CN1565457A - 一种抑制β－内酰胺酶的抗菌组合药物 - Google Patents
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Abstract
本发明抑制β－内酰胺酶的抗菌组合药物，由第三代头孢菌素中的头孢唑肟或头孢地嗪与β－内酰胺酶抑制剂分别按活性酸重量比为1－10∶10－1组合而成。头孢唑肟或头孢地嗪为头孢唑肟或头孢地嗪的碱金属盐或其游离酸加助溶剂的形式；β－内酰胺酶抑制剂为舒巴坦、或克拉维酸、或他唑巴坦或它们的衍生物，如舒巴坦钠、他唑巴坦钠、克拉维酸钾等。除事先混配成组合药物外，也可在临床用药时将头孢唑肟或头孢地嗪与β－内酰胺酶抑制剂按配比混合后给药或分别给药。本发明中的β－内酰胺酶抑制剂与头孢唑肟或头孢地嗪间具有显著的协同抗菌作用，有效解决了越来越多的临床致病菌对头孢唑肟或头孢地嗪产生耐药的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种抑制细菌产生的β-内酰胺酶的抗生素复合药物，具体讲是一种β-内酰胺酶抑制剂与第三代头孢类抗生素—头孢唑肟(Ceftizoxime)或头孢地嗪(Cefodizime)配伍组成的复方制剂。
背景技术
头孢类抗菌药物已在临床上广泛使用，取得了传统抗菌素类药物难以达到的治疗效果。但由于临床上长期广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。比如β-内酰胺类中的青霉素，在50年代临床上每次用20万单位就特别见效，而现在每次用80万单位也难见效。同属β-内酰胺类的头孢菌素类也出现了明显的细菌抗药性。头孢唑肟(Ceftizoxime)和头孢地嗪(Cefodizime)均是临床常用的第三代头孢类抗生素，它们曾具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。本品对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用。但近年许多致病菌对它们的耐药性也迅速增加，导致头孢唑肟和头孢地嗪的临床疗效逐年下降。
研究证明，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药的途径主要有三，其一是细胞膜通透性发生改变，阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内；其二是作用靶位结构的改变，包括靶位结构或亲和力改变；其三是细胞膜主动外排系统及细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素。这第三点是占耐药机制80％的主要形式。由此可见，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制，致病菌不管由质粒介导或染色体介导，所产生的β-内酰胺酶仍是β-内酰胺类抗生素产生耐药的最主要机制，是难治性感染的主要原因。
为解决产酶耐药问题，现已有将头孢类一些具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合复方制剂的多项实例，如阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)，头孢哌酮/舒巴坦钠(Supleragon)，哌拉西林/他唑巴坦(Tazocillin)，例如申请号为CN98113282.0的抗菌组合物，它是将头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂混合后组成复方制剂，解决了头孢他啶长期临床应用细菌产生耐药性问题。头孢类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具有一般的抗菌作用。比如头孢他啶对绿浓杆菌具有高度活性，而对其他细菌只有一般的抗菌作用。这样，就对不同的细菌具有最高活性，且抗菌谱广抗菌作用强的头孢类其他具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是可行的，但具体从事头孢类某一药物的组合时，在配方的组成及比例上，毒理，药理，协同作用，疗效，稳定性等上均要进行大量极为复杂、细致的创造性研究及实验工作。
发明内容
本发明针对产β-内酰胺酶耐药菌导致头孢唑肟和头孢地嗪疗效下降的问题，提供一种抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物。以保护头孢唑肟或头孢地嗪不被细菌产生的β-内酰胺酶破坏，又增强其疗效，解决细菌对头孢唑肟或头孢地嗪耐药的问题。
