４０ｍ℃に
懸濁させ、炭酸水素ナトリウム３モル当量を加えて溶か
し、減圧下で二酸化炭素を除去した。さらに、塩化ナト
リウム１６重量％と乳糖２０重量％（化合物（Ｉ）の遊
離体に対して）を加えて溶かした。この液を１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ５，５に調整し、さらに注射用水
を加え、３００ｍｊ２とした。これを無菌濾過後、バイ
アルに１．２５ｍｊ２ずつ分注し、凍結乾燥して窒素ガ
ス充填後、密栓した。

実施例５ 化合物（Ｉ　）　６５．２ｇ　（遊離体換算で６０ｇ）
と、塩化ナトリウム１６重量％及びマンニット３０重量
％（化合物ＣＩ）の遊離体に対して）を量り、注射用水
を加えて溶かし、６００ｍＩ２とした。

これを無菌濾過後、バイアルに２．５ｍｇずつ分注し、
凍結乾燥して窒素ガス充填後、密栓した。

実施例６ 化合物（Ｉ）の遊離体６０ｇを、注射用水２４０ｍ℃に
懸濁させ、炭酸水素カリウム３モル当量を加えて溶かし
、さらに、塩化カリウム１６重量％と乳糖２０重量％（
化合物（Ｉ）の遊離体に対して）を加えて溶かし、減圧
下で二酸化炭素を除去した。この液をＩＮ水酸化カリウ
ム溶液でｐＨ５，８に調整し、さらに注射用水を加え３
００ｍＩ２とした。これを無菌濾過後、バイアルに２．
５ｍｊ２ずつ分注し、凍結乾燥して窒素ガス充填後、密
栓した。

実施例７ 化合物（Ｉ　）　６５．２ｇ　（遊離体換算で６０ｇ）
と、クエン酸ナトリウム１６重量％及び乳糖２０重量％
（化合物ＣＩ）の遊離体に対して）を量り、注射用水を
加えて３００ｍｇとした。これを無菌濾過後、バイアル
に２．５ｍＪ２ずつ分注し、凍結乾燥して、窒素ガス充
填後、密栓した。

５ ６

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）安定化剤として、アルカリ金属塩及び糖類から選
   ばれた１種以上の物質を含有する （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
   リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カルボキシ−（３，４−
   ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタ
   ミド］−３− 〔（２−カルボキシ−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ〔１
   ，５−ａ〕ピリミジン−７−イ ル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
   シクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン
   酸アルカリ金属塩の凍結乾燥製剤。
2. （２）安定化剤としてのアルカリ金属塩が塩酸、クエン
   酸、酢酸のナトリウム塩またはカリウム塩である請求項
   １に記載の凍結乾燥製剤。
3. （３）安定化剤としての糖類がブドウ糖、乳糖又はマル
   トースである請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
4. （４）安定化剤としてのアルカリ金属塩の添加量が、前
   記カルボン酸アルカリ金属塩の遊離体に対する重量比で
   ５〜３０％、糖類の添加量が該遊離体に対する重量比で
   １０〜４０％である請求項１に記載の凍結乾燥製剤。