JP2568226B2

JP2568226B2 - 凍結乾燥または沈殿セファロスポリン双性イオンおよび塩結合体

Info

Publication number: JP2568226B2
Application number: JP62293855A
Authority: JP
Inventors: アーサーカプランマリー; バラードボガーダスジョセフ; アールパレプナーゲスワラ
Original assignee: ブリストル―マイアーズスクイブコムパニー
Priority date: 1987-01-09
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1996-12-25
Anticipated expiration: 2011-12-25
Also published as: DK577387D0; US4808617A; HU199686B; LU87102A1; NL193266B; FR2609396A1; DD264614A5; AT388672B; SE8800036L; AU8085687A; SG114792G; DK577387A; FI89006C; IL84346A; JPS63208522A; ZA88114B; YU46689B; AU606361B2; DE3740588C2; ATA341687A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は高温安定性半合成セファロスポリン組成物を
指向する。

発明の背景アブラキ（Aburaki）ほかの米国特許第4,406,899号は
双性イオン形態の７−〔α−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラートを開示し、
担当する酸付加塩に言及し、双性イオン形態がセフタジ
ジム（Ceftazidime）およびセフォタキシム（Cefotaxim
e）より広域のスペクトル活性を有することを示してい
る。それには双性イオンを７−〔（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウ
ム）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシラートと
して示す。

ケスラー（Kessler）ほか、「新セファロスポリン、B
MY−28142と他の広域スペクトルβ−ラクタム抗生物質
との比較」、アンチミクロバイアル・エージェンツ・ア
ンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemo
thrapy）、27巻、２号、207〜216頁、1985−２、は硫酸
塩に言及している。

カプラン（Kaplan）ほか、USSN第762,235号（1985年
８月５日提出）には種々の酸付加塩が開示されている。

双性イオンおよびその酸付加塩は水溶液中の注射可能
組成物として24℃で約８〜16時間安定である。双性イオ
ンは乾燥粉末としてでも室温で不安定であり、高温（例
えば45℃およびそれ以上）において貯蔵すると１週間で
もその活性の30％またはそれ以上を失ない、適当な安定
性のために−30で貯蔵しなければならず、従って普通の
冷蔵条件、すなわち薬局で利用できる条件、下の使用に
適すると考えることができない。

前記酸付加塩は乾燥粉末形態で双性イオンより良好な
温度安定性を有するけれども、筋肉内および静脈内の使
用に対して酸性でありすぎ、そのような使用には塩基お
よび（または）緩衝剤でpH3.5〜6.5に配合しなければな
らない。

発明の概要双性イオン、すなわち７−〔α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メ
チル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート双性イオ
ン、および特定群から選ばれる塩あるいは２種またはそ
れ以上の塩の混合物の水溶液の凍結乾燥または助溶媒沈
殿により形成された無定形固体が双性イオンの広域スペ
クトル抗生物質活性を保持するがしかし乾燥粉末形態で
改良された温度安定性を有し、また注射可能濃度に希釈
すると3.5〜７のpHを与え、従って緩衝剤または塩基の
使用なく筋肉内および静脈内注射に対する使用に適する
ことが見出された。

ここに用いる塩は、陽イオンがナトリウム、リチウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選ば
れ、陰イオンがクロリド、ブロミドおよびヨージドから
なる群から選ばれるものである。塩はHPLC検定により測
定して乾燥粉末形態で45℃で２〜４週間（56℃で１〜２
週間）の貯蔵でその活性の約15〜20％未満を失なうよう
な温度安定性を有する無定形固体生成物を与えるように
選ばれる。