本发明抗菌组合药物由头孢唑肟(Ceftizoxime)或头孢地嗪(Cefodizime)与β-内酰胺酶抑制剂组合而成，头孢唑肟或头孢地嗪与β-内酰胺酶抑制剂按活性酸计，它们的重量比是1至10∶10至1。
以上所述头孢唑肟是头孢唑肟的钠盐(Ceftizoxime Sodium)或其水合物，也可以是头孢唑肟的其它碱金属盐或其水合物；所说的头孢地嗪是头孢地嗪的钠盐(Cefodizime Sodium)或其水合物，也可以是头孢地嗪的其它碱金属盐或其水合物。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂是舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或者是克拉维酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
本发明中的舒巴坦衍生物包括如舒巴坦钠的舒巴坦的碱金属盐，而克拉维酸衍生物包括如克拉维酸钾的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍生物则包括如他唑巴坦钠的他唑巴坦的碱金属盐。
通常，头孢唑肟和头孢地嗪以它们的钠盐的形式经注射给药。肌内注射头孢唑肟钠0.5g或1.0g后血药峰浓度(Cmax)分别为13.7mg/L和39mg/L，于给药后1小时到达。静脉注射头孢唑肟钠2g或3g，5分钟后血药峰浓度(Cmax)分别为131.8mg/L和221.1mg/L。头孢唑肟广泛分布于全身各种组织和体液中，包括胸水、腹水、胆汁、胆囊壁、脑脊液(脑膜有炎症时)、前列腺液和骨组织中均可达治疗浓度。蛋白结合率30％。本品血消除半衰期(t1/2β)为1.7小时。在体内不代谢，24小时内给药量的80％以上以原形经肾排泄，因此尿液中药物浓度高。头孢地嗪的血清蛋白结合率为88％，肾功能正常时的血清t1/2为25小时。进入机体后很快分布到体液及组织中，浓度较高，超过抑制大多数致病菌所需的最低有效浓度。头孢地嗪大部分以非代谢形式经肾排出。头孢地嗪对免疫应答有增强效应，在动物模型及人的体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。在大多数病人中也可观察到本药对免疫系统的增强效应。
本发明头孢唑肟或头孢地嗪组合药物给药后，在体内分布广，胆汁、肝脏、肾脏、肺等组织含量最高，其次为脾和肠胃等，亦可透过血脑屏障，正常脑脊液中含量很低，但在脑膜有炎症变化时，穿透血脑屏障的量增多。头孢地嗪还可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂，1000mg/L和100g/L浓度的舒巴坦在37℃贮存于各种缓冲液(PH2.6-8.0)、人血清和尿中极为稳定、半衰期多超过100h。本品对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，其MIC分别为0.1-3.2mg/L和0.1-0.2mg/L，对其他细菌的作用甚差。而对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。2mg/L浓度对II、III、IV和V型β-内酰胺酶的抑制作用极强，但对I型β-内酰胺酶无作用，后者系肠杆菌属、弗劳地枸橼杆菌、吲哚阳性变形杆菌，普罗菲凳菌属等产生的染色体介导的β-内酰胺酶。其抑酶谱比克拉维酸广。故通常不作为抗菌药物而仅作为β-内酰胺酶抑制计使用。
舒巴坦肌肉注射0.25g和0.5g后的血药峰浓度分别为7mg/L和13mg/L，血清半衰期为1.1-1.3h。静脉滴注0.5g和1g后，血药峰浓度分别为30mg/L和68mg/L，血清半衰期为1h。70-80％的给药量经尿排汇。组织间液和腹膜分泌液中的舒巴坦浓度与血中的浓度相当。本品可渗透有炎症的脑膜，静脉滴注1g后，脑脊液中浓度为0.1-10mg/L。给小鼠静脉注射本品后，药物迅速分布到各组织，血液浓度最高，肾脏次这，在脾、肺、肝、心等脏器中皆有较高浓度，故从药代特点及组织分布方面讲，舒巴坦在体内可与头孢唑肟或头孢地嗪有很好的协同抗菌作用。
而本发明中的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。但其钠盐不稳定，临床使用其钾盐。克拉维酸抗菌活性甚差，仅作为β-内酰胺酶抑制剂使用。与低浓度β-内酰胺类抗生素共同影响细菌生长，是广谱酶抑制剂，不但能抑制II、III、IV、和V型β-内酰胺酶，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长，故抑酶活性高于舒巴坦。
