CN103860563B - 含头孢妥仑钠的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠及助溶剂组成，所述助溶剂为精氨酸和药理学上可以接受的含有羟基的固体有机酸的混合物；所述含有羟基的固体有机酸，其碳原子数目为4～12。发明含头孢妥仑钠的药物组合物，采用含有羟基的固体有机酸与精氨酸配合作为助溶剂，对头孢妥仑钠具有非常好的助溶性，明显改善了其在注射用水中的溶解度，提高了注射剂中头孢妥仑钠浓度，本发明含头孢妥仑钠的药物组合物溶解度与头孢妥仑钠原料相比，可高达554.8%；同时，本发明含头孢妥仑钠的药物组合物稳定性好，与头孢妥仑钠原料相当。<!--1-->

Description

含头孢妥仑钠的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物，特别涉及含头孢妥仑钠的药物组合物。

背景技术

头孢妥仑钠为头孢妥仑的钠盐，头孢妥仑为目前已经上市的头孢妥仑酯(cefditorenpivoxil)在体内发挥作用的实体形式。其分子结构式如下所示。

头孢妥仑酯(cefditorenpivoxil)系第三代新型口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社开发，于1994年首先在日本上市。2000年8月头孢妥仑匹酯片剂以商品名“美爱克”首次在中国批准上市，由日本明治制果生产、汕头经济特区明治医药有限公司分装。研究表明，头孢妥仑酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌和化脓性链球菌这五大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。与第三代的其他头孢菌素、喹诺酮、大环内脂类相比，头孢妥仑酯对这五大致病菌，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶菌显现出其卓越的抗菌活性。

因头孢妥仑酯系酯类物质，目前皆为口服制剂，其存在着生物利用度低的缺点；若为了提高生物利用度，将其制成注射制剂，又存在着溶解度极差的缺点。即便将头孢妥仑酯转化为钠盐，制成注射剂，与头孢托仑酯相比，在一定程度上改善了溶解度，但注射剂中头孢妥仑钠的浓度仍较低。

为了提高抗生素药物制剂中药物溶解度，近年行业内常采用的方法是加入精氨酸作为助溶剂，或加入碳酸钠让药物成盐。由于头孢妥仑钠为钠盐，广泛使用碳酸钠和头孢菌素酸成盐的方法并不可行，从而，使用精氨酸就成为了目前用于头孢类药物助溶的最好方法。但，值得注意的是，由于头孢妥仑钠分子近中性，若将药物直接与精氨酸混合，精氨酸的碱性较强，将导致头孢开环分解，最终降低注射剂中有效成分的含量。发明人在实验探究过程中，试图使用精氨酸的盐酸盐或醋酸盐作助溶剂，但溶解效果却并不理想，药物浓度并未得到较好改善。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中头孢妥仑钠注射剂有效成分溶解效果较差且浓度较低的缺点，提供用于制备注射剂时溶解效果好、浓度较高的含头孢妥仑钠的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠及助溶剂组成，所述助溶剂为精氨酸和药理学上可以接受的含有羟基的固体有机酸的混合物；所述含有羟基的固体有机酸，其碳原子数目为4～12。

本发明含头孢妥仑钠的药物组合物，经过发明人长期理论研究和实验探究，采用含有羟基的固体有机酸与精氨酸配合作为助溶剂，用于配制注射剂时，不仅克服了精氨酸碱性较强，导致头孢妥仑钠开环，降低了有效成分含量的缺点，还改善了头孢妥仑钠溶解度，提高了注射剂中头孢妥仑钠的浓度，对提高中性头孢菌素溶解度有着显著的进步。

为了进一步改善头孢妥仑钠在注射剂中的溶解度，提高注射剂中头孢妥仑钠浓度，上述含头孢妥仑钠的药物组合物中所述含有羟基的固体有机酸，羟基数量越多越好，羟基数目优选为1～9。

考虑到上述含有羟基的固体有机酸原料的易取得性，上述含有羟基的固体有机酸优选为枸橼酸、酒石酸、乳糖酸或苹果酸，或所述四种酸任两种以上组成的混合物。上述含有羟基的固体有机酸进一步优选为枸橼酸、酒石酸或苹果酸，或所述三种酸任两种组成的混合物，或所述三种酸组成的混合物。上述含有羟基的固体有机酸以枸橼酸为最佳。