凍結乾燥または助溶媒沈殿にかける溶液中の双性イオ
ンと塩とのモル比は0.5:1〜2:1の範囲内にある。

この組成物には溶媒和のない形態および溶媒和形態が
含まれる。

好ましい組成物には双性イオンおよび塩化ナトリウム
から形成された無定形固体が含まれる。より好ましい組
成物には双性イオンと塩化ナトリウムとが1:1のモル比
にある上記固体が含まれる。なお一層好ましい組成物に
は双性イオンおよび塩化ナトリウムの水溶液の凍結乾燥
により形成された上記1:1モル組成物が含まれる。

他の好ましい組成物には双性イオンおよび塩化カルシ
ウムから形成された無定形固体が含まれる。より好まし
い組成物には双性イオンおよび塩化カルシウムが1:0.5
または1:1モル比にある上記固体が含まれる。なお一層
好ましい組成物には双性イオンおよび塩化カルシウムの
水溶液の凍結乾燥により形成された上記1:0.5および1:1
モル組成物が含まれる。

他の組成物には双性イオンおよび塩化ナトリウムと塩
化カルシウムとの混合物から形成された無定形固体が含
まれる。

最も好ましい組成物には、双性イオン、塩化カルシウ
ムおよび塩化ナトリウムが（ａ）1:0.5:0.5または
（ｂ）1:0.1〜0.2:0.8〜1.0のモル比にある双性イオ
ン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムから形成され
た無定形固体が含まれる。最も好ましいそのような固体
は双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムの
水溶液の凍結乾燥により形成される。

最も好ましい組成物には、双性イオン、塩化カルシウ
ムおよび塩化ナトリウムが1:0.2:1のモル比にある双性
イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムから、好
ましくは凍結乾燥により、形成された無定形固体が含ま
れる。この固体は乾燥粉末として、および水溶液中の安
定性と薬学的受容性との最良の組合せを有すると思われ
る。殊に、それは室温および高温で優れた乾燥粉末安定
性を有し、またヒト用法に対する医学的受容水準のカル
シウムを有する。

他の最も好ましい組成物には、双性イオン、塩化カル
シウムおよび塩化ナトリウムが1:0.5:0.5のモル比にあ
る双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムか
ら、好ましくは凍結乾燥により、形成された無定形固体
が含まれる。この固体は乾燥粉末形態でおよび再形成し
たときに、ともに優れた安定性を有すると思われる。

「助溶媒沈殿」という語は双性イオンおよび塩の水溶
液に非溶媒を添加してこれらを共沈させることを意味す
るためにここに使用される。

「乾燥粉末」という語はここに５重量％未満の含水量
を意味するためにここに使用される。

「温度安定性」という語は本発明の範囲内の組成物の
説明に用いたとき、HPLC検定により測定して約15〜20％
未満の活性が乾燥粉末形態で45℃で２〜４週間（56℃で
１〜２週間）の貯蔵で失なわれるような温度安定性を意
味する。

「緩衝剤または塩基の使用なく」という語は周囲pHを
さらにpH調整物質で調整することなく固体が無菌水およ
び（または）塩水で再形成されることを意味する。

詳細な説明この組成物の形成に用いる双性イオンは次の構造式：を有する。この双性イオンはアブラキ（Aburaki）ほ
か、米国特許第4,406,899号に記載のように容易に製造
される。

この組成物の形成に用いる適当な塩には、例えば塩化
ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化
リチウム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カル
シウム、ヨウ化カルシウムおよび塩化マグネシウムが含
まれる。

双性イオンと塩とのモル比は好ましくは1:1〜2:1の範
囲内にあり、最も好ましくは約1:1である。

1985年12月18日に親出願第810,160号を提出した後、
発明者は示した塩の混合物から、並びに個々の塩そのも
のから適当な組成物を形成できることを見出した。その
ような組成物の安定性は混合物中に用いた個々の塩から
形成した組成物の安定性の間にある。従って、例えば双
性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムから固
体を製造することができ、前記固体は双性イオン:NaCl
および双性イオン:CaCl₂の組成物の中間の安定性を有す
る。混合物の使用は、塩の好ましい安定性を実質的に得
るがしかし生理学的理由のために投薬形態中の塩の量を
低下させようと思えば有利であることができる。２種ま
たはそれ以上の塩からの組成物の製造において単に全モ
ル比が前記範囲、すなわち双性イオン：塩＝0.5:1〜2:1
にあるような量で塩が使用される。

