JP3129428B2 - セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物 - Google Patents
セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物Info
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- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
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- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はセファロスポリン系注射用組成物に関するも
ので、医薬の分野において有効に利用されるものであ
る。
ので、医薬の分野において有効に利用されるものであ
る。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ 式（Ｉ） によって示されるセファロスポリン、即ち、７β−［２
−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート及びその非毒性塩は、
グラム陽性菌からグラム陰性菌、嫌気性菌まで広い抗菌
スペクトルを有し、特に耐性ブドウ球菌、緑膿菌に対し
て強い抗菌力を示す有用性の高いセフェム系抗生剤で、
注射剤としての使用が期待される（特開平１−156984
号）。
−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート及びその非毒性塩は、
グラム陽性菌からグラム陰性菌、嫌気性菌まで広い抗菌
スペクトルを有し、特に耐性ブドウ球菌、緑膿菌に対し
て強い抗菌力を示す有用性の高いセフェム系抗生剤で、
注射剤としての使用が期待される（特開平１−156984
号）。
しかし、本物質は不安定であり、加温・加湿条件下で
分解し、含量の低下をきたすとともに、着色変化も起こ
すという欠点を有している。
分解し、含量の低下をきたすとともに、着色変化も起こ
すという欠点を有している。
従来、セファロスポリン誘導体の安定化方法として
は、乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクトースさら
にグリシンを添加して、凍結乾燥を行なう方法が開示さ
れ（特開平１−216996）、また半合成セファロスポリン
誘導体であるセフタジダイムと炭酸ナトリウム及び無定
形乳糖から成る医薬製剤が開示されている（特開昭61−
37728）が、いずれも本物質を安定化するには十分では
なかった。
は、乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクトースさら
にグリシンを添加して、凍結乾燥を行なう方法が開示さ
れ（特開平１−216996）、また半合成セファロスポリン
誘導体であるセフタジダイムと炭酸ナトリウム及び無定
形乳糖から成る医薬製剤が開示されている（特開昭61−
37728）が、いずれも本物質を安定化するには十分では
なかった。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン誘導体を安定な注射用製剤とすべく鋭意検討を行な
った。その結果、前記式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン誘導体若しくはその非毒性塩に乳糖、クエン酸若し
くはそのナトリウム塩およびアルギニン若しくはその塩
酸塩を、又は式（Ｉ）若しくはその非毒性塩に乳糖、ク
エン酸若しくはそのナトリウム塩および塩化ナトリウム
を配合して注射用組成物とすることにより、前記式
（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体は安定化さ
れ、加温・加湿条件でも含量の低下および着色変化を起
こさない製剤にできることを見出し、本発明を完成し
た。したがって、本発明の目的は安定化された前記式
（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体含有の注射用
製剤を提供することにある。
リン誘導体を安定な注射用製剤とすべく鋭意検討を行な
った。その結果、前記式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン誘導体若しくはその非毒性塩に乳糖、クエン酸若し
くはそのナトリウム塩およびアルギニン若しくはその塩
酸塩を、又は式（Ｉ）若しくはその非毒性塩に乳糖、ク
エン酸若しくはそのナトリウム塩および塩化ナトリウム
を配合して注射用組成物とすることにより、前記式
（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体は安定化さ
れ、加温・加湿条件でも含量の低下および着色変化を起
こさない製剤にできることを見出し、本発明を完成し
た。したがって、本発明の目的は安定化された前記式
（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体含有の注射用
製剤を提供することにある。
本発明における前記式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン誘導体の非毒性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩等の酸付加塩を挙げることができる。
リン誘導体の非毒性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩等の酸付加塩を挙げることができる。
本発明における各成分の比は、一般には前記式（Ｉ）
で示されるセファロスポリン誘導体１重量部に対し、乳
糖0.1〜1.3重量部、クエン酸若しくはそのナトリウム塩
0.01〜0.065重量部、アルギニン若しくはその塩酸塩又
は塩化ナトリウム0.1〜0.65重量部であるが、好ましく