为了使上述含有羟基的固体有机酸与精氨酸配合使用时，使助溶剂趋近为中性，并为了使上述含头孢妥仑钠的药物组合物中有效成分的溶解度得到较好改善，上述助溶剂中精氨酸与含有羟基的固体有机酸的重量比优选为2.7:1～4.4:1；进一步优选为2.9:1～3.3:1。

当上述含有羟基的固体有机酸为枸橼酸时，上述助溶剂中精氨酸与含有羟基的固体有机酸的重量比以3:1为最佳。

当上述含有羟基的固体有机酸为枸橼酸，且上述助溶剂中精氨酸与含有羟基的固体有机酸的重量比为3:1时，头孢妥仑钠与上述助溶剂的重量比以5:4为最佳。

为了使上述含头孢妥仑钠的药物组合物中有效成分与助溶剂能更好地配合，改善有效成分在注射剂中的溶解能力，上述含头孢妥仑钠的药物组合物中头孢妥仑钠与上述助溶剂的重量比优选为5:1～1:2；进一步优选为3:1～1:1。

本发明含头孢妥仑钠的药物组合物，可按常规制备方法制备成注射无菌分装产品；其制备方法可以为：将组分混合均匀，分装、加塞、轧盖，即得。所述含头孢妥仑钠的药物组合物，其无菌分装产品临床使用方法为：将无菌分装产品溶解于注射用水中，以肌肉注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药。

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明含头孢妥仑钠的药物组合物，采用含有羟基的固体有机酸与精氨酸配合作为助溶剂，对头孢妥仑钠具有非常好的助溶性，明显改善了其在注射用水中的溶解度，提高了注射剂中头孢妥仑钠浓度，本发明含头孢妥仑钠的药物组合物溶解度与头孢妥仑钠原料相比，可高达554.8%；同时，本发明含头孢妥仑钠的药物组合物稳定性好，与头孢妥仑钠原料相当。

具体实施方式

下面结合对比试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.15g和枸橼酸0.05g组成。

本例药物组合物的稳定性试验(参照2010年《中国药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则)：本例药物组合物与头孢妥仑钠原料，分别进行高温(60℃)、高湿(75%)和光照试验，10天后分别测定头孢妥仑钠含量、有关物质和聚合物，测试结果详见表1(表1中各数值分别为相应测试项目的测试次数n≥6得到的均值)。

表1

从上述稳定实验结果可以看出，本例药物组合物稳定性与头孢妥仑钠原料相当。

本例使用的头孢妥仑钠原料为成都市考恩斯科技有限公司生产的批号为120402的头孢妥仑钠无菌粉末。使用本例含头孢妥仑钠的药物组合物，加10mL注射用水，可配制成为头孢妥仑钠注射剂，注射剂的pH为7.0，头孢妥仑钠浓度为0.025g/mL。

本例药物组合物中各组分的用量还可等比例的放大或缩小，比如基于本实施例组分的配比关系，将各组分用量等比例增大或缩小形成的实施例7-9。

使用本例药物组合物制备注射剂时，考虑到注射时的常用用量，使用10mL注射用水溶解药物组合物。为了使药物组合物中头孢妥仑钠能完全溶解于10mL注射用水中，本例药物组合物选择使用了由本例用量的头孢妥仑钠与本例用量的助溶剂组成，头孢妥仑钠浓度为0.025g/mL。但这并不是本例药物组合物中助溶剂可以助溶的最大量头孢妥仑钠。当使用本例用量的助溶剂助溶过量的头孢妥仑钠时，如，含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠1g、精氨酸0.15g和枸橼酸0.05g组成时，使用10mL注射用水溶解药物组合物，头孢妥仑钠浓度可以达到0.04269g/mL。

实施例2含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠3g、精氨酸1g和枸橼酸0.33g组成。

对比例1-4含头孢妥仑钠的药物组合物,头孢妥仑钠原料与实施例2相同且等量，与实施例2不同的是助溶剂的选择；对比例1不使用助溶剂；对比例2的助溶剂为1g精氨酸，对比例3的助溶剂为1.21g盐酸精氨酸，对比例4的助溶剂为1.34g醋酸精氨酸。实施例2、对比例2-4中精氨酸含量等量。对比例1-3的药物组合物组分配比详见表2。