前に示したように、この好ましい組成物の１つは1:1
のモル比における前記双性イオンおよび塩化ナトリウム
の水溶液の凍結乾燥により形成される。この組成物は双
性イオンと有意な差異のないIRを有する。しかし、それ
は双性イオンに対する173.84℃に比べて197.4℃に発熱
を伴なう示差走査熱量測定分解点を有し、それが双性イ
オンと異なる化合物を含むことを示す。実際に存在する
理論により拘束されないけれとも、存在するものが双性
イオンのCOO^-を中和するNa⁺および双性イオンのN⁺によ
り中和されるCl^-を有する複合体、すなわち次の構造：を有する化合物であると理論化される。この理論的考察
にかんがみ、1:1のモル比の双性イオンおよび塩化ナト
リウムの溶液から形成されたこの組成物は、錯体が明瞭
に証明されなかったけれども、以下にしばしば双性イオ
ン:NaCl1:1錯体として示される。

双性イオン:NaCl1:1錯体は全く薬学的に受容できる。
それは双性イオンと実質的に等しい広域スペクトル抗生
物質活性を有する。25℃で少くとも24時間満足な溶液安
定性（無菌水中双性イオンの250mg/mlの濃度でHPLCによ
り測定して活性の喪失が10％未満である）、並びに双性
イオンと異なり乾燥粉末形態で満足な高温安定性（HPLC
により測定して45℃で４週間の貯蔵で約10％の喪失）お
よび乾燥粉末形態で普通の冷蔵温度における異常な安定
性（４℃で６ケ月以上喪失なし）を有する。注射用組成
物を提供するためにそれを再形成した後（すなわち注射
可能濃度に再形成した後）24時間の全期間注射可能組成
物が満足な、すなわち約4.5〜約6.2の範囲内、のpHを緩
衝剤または塩基の使用なく維持し、双性イオンより多少
毒性が低い。

次にこの組成物の製造について記載する。

前に示したように、この組成物を製造する１つの方法
は無菌条件下の双性イオンおよび塩の水溶液の凍結乾燥
による。これは、例えば双性イオンを無菌水に溶解して
約100〜約400mg/mlの範囲内の濃度を与え、次いで双性
イオンの水溶液をかくはん機を備えたタンクに入れてか
くはんし、次いで塩または塩の混合物を選んだモル比量
に加え、溶解が終るまで例えば約15分〜約１時間かくは
んを続け、次いで例えば無菌濾過装置を用いて濾過し、
次に濾過した溶液をバイアルに充填し、これを凍結乾燥
トレイ中に置き、それを凍結乾燥器に入れて−30〜−40
℃で約４〜約16時間の範囲内の時間凍結し、次いで10〜
100ミリトルの範囲の真空を与え、温度を−10〜−20℃
に15〜20時間、次いで20〜40℃に40〜60時間セットし、
昇華物を凝集器中に例えば−40〜−60℃で凝縮させるこ
とにより容易に行なわれる。

前に示したように、この組成物を製造する他の方法は
双性イオンおよび塩の水溶液の助溶媒沈殿による。これ
は無菌条件下に、例えば凍結乾燥法に関して示したよう
に水溶液を形成し、凍結乾燥の代りに非溶媒を混合して
双性イオン−塩錯体を沈殿させ、沈殿を分離し、乾燥す
ることにより容易に行なわれる。通常、双性イオンおよ
び塩の溶液を非溶媒に加えるかまた非溶媒を双性イオン
および塩の溶液に加えるかは随意である。沈殿は、例え
ば無菌真空濾過装置を用いる濾過により容易に分離され
る。乾燥は高真空乾燥により、例えば40〜60℃で容易に
行なわれる。非溶媒は、好ましくはアセトンまたはイソ
プロパノールであるが、しかし双性イオンおよび塩に対
する、これらと反応しない任意の薬学的に安全な非溶媒
であることができる。