は前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体１重
量部に対し乳糖0.2〜1.0重量部、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩0.02〜0.05重量部、アルギニン若しくはそ
の塩酸塩又は塩化ナトリウム0.2〜0.5重量部、さらに好
ましくは前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導
体１重量部に対し、乳糖0.3〜0.7重量部、クエン酸若し
くはそのナトリウム塩0.02〜0.035重量部、アルギニン
若しくはその塩酸塩又は塩化ナトリウム0.2〜0.35重量
部である。
で示されるセファロスポリン誘導体１重量部に対し、乳
糖0.1〜1.3重量部、クエン酸若しくはそのナトリウム塩
0.01〜0.065重量部、アルギニン若しくはその塩酸塩又
は塩化ナトリウム0.1〜0.65重量部であるが、好ましく
は前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体１重
量部に対し乳糖0.2〜1.0重量部、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩0.02〜0.05重量部、アルギニン若しくはそ
の塩酸塩又は塩化ナトリウム0.2〜0.5重量部、さらに好
ましくは前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導
体１重量部に対し、乳糖0.3〜0.7重量部、クエン酸若し
くはそのナトリウム塩0.02〜0.035重量部、アルギニン
若しくはその塩酸塩又は塩化ナトリウム0.2〜0.35重量
部である。
本発明においては、クエン酸若しくはそのナトリウム
塩並びにアルギニン若しくはその塩酸塩を配合すること
ができるが、その溶液中および凍結乾燥製剤中における
存在形態は、pHおよび共存物質によって種々の形をとり
得ると考えられる。したがって、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩又はアルギニン若しくはその塩酸塩は、本
発明による組成物を調整する際に使用される物質を意味
し、溶液中若しくは凍結乾燥製剤中の存在形態は特に限
定されない。
塩並びにアルギニン若しくはその塩酸塩を配合すること
ができるが、その溶液中および凍結乾燥製剤中における
存在形態は、pHおよび共存物質によって種々の形をとり
得ると考えられる。したがって、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩又はアルギニン若しくはその塩酸塩は、本
発明による組成物を調整する際に使用される物質を意味
し、溶液中若しくは凍結乾燥製剤中の存在形態は特に限
定されない。
本発明における乳酸、クエン酸若しくはそのナトリウ
ム塩、アルギニン若しくはその塩酸塩、又は塩化ナトリ
ウムの添加がセファロスポリン誘導体を安定化する機構
は明らかではない。しかし、後述の効果例から明らかな
ように、乳糖及び塩化ナトリウム若しくはアルギニンの
添加は、含量の低下防止に効果が大きく、クエン酸の添
加は着色及び外観変化の防止に効果が認められることか
ら、三者が相乗的に作用し、本発明の効果を示すものと
考えられる。
ム塩、アルギニン若しくはその塩酸塩、又は塩化ナトリ
ウムの添加がセファロスポリン誘導体を安定化する機構
は明らかではない。しかし、後述の効果例から明らかな
ように、乳糖及び塩化ナトリウム若しくはアルギニンの
添加は、含量の低下防止に効果が大きく、クエン酸の添
加は着色及び外観変化の防止に効果が認められることか
ら、三者が相乗的に作用し、本発明の効果を示すものと
考えられる。
本発明において、上記必須成分の他に、医薬品に通常
いられるpH調整剤、増量剤等は、随意配合することがで
きる。pHは4.0〜6.0に調整することが好ましい。
いられるpH調整剤、増量剤等は、随意配合することがで
きる。pHは4.0〜6.0に調整することが好ましい。
本発明による組成物の最終製剤の形態は凍結乾燥注射
剤とすることが最も好ましく、その製造方法は一般に用
いられる方法によることができる。例えば、式（Ｉ）で
表わされる物質と乳糖、クエン酸、食塩を注射用蒸留水
に溶解し、アルカリ水溶液でpHを調整した後、無菌濾過
し、一定量をバイアルビン又はアンプルに分注して常法
により凍結乾燥製剤とすることができる。また、無菌濾
過後、凍結乾燥して粉末とし、一定量をバイアルビン又
はアンプルに粉末充填してもよい。
剤とすることが最も好ましく、その製造方法は一般に用
いられる方法によることができる。例えば、式（Ｉ）で
表わされる物質と乳糖、クエン酸、食塩を注射用蒸留水
に溶解し、アルカリ水溶液でpHを調整した後、無菌濾過
し、一定量をバイアルビン又はアンプルに分注して常法
により凍結乾燥製剤とすることができる。また、無菌濾
過後、凍結乾燥して粉末とし、一定量をバイアルビン又
はアンプルに粉末充填してもよい。
［発明の効果］ 本発明の効果を確認するために、式（Ｉ）で示される
セファロスポリン誘導体を凍結乾燥注射剤とした場合に
おける外観、安定性及び溶解後の溶液の着色度を測定し
た。
セファロスポリン誘導体を凍結乾燥注射剤とした場合に
おける外観、安定性及び溶解後の溶液の着色度を測定し
た。
実験例 表１に示す量の成分を溶解した溶液5mlを凍結乾燥し
て試料とし、45℃において、含量測定用試料は１カ月、
着色度測定用試料は３カ月保存した。含量及び着色度の
測定は試料を注射用蒸留水5mlに溶解し、含量はHPLC、
着色度は波長450nmにおける比色定量のよって行なっ
た。外観は凍結乾燥直後に目視により行なった。
て試料とし、45℃において、含量測定用試料は１カ月、
着色度測定用試料は３カ月保存した。含量及び着色度の
測定は試料を注射用蒸留水5mlに溶解し、含量はHPLC、
着色度は波長450nmにおける比色定量のよって行なっ
た。外観は凍結乾燥直後に目視により行なった。
なお、含量は−20℃に保存した試料に対する比（百分
率）によって示した。結果を表２に示した。
率）によって示した。結果を表２に示した。
