CN102920710B - 一种头孢地嗪化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种头孢地嗪组合物，该组合物包括头孢地嗪晶体和碳酸钠，头孢地嗪晶体与碳酸钠的重量百分比为100:8～100:11，其中，头孢地嗪晶体的X-射线粉末衍射图如图1所示，2θ在6.58°±0.1°，11.22°±0.1，11.51°±0.1°，15.82°±0.1°，16.52°±0.1°，17.21±0.1°，19.49°±0.1°，23.04°±0.1°显示有特征峰，该组合物其水溶性有所提高，当与无水碳酸钠制备成无菌粉针时，无水碳酸钠的用量大大减少，且溶解速度比较快，即在很短的时间内全部溶解，且稳定性很好，方便了临床使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种头孢药物，更具体的说为一种头孢地嗪组合物。
背景技术
头孢地嗪是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素。头孢地嗪对免疫应答有增强反应，动物模型及人的体内外研究显示，该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。在体内，头孢地嗪可延长感染动物的存活率，包括耐药菌感染或实验性免疫受损动物的存活率。
头孢地嗪，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式：C20H20N6O7S4分子量：584，结构式：
现有技术为了提高的头孢地嗪的水溶性等性能，将其转变成头孢地嗪盐，然后再与辅料混合制备所需的剂型。例如，专利申请CN200910118935.9公开了一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法，将头孢地嗪与乙酸钠在蒸馏水中混合，加入活性炭吸附，过滤，滤液加入邮寄溶剂，析出固体，过滤后，固体用有机溶剂洗涤，干燥得到头孢地嗪钠，产率可达80%。还公开了其他的由头孢地嗪转变成头孢地嗪钠的方法，不论哪种方法，其都会有部分头孢地嗪不能转变成盐而损失。如果能改变头孢地嗪的性能，直接与辅料混合制成安全、稳定的剂型，可以避免了转化成盐时的损失。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的，提供一种头孢地嗪组合物，该组合物组成简单，且水溶性、稳定性等综合性能均很好。
本发明的另一个目的，提供一种头孢地嗪晶体的制备方法。
本发明的另一个目的，提供一种含有头孢地嗪组合物的头孢地嗪无菌粉针。
本发明的另一个目的，提供一种头孢地嗪无菌粉针的制备方法。
为实现本发明的目的，一种头孢地嗪组合物，该组合物包括头孢地嗪晶体和碳酸钠，头孢地嗪晶体与碳酸钠的重量百分比为100:8～100:11，其中，头孢地嗪晶体的X-射线粉末衍射图如图1所示，2θ在6.58°±0.1°，11.22°±0.1，11.51°±0.1°，15.82°±0.1°，16.52°±0.1°，17.21±0.1°，19.49°±0.1°，23.04°±0.1°显示有特征峰。
所述的头孢地嗪晶体的制备方法，包括如下步骤：在温度20-30℃的条件下，将头孢地嗪溶于乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，在溶液中加入温度为-5-5℃的蒸馏水，然后在温度为-5-5℃的环境中静置2-3.5小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥后1-3小时，得到头孢地嗪晶体。
所述的蒸馏水的体积为溶液体积的5-8倍；，优选所述的蒸馏水的体积为溶液体积的6倍。
本发明在头孢地嗪的溶液中加入温度为-5-5℃的蒸馏水，都可以析出上述头孢地嗪晶体，在实验过程中发现，如果适当控制蒸馏水加入的速率，析出的头孢地嗪晶体的收率更高，优选蒸馏水加入的速率为每分钟加入蒸馏水总体积的1/5-1/10。明确的原理尚未清楚。
优选的，混合溶剂之间的体积为：乙醇：二甲基甲酰胺：二氯甲烷=8：（1-2）：（1.5-3）；更优选的乙醇：二甲基甲酰胺：二氯甲烷=8：1.5：（1.5-3）。
头孢地嗪与混合溶剂的重量体积比为1/4–1/6g/mL。
一种含有上述头孢地嗪组合物的头孢地嗪无菌粉针。
一种头孢地嗪无菌粉针的制备方法：在无菌条件下，将处方量的头孢地嗪晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢地嗪无菌粉针。
本发明提供的头孢地嗪无菌粉针组合物，头孢地嗪晶体与现有技术的头孢地嗪相比，其水溶性有所提高，当与无水碳酸钠制备成无菌粉针时，无水碳酸钠的用量 大大减少，且溶解速度比较快，即在很短的时间内全部溶解，且稳定性很好，方便了临床使用。
附图说明
图1为本发明的头孢地嗪晶体的X-射线粉末衍射图
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
将10g头孢地嗪在温度30℃的条件下溶于50mL乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，其中，乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为8：2：1.5，在溶液中加入温度为0℃的蒸馏水300mL，然后在温度为0℃的环境中静置2小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，真空干燥后2.5小时，得到头孢地嗪晶体。所得头孢地嗪晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图1所示。
实施例2
将10g头孢地嗪在温度30℃的条件下溶于40mL乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，其中，乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为8：1.5：3，在溶液中加入温度为-5℃的蒸馏水300mL，然后在温度为0℃的环境中静置1.5小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，真空干燥后2小时，得到头孢地嗪晶体。所得头孢地嗪晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图1向吻合。
实施例3
将10g头孢地嗪在温度25℃的条件下溶于60mL乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，其中，乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为8：1：3，在溶液中加入温度为5℃的蒸馏水300mL，然后在温度为-5℃的环境中静置2小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，真空干燥后2小时，得到头孢地嗪晶体。所得头孢地嗪晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图1向吻合。