この組成物は、無菌水および（または）塩水で希釈し
てHPLC検定により測定して約１〜約400mg/ml、好ましく
はHPLC検定により測定して約2.5〜約250mg/mlの範囲内
の双性イオン活性基準濃度を有する組成物を与えること
により注射可能組成物に形成される。好ましくは250mg/
mlへの希釈は注射用無菌水、U.S.P.、を用い、その後の
希釈が必要であれば、0.9％塩化ナトリウム注射液、U.
S.P.、を用いることにより行なわれる。成人に対する筋
肉内または静脈内投与には、分割量で約750〜約3,000mg
毎日の全用量が通常十分である。

この組成物は、好ましくは乾燥形態で、通常の冷蔵条
件（例えば４℃）下に輸送および貯蔵され、それにより
それは少くとも１〜２年間90％以上の活性を維持するで
あろう。それらは、例えば看護婦または医師により使用
の直前に再形成することにより容易に注射可能組成物に
転化される。

本発明は次の実施例に例示される。

実施例Ｉ双性イオン:NaCl:1錯体の合成および試験かくはん機を備えた容器に双性イオン250gを含む水溶
液約800mlを加えた。かくはん機を中間速度で運転しな
がらNaCl30.41gを加えて双性イオン:NaClの1:1モル比を
与えた。注射用水、U.S.P.、を適量、全量１に加え
た。次いで溶液のかくはんを15分間、その後５〜10分間
隔で、かくはん間隔間の試料が有意量の不溶解粒子を示
さなくなるまで続けた。生じた溶液をステンレス鋼圧力
容器に移し、それから窒素ガス圧を用いて、前濾過器お
よび無菌濾過器を備えた無菌濾過装置に通して透明無菌
容器に入れた。次いで4ml部分（双性イオン活性1g）を1
0ccのガラスバイアル中へ無菌的に充填した。充填後、
バイアルを凍結乾燥栓でゆるく栓をした。次いでバイア
ルを凍結乾燥トレイ中に置き、それを凍結乾燥器中へ挿
入し、そこで生成物を−30〜−40℃で４時間凍結した。
次いで凍結乾燥器上の凝縮器を−60±３℃にセットし、
凍結装置のスイッチを切った。凝縮器の温度が−50℃に
達すると真空ポンプのスイッチを入れた。真空の水準が
200ミクロンに達すると棚温度を−13±３℃にセット
し、その温度を16〜18時間維持した。次いで棚温度を＋
25℃にセットし、25±２℃の温度を48時間維持した。次
いで凍結乾燥器を不働化してバイアルを取出した。生成
物は双性イオン:NaCl1:1錯体と確認される無定形固体で
あった。

元素分析：計算値（C₁₉H₂₄N₆O₅S₂ClNa）：％C,42.34;
％H,4.49;％N,15.49;％S,11.90;％H₂O（KF），なし；％
Na（硫酸塩化灰）,4.27;％Cl,6.58。測定値（H₂Oに対し
補正）：％C,41.96;％H,4.57;％N,14.73;％S,12.28;％H
₂O（KF）,1.80;％Na（硫酸塩化灰）,3.15;％Cl,6.85。

IRによりこの生成物と双性イオンとの間に有意な差異
が認められなかった。しかし、元素走査熱量測定分解点
が197.4℃に発熱を伴なって測定され、それは双性イオ
ンのそれ（173.84℃）と著しく異なり、この生成物が双
性イオンと異なる化合物であることを示した。