以上の結果より、本発明による組成物（実験例８〜1
3）は式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体の含
量低下が小さく、着色度および外観変化にも優れている
ことが明らかである。
3）は式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体の含
量低下が小さく、着色度および外観変化にも優れている
ことが明らかである。
［実施例］ 以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に
詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるも
のではない。
詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるも
のではない。
実施例１ 式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体5g、塩化
ナトリウム1.25g、乳糖2.5gおよびクエン酸300mgに注射
用蒸留水40mlを加えて溶解し、0.1N水酸化ナトリウム溶
液でpH4.5に調整した後、全量を50mlとした。この液を
無菌濾過したあと、10mlのバイアルビンに5ml分注し、
凍結乾燥し密栓した。
ナトリウム1.25g、乳糖2.5gおよびクエン酸300mgに注射
用蒸留水40mlを加えて溶解し、0.1N水酸化ナトリウム溶
液でpH4.5に調整した後、全量を50mlとした。この液を
無菌濾過したあと、10mlのバイアルビンに5ml分注し、
凍結乾燥し密栓した。
実施例２ 式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体5g、Ｌ−
アルギニン塩酸塩2.5g、乳酸2.5gおよびクエン酸150mg
に注射用蒸留水40mlを加えて溶解し、0.1N水酸化ナトリ
ウム溶液でpHを5.0に調整した後、全量を50mlとした。
この液を無菌濾過したあと、10mlのバイアルビンに5ml
分注し、凍結乾燥し密栓した。
アルギニン塩酸塩2.5g、乳酸2.5gおよびクエン酸150mg
に注射用蒸留水40mlを加えて溶解し、0.1N水酸化ナトリ
ウム溶液でpHを5.0に調整した後、全量を50mlとした。
この液を無菌濾過したあと、10mlのバイアルビンに5ml
分注し、凍結乾燥し密栓した。
実施例３ 式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体200g、塩
化ナトリウム60g、乳糖100gおよびクエン酸6gに注射用
蒸留水1600mlを加えて溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液
でpHを5.0に調整した後、全量を2000mlとした。この液
を無菌濾過したあと、10mlのバイアルビンに5ml分注
し、凍結乾燥し密栓した。
化ナトリウム60g、乳糖100gおよびクエン酸6gに注射用
蒸留水1600mlを加えて溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液
でpHを5.0に調整した後、全量を2000mlとした。この液
を無菌濾過したあと、10mlのバイアルビンに5ml分注
し、凍結乾燥し密栓した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/546 A61K 9/08 A61K 47/02 A61K 47/12 A61K 47/18 A61K 47/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式 によって示されるセファロスポリン誘導体、即ち、７β
−［２−（５−アミノ−１、２、４−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル］
−３−セフェム−４−カルボキシレート若しくはその非
毒性塩、乳糖、クエン酸若しくはそのナトリウム塩およ
びアルギニン若しくはその塩酸塩、または式（Ｉ）で表
わされるセファロスポリン誘導体若しくはその非毒性
塩、乳糖、クエン酸若しくはそのナトリウム塩および塩
化ナトリウムを配合してなるセファロスポリン系薬物を
含有する組成物。 - 【請求項２】７β−［２−（５−アミノ−１、２、４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カ
ルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト若しくはその非毒性塩、乳糖、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩および塩化ナトリウムを配合してなるセフ
ァロスポリン系薬物を含有する組成物。 - 【請求項３】７β−［２−（５−アミノ−１、２、４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カ
ルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト若しくはその非毒性塩、乳糖、クエン酸および塩化ナ
トリウムを配合してなるセファロスポリン系薬物を含有
する組成物。 - 【請求項４】７β−［２−（５−アミノ−１、２、４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カ
ルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレー
トの非毒性塩が、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩若しくは
酒石酸塩である請求項（１）〜（３）記載のセファロス
ポリン系薬物を含有する組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-253782 | 1989-09-30 | ||