将实施例2、对比例1-4的药物组合物分别用等量(50mL)注射用水溶解，得注射液，注射液中药物有效成分头孢妥仑钠被溶解的质量以及浓度详见表2。

表2

通过对比例1-4与实施例2的对比，可以知道，头孢妥仑钠原料的溶解度极低；当使用精氨酸作为助溶剂时，头孢妥仑钠的溶解度稍有改善，但因为精氨酸为碱性较强的物质，使头孢妥仑钠易分解，因此；当使用与实施例2和对比例2含等量的精氨酸盐(盐酸精氨酸、醋酸精氨酸)作为助溶剂时(即对比例3、对比例4)，虽然克服了精氨酸碱性强从而使有效成分易分解的缺点，但有效成分的溶解度并未得到改善，注射剂中有效成分的浓度仍较低；而当使用本例精氨酸与枸橼酸的结合作为助溶剂，与头孢妥仑钠原料相比，注射剂中头孢妥仑钠的浓度提高了554.8%，与精氨酸盐助溶剂相比，头孢妥仑钠在注射剂中的溶解量和浓度均提高了约一倍。

实施例3含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.4g和酒石酸0.1g组成。

用10mL注射用水溶解本例药物组合物，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为6.9。

实施例4含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.07g和乳糖酸18g组成。

用10mL注射用水溶解本例药物组合物，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.2。

实施例5含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.046g和苹果酸0.017g组成。

用10mL注射用水溶解本例药物组合物，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.1。

实施例6含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.065g、枸橼酸0.010g和酒石酸0.008g组成。

用10mL注射用水溶解本例药物组合物，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.1。

实施例7含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.096g、枸橼酸0.01g、酒石酸0.01g和苹果酸0.01g组成。

用10mL注射用水溶解本例药物组合物，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.3。

实施例8含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠25Kg、精氨酸15Kg和枸橼酸5Kg组成。

将本例药物组合物混合均匀，取0.45g，用10mL注射用水溶解，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.0。

实施例9含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠250g、精氨酸150g和枸橼酸50g组成。

将本例药物组合物混合均匀，取0.45g，用10mL注射用水溶解，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.0。

实施例10含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠2.5g、精氨酸1.5g和枸橼酸0.5g组成。

将本例药物组合物混合均匀，取0.45g，用10mL注射用水溶解，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.0。

实施例11含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.0375g和枸橼酸0.0125g组成。

将本例药物组合物混合均匀，取0.45g，用10mL注射用水溶解，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.0。

实施例12含头孢妥仑钠的药物组合物，由头孢妥仑钠0.25g、精氨酸0.1875g和枸橼酸0.0625g组成。

将本例药物组合物混合均匀，取0.45g，用10mL注射用水溶解，注射剂中药物有效成分头孢妥仑钠的浓度为0.025g/mL，pH为7.0。

通过实施例1-12与对比例3-4的对比，可以知道，使用含有羟基的固体有机酸与精氨酸配合使用，明显改善了头孢妥仑钠在注射剂中的溶解度，提高了头孢妥仑钠在注射剂中浓度。

Claims (8)

1.含头孢妥仑钠的药物组合物，其特征在于，由头孢妥仑钠及助溶剂组成，所述助溶剂为精氨酸和药理学上可以接受的含有羟基的固体有机酸的混合物；所述含有羟基的固体有机酸，其碳原子数目为4～12；所述助溶剂中精氨酸与含有羟基的固体有机酸的重量比为2.7:1～4.4:1；所述含有羟基的固体有机酸为枸橼酸、酒石酸、乳糖酸或苹果酸，或所述四种酸任两种以上组成的混合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述含有羟基的固体有机酸，其羟基数目为1～9。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述含有羟基的固体有机酸为枸橼酸、酒石酸或苹果酸，或所述三种酸任两种组成的混合物，或所述三种酸组成的混合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂中精氨酸与含有羟基的固体有机酸的重量比为2.9:1～3.3:1。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，当所述含有羟基的固体有机酸为枸橼酸时，所述助溶剂中精氨酸与含有羟基的固体有机酸的重量比为3:1。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，头孢妥仑钠与所述助溶剂的重量比为5:4。

7.根据权利要求4-5任一所述的药物组合物，其特征在于，头孢妥仑钠与所述助溶剂的重量比为5:1～1:2。

8.根据权利要求4-5任一所述的药物组合物，其特征在于，头孢妥仑钠与所述助溶剂的重量比为3:1～1:1。