実質的に同様の生成物が、双性イオンおよび塩化ナト
リウムの水溶液を含む透明無菌容器に10〜20容積のイソ
パノーを添加して沈殿を形成させ、真空濾過を用いて沈
殿を分離し、沈殿をイソプロパノールで洗浄し、高真空
で乾燥して実質的に乾燥形態で生成物を得ることにより
得られる。

この生成物の広域スペクトル活性の評価において、こ
の生成物および双性イオンの最小発育阻止濃度（MIC）
をミューラー・ヒントン（Mueller−Hinton）寒天中の
二倍系列寒天希釈法により測定し、データは表１に示さ
れる〔表中、ブリストル（Bristol）Ａ No.は微生物の
特定系を示す）。

上記データはここに形成された生成物、すなわち、双
性イオン:NaCl1:1錯体が双性イオンに比較して実質的に
等しい微生物活性を有することを示す。双性イオンはア
ブラキ（Aburaki）ほか、米国特許第4,406,899号にセフ
タジジムおよびセフタオキシムに比較される広域スペク
トル活性を有することが示された。

双性イオン:NaCl1:1錯体の毒性はスプラグ・ドウレイ
（Sprague−Dawlay）ラットに１回静脈ボルス注射とし
て投与することにより試験した。２研究の合せたデータ
に対するLD₅₀は759〜832mg/kgの95％信頼限界で796mg/k
gであった。これは双性イオンに対する618〜732mg/kgの
95％信頼限界の669mg/kgのLD₅₀と比較される。応答曲線
は平行したがしかし力価比はこの生成物が双性イオンよ
り多少毒性が低かったことを示した。

高温安定性は双性イオン:NaCl1:1錯体および双性イオ
ンを乾燥粉末形態で貯蔵し、HPLCによる力価喪失の測定
により測定した。力価試験は表２に示される。範囲の明
細は複数の試験における外側値を示す。

双性イオン:NaCl1:1錯体の水溶液安定性は種々の濃度
に再形成し、25℃で、示した時間貯蔵することにより測
定した。250mg/ml（公称）に対する再形成は注射用無菌
水、U.S.P.、であった。その後の希釈は0.9％水性NaCl
であった。データは表３に示され、範囲は複数の試験に
おける外側値を示す。

安定性データは25℃（室温）で少くとも24時間の満足
な水溶液安定性を示す。

実施例II 双性イオンおよび塩化カルシウムからの組成物の合成お
よび試験双性イオン4.6gを、CaCl₂950mg（１モル当量）を含む
注射用溶液14ml中に溶解した。

生じた溶液を0.22ミクロン無菌濾過器に通した。

濾液を無菌条件下に急速かくはんして５分間にわたり
無水エタノール400mlに加えた。無定形沈殿が形成され
た。混合物を0.5時間スラリーにした。

固体を真空濾過により分離し、エタノール40mlで洗浄
し、それを濾液に加えた（濾液Ａとして示す）。

エタノール湿潤固体を無水エタノール100ml中に0.5時
間スラリーにした。生じた無定形固体を真空濾過により
分離し、エタノール20ml、エーテル50mlて洗浄し、次い
で50℃で４時間高真空乾燥すると双性イオンとCaCl₂と
を約2:1モル基準で含む生成物2.2gが得られた。

元素分析：計算値（C₁₉H₂₄N₆O₅S₂（Cl₂Ca）_0.5）：％
C,42.56;％H,4.51;％N,15.68;％S,11.96;％Cl,6.6;％Ca
灰として、3.73。測定値：％C,37.4;％H,4.85;％N,13.7
6;％S,8.82;％Cl,5.44;％Ca灰として、3.59;％H₂O（K
F）,7.79。測定値（乾燥量基準）；％C,41.65;％N,14.9
2;％S,9.57;％Cl,5.9;％Ca灰として,3.89。