| JP25378289 | 1989-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03173822A JPH03173822A (ja) | 1991-07-29 |
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Family
ID=17256076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02257401A Expired - Fee Related JP3129428B2 (ja) | 1989-09-30 | 1990-09-28 | セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254545A (ja) |
| EP (1) | EP0421297B1 (ja) |
| JP (1) | JP3129428B2 (ja) |
| KR (1) | KR950013760B1 (ja) |
| CN (1) | CN1046632C (ja) |
| AT (1) | ATE97810T1 (ja) |
| CA (1) | CA2026516C (ja) |
| DE (1) | DE69004921T2 (ja) |
| DK (1) | DK0421297T3 (ja) |
| ES (1) | ES2059947T3 (ja) |
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| US5721229A (en) * | 1995-12-26 | 1998-02-24 | Veterinary Pharmacy Corporation | Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals |
| UA80095C2 (en) * | 2001-07-20 | 2007-08-27 | Lilly Co Eli | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof |
| EP1656930A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-17 | Basilea Pharmaceutica AG | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives |
| CN101868240A (zh) * | 2007-09-21 | 2010-10-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型 |
| CN103860484B (zh) * | 2012-12-18 | 2016-08-24 | 四川科伦药业股份有限公司 | 注射用头孢妥仑钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN103860563B (zh) * | 2012-12-18 | 2016-07-06 | 四川科伦药业股份有限公司 | 含头孢妥仑钠的药物组合物 |
| PT2968446T (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-27 | Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc | Sais cloridrato de um composto antibiótico |
| UA121298C2 (uk) * | 2013-03-15 | 2020-05-12 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму |
| US8906898B1 (en) * | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR101935186B1 (ko) * | 2014-09-04 | 2019-01-03 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 카테콜기를 갖는 세팔로스포린류를 함유하는 제제 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2690009B2 (ja) * | 1986-07-10 | 1997-12-10 | エーザイ 株式会社 | セフアロスポリン注射剤 |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1022837C (zh) * | 1988-03-16 | 1993-11-24 | 卫材株式会社 | 制备头孢烯衍生物的方法 |
-
1990
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- 1990-09-28 DE DE90118682T patent/DE69004921T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-28 EP EP90118682A patent/EP0421297B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1990-09-28 JP JP02257401A patent/JP3129428B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1990-09-29 KR KR1019900015756A patent/KR950013760B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-29 CN CN90108130A patent/CN1046632C/zh not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
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