实施例4
将10g头孢地嗪在温度20℃的条件下溶于50mL乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，其中，乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为8：1：1.5，在溶液中加入温度为-5℃的蒸馏水400mL，该蒸馏水以每分钟计入蒸馏水总体积的1/8速率加入到溶液中，然后在温度为-5℃的环境中静置2小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，真空干燥后2小时，得到头孢地嗪晶体。所得头孢地嗪晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图1向吻合。
实施例5
将10g头孢地嗪在温度25℃的条件下溶于50mL乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，其中，乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷的体积比为8：2：3，在溶液中加入温度为5℃的蒸馏水400mL，该蒸馏水以每分钟计入蒸馏水总体积的1/10速率加入到溶液中，然后在温度为0℃的环境中静置1小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，真空干燥后3小时，得到头孢地嗪晶体。所得头孢地嗪晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图1向吻合。
实施例6
头孢地嗪无菌粉针处方(0.5g/瓶)：
头孢地嗪晶体 500g
无水碳酸钠 40g
上述头孢匹胺晶体为实施例1的产品。
制备方法：
在无菌条件下，将处方量的头孢地嗪晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢地嗪粉针。
实施例7
头孢地嗪无菌粉针处方(0.5g/瓶)：
头孢地嗪晶体 500g
无水碳酸钠 55g
上述头孢匹胺晶体为实施例1的产品。
制备方法：
在无菌条件下，将处方量的头孢地嗪晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢地嗪粉针。
实施例8
头孢地嗪无菌粉针处方(0.5g/瓶)：
头孢地嗪晶体 500g
无水碳酸钠 50g
上述头孢匹胺晶体为实施例1的产品。
制备方法：
在无菌条件下，将处方量的头孢地嗪晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢地嗪粉针。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
试验例1
本试验例考察了本发明提供的头孢地嗪无菌粉针的稳定性。
本试验例是对实施例5的头孢地嗪粉针分三批分别按照《中国药典2005版第二部加速试验方法，分别于1、2、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见表1。
表1头孢地嗪无菌粉针样品加速试验
发明人对实施例7、8的其他头孢地嗪无菌粉针也进行了上述加速试验，其结果与之相吻合。
本实验说明，本发明提供的头孢地嗪无菌粉针稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。
试验例2
本试验例说明了对头孢地嗪重结晶过程中，蒸馏水滴加速率对于产品及收率的影响。
表2、重结晶参数的影响
| 加入蒸馏水速率 | 1/3 | 1/4 | 1/5 | 1/6 | 1/7 | 1/8 | 1/9 | 1/10 | 1/11 |
| 收率（%） | 84.9 | 85.2 | 95.1 | 95.8 | 96.1 | 95.6 | 95.2 | 95.9 | 87.4 |
本试验例除了蒸馏水加入的速率之外，其他工艺过程以及工艺参数参考实施例1，从试验结果看，蒸馏水加入的滴加的速率会影响头孢地嗪晶体的收率。对上述滴加速率制备的头孢地嗪晶体进行X-射线粉末衍射，其结果与附图1相吻合。
试验例3
将本发明所制得的头孢地嗪无菌粉针（按照实施例5）进行溶解速度试验。
溶解速度试验方法：头孢地嗪产品等质量取10瓶，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度（见表2）。
表2头孢地嗪无菌粉针在注射用水中的溶解速度
Claims (10)
1.一种头孢地嗪组合物，该组合物包括头孢地嗪晶体和碳酸钠，头孢地嗪晶体与碳酸钠的重量比为100:8～100:11，其中，头孢地嗪晶体的X-射线粉末衍射图如图1所示，2θ在6.58°±0.1°，11.22°±0.1，11.51°±0.1°，15.82°±0.1°，16.52°±0.1°，17.21±0.1°，19.49°±0.1°，23.04°±0.1°显示有特征峰。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的头孢地嗪晶体的制备包括如下步骤：
所述的头孢地嗪晶体的制备方法，包括如下步骤：在温度20-30℃的条件下，将头孢地嗪溶于乙醇、二甲基甲酰胺与二氯甲烷组成的混合溶剂中，在溶液中加入温度为-5-5℃的蒸馏水，然后在温度为-5-5℃的环境中静置2-3.5小时，有白色沉淀物出现，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥后1-3小时，得到头孢地嗪晶体。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的蒸馏水的体积为溶液体积的5-8倍。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的蒸馏水的体积为溶液体积的6倍。
5.根据权利要求2-4任一项所述的组合物，其特征在于，蒸馏水加入的速率为每分钟加入蒸馏水总体积的1/5-1/10。
6.根据权利要求2-4任一项所述的组合物，其特征在于，混合溶剂之间的体积为：乙醇：二甲基甲酰胺：二氯甲烷=8：（1-2）：（1.5-3）。
7.根据权利要求2-4任一项所述的组合物，其特征在于，头孢地嗪与混合溶剂的重量体积比为1/4–1/6g/mL。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，混合溶剂之间的体积为：乙醇：二甲基甲酰胺：二氯甲烷=8：1.5：（1.5-3）。
9.一种包含权利要求1-8任一项所述头孢地嗪组合物的头孢地嗪粉针。
10.一种权利要求9所述的头孢地嗪粉针的制备方法，包括如下步骤：
一种头孢地嗪无菌粉针的制备方法：在无菌条件下，将处方量的头孢地嗪晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢地嗪无菌粉针。
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