上記の濾液Ａを減圧下に35℃で30mlに濃縮した。複屈
折を示さない非常に密な立方晶様微粒子が得られた。

密固体を真空濾過により分離し、無水エタノール15ml
で、次いでエタノール20mlで洗浄し、前記のように乾燥
すると双性イオンとCaCl₂が1.5:1モル基準（セスキ双性
イオン）に近似する無定形固体生成物2.0gが生じた。

元素分析（C₁₉H₂₄N₆O₅S₂）_1.5Ca₂Cl₂）：％Ｃ、41.1;
％H,4.5;％N,14.7;％S,10.8;％Cl,8.33;％Ca灰として,
4.8。測定値：％C,37.35;％H,5.17;％N,12.37;％S,10.2
4;および％Cl、7.84;％Ca灰として,4.47;％H₂O（KF）,
3.24;％エタノール、0.5モル。測定値（H₂Oおよびエタ
ノール不含基準）：％C,40.01;％H,4.88;％N,13.3;％S,
10.57;および％Cl、8.3;％Ca灰として,4.7。

エタノール可溶性および不溶性錯体は双性イオンと比
較したとき、HPLCおよびUVスペクトルに有意な差異を示
さなかった。

この生成物の広域スペクトル活性を評価するために、
この1.5:1モル比双性イオン:CaCl₂生成物の最小発育阻
止濃度（MIC）をミュラー・ヒントン（Mueller−Hinto
n）寒天中の二倍系列寒天希釈法により測定し、データ
は表４に示され、表中のブリストル（Bristol）Ａ No.
は微生物の特定株を示す：双性イオン:CaCl₂1.5:1モル比生成物および双性イオ
ンを乾燥粉末形態で貯蔵し、力価喪失をHPLCにより測定
することにより高温安定性を測定した。力価喪失は表５
に示される。表５中、範囲の明細は複数の試験における
外側値を示す。

実施例III 他の組成物の試験双性イオン：塩1:1モル比生成物および双性イオンを
乾燥形態で貯蔵し、HPLCにより力価喪失を測定すること
により高温安定性を測定した。力価喪失は表６および７
に示される。表６および７中、範囲の明細は複数の試験
における外側値を示す。

次の塩:NaF、NaH₂PO₄、NaHCO₃、NaPO₂H₂HOCH₂CH₂SO₃N
a、KCl、LiFおよびFeCl₃、を1:1モル比基準で含む生成
物は45℃で２〜４週間、および56℃で１〜２週間貯蔵し
たときに15〜20％以上の喪失パーセントを与え、従っ
て、本発明の範囲内と考えられなかった。

実施例IV 塩混合物を用いた組成物双性イオンおよびNaClとCaCl₂との混合物から形成し
た種々の凍結乾燥組成物を調製し、その温度安定性を実
施例Ｉ〜IIIにおけるように測定した。表８はそのよう
な組成物のHPLC検定後残存する力価を単一塩から形成し
た組成物と比較して示す。

他の変形は当業者に明らかであろう。従って本発明の
範囲は特許請求の範囲に示されるものとする。

フロントページの続き (72)発明者ナーゲスワラアールパレプアメリカ合衆国オハイオ州 43017 ダブリンサンブルックロード 7775

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】注射可能濃度に希釈すると緩衝剤または塩
基の使用なく3.5〜７のpHを与える温度安定性広域スペ
クトル抗生物質組成物であって、（ａ）（ｉ）７−〔α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシラート双性イオンおよび（ii）陽イオンがナトリ
ウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムからな
る群から選ばれ、陰イオンがクロリド、ブロミドおよび
ヨージドからなる群から選ばれる塩を含み、かつ双性イ
オンと塩とのモル比が0.5:1〜2:1の範囲内にある水溶液
の凍結乾燥または助溶媒沈殿により形成された無定形固
体、または（ｂ）その溶媒和物から実質的になる抗生物
質組成物。
【請求項２】カチオンがナトリウムである、特許請求の
範囲第（１）項記載の抗生物質組成物。
【請求項３】塩が塩化ナトリウムである、特許請求の範
囲第（２）項記載の抗生物質組成物。
【請求項４】双性イオンと塩とのモル比が1:1〜2:1であ
る、特許請求の範囲第（３）項記載の抗生物質組成物。
【請求項５】無定形固体が凍結乾燥により形成される、
特許請求の範囲第（４）項記載の抗生物質組成物。
【請求項６】197.4℃に発熱を伴なう示差走査熱量測定
分解点を有する、特許請求の範囲第（５）項記載の抗生
物質組成物。
【請求項７】陰イオンがクロリドである、特許請求の範
囲第（１）項記載の抗生物質組成物。
【請求項８】双性イオンと塩とのモル比が1:1〜2:1であ
る、特許請求の範囲第（１）項記載の抗生物質組成物。
【請求項９】無定形固体が凍結乾燥により形成される、
特許請求の範囲第（１）項記載の抗生物質組成物。
【請求項１０】塩が塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、
ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、塩
化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウムおよ
び塩化マグネシウムからなる群から選ばれる、特許請求
の範囲第（８）項記載の抗生物質組成物。
【請求項１１】注射可能濃度に希釈する緩衝剤または塩
基の使用なく3.5〜７のpHを与える温度安定性広域スペ
クトル抗生物質組成物であって、（ａ）（ｉ）７−〔α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシラート双性イオンおよび（ii）イオンがナトリウ
ム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムからなる
群から選ばれ、陰イオンがクロリド、ブロミドおよびヨ
ージドからなる群から選ばれる２種またはそれ以上の塩
の混合物を含み、かつ双性イオンと全塩とのモル比が0.
5:1〜2:1の範囲内にある水溶液の凍結乾燥または助溶媒
沈殿により形成された無定形固体、または（ｂ）その溶
媒和物から実質的になる抗生物質組成物。
【請求項１２】双性イオンと塩とのモル比が1:1〜2:1で
ある、特許請求の範囲第（11）項記載の抗生物質組成
物。
【請求項１３】塩の混合物が塩化ナトリウム、臭化ナト
リウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化リチ
ウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシ
ウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選ばれる、
特許請求の範囲第（11）項または第（12）項記載の抗生
物質組成物。
【請求項１４】無定形固体が凍結乾燥により形成され
る、特許請求の範囲第（11）項、第（12）項または第
（13）項記載の抗生物質組成物。
【請求項１５】注射可能濃度に希釈する緩衝剤または塩
基の使用なく3.5〜７のpHを与える温度安定性広域スペ
クトル抗生物質組成物であって、（ａ）（ｉ）７−〔α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシラート双性イオンおよび（ii）塩化ナトリウムお
よび塩化カルシウム塩の混合物を含み、かつ双性イオ
ン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムのモル比が
（ａ）1:0.5:0.5または（ｂ）1:0.1〜0.2:0.8〜1.0であ
る水溶液の凍結乾燥または助溶媒沈殿により形成された
無定形固体から実質的になる抗生物質組成物。
【請求項１６】双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化
ナトリウムのモル比が1:0.5:0.5である、特許請求の範
囲第（15）項記載の抗生物質組成物。
【請求項１７】双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化
ナトリウムのモル比が1:0.1〜0.2:1.0である、特許請求
の範囲第（15）項記載の抗生物質組成物。
【請求項１８】双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化
ナトリウムのモル比が1:0.1〜0.2:0.8〜0.9である、特
許請求の範囲第（15）項記載の抗生物質組成物。
【請求項１９】双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化
ナトリウムのモル比が1:0.2:1である、特許請求の範囲
第（15）項記載の抗生物質組成物。
【請求項２０】無定形固体が凍結乾燥により形成され
る、特許請求の範囲第（15）項、第（16）項、第（17）
項、第（18）項または第（19）項記載の抗生物質組成
物。