需要提及的是克拉维酸对各种β-内酰胺酶的抑制作用有很大差异，对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布拉汉菌的质粒介导的酶有强大的抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑制作用；而对摩根杆菌、雷极杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属和绿浓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑酶活性则甚差。
总之，通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，可使头孢唑肟或头孢地嗪的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强，从而对多种产β-内酰胺酶的细菌产生明显协同作用。
静脉滴注克拉维酸后，迅速分布至各组织体液中，200mg的静脉剂量可获得血药峰深度11mg/L。给儿童静脉注射5mg/kg的剂量后，血药峰浓度为19mg/L。空腹口服克拉维酸的血峰浓度为3.1mg/L，血清半衰期为62.7min，8h尿中排出量为46.0％。难以透过正常血脑屏障，在脑膜炎病人大量给药后，脑脊液中浓度可达1mg/L。静脉注射克拉维酸200mg后，肺组织中浓度为2.3mg/kg。口服胸水中浓度可为血药峰浓度的46％-91％，腹水中浓度为血药浓度的66％。在胆汗，中耳积液和扁桃体中可获得有交治疗浓度。静脉注射后，骨皮层和海棉层的克拉维酸相当浓度分别为2.3mg/kg和1.6mg/kg。克拉维酸可透过胎盘，脐带血和羊水中皆可测得本品。故从其药代特点及组织分布方面讲，克拉维酸在体内可与头孢唑肟或头孢地嗪有很好的协同抗菌作用。
克拉维酸与头孢唑肟联合应用并无新的或严重不良反应出现。皮肤反应与单独用头孢唑肟者相仿，每日应用3次250mg的克拉维酸可发生腹泻，恶心。
本发明中的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam，TAZ)是舒巴坦衍生物。为不可逆竞争性β-内酰胺酶的抑制剂，对临床上重要的β-内酰胺酶如金葡菌产生的青霉素酶，革兰氏阴性杆菌所产生的TEM，OXA，SHV，HMS和PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和变形杆菌、类杆菌属、克雷伯菌属等细菌所产染色体介导的酶均具较强抑制作用。其抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，且对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，并具有较好的化学稳定性，因此深受重视。已有他唑巴坦与哌拉西林(PIP)(1∶8)合剂上市，商品名Zosyn。
他唑巴坦对PIP耐药杆菌、奇异变形杆菌、不动杆菌等亦有良好抗菌作用，但对绿脓杆菌等假单孢菌及沙雷菌作用甚微。通常不单独作抗菌药物使用，而仅作为β-内酰胺酶抑制剂，TAZ能恢复因产β-内酰胺酶而耐药的金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不杆菌和脆弱类杆菌对PIP的敏感性。
静脉给药时，他唑巴坦的血药峰浓度(Cmax)与剂量成正比，分布容积(Vss)和消除半减期也随剂量的增大而增高。血浆蛋白结合率分别为20％-30％。肌注(0.25g)后生物利用度为84％，峰浓度(Cmax)7.3mg/L。他唑巴坦在胃肠道、胆囊、胆汁、皮肤、前列腺液中均能达到较高的浓度。自脑膜炎患者中测定，TAZ可达到32.5％。且TAZ穿透率随剂量增大而提高(23.4％-43.8％)。TAZ有50％-60％以原形经肾小管分泌及肾小球滤过排出，其余经肾外途径消除。约29.8％的患者TAZ在体内水解无活性代谢产物排出。当患者肾功能下降时，TAZ的半减期均显著上升，因此当内生肌酐消除率＜0.33ml/s时，给药间期应延长2h，而＜20ml/min时，给药间期应再延长2h。肝功能损害对该品代谢影响较小，可不作剂量调整。故从其药代特点及组织分布方面讲，他唑巴坦在体内可与头孢唑肟或头孢地嗪有很好的协同抗菌作用。
经体内外试验证明，本发明组合药物比单一头孢唑肟或头孢地嗪成分药物的抗菌活性更强、抗菌谱更广，结果见表1～4。
表1：各种病原菌对头孢唑肟、头孢地嗪、头孢唑肟/克拉维酸(1∶1)、头孢
地嗪/克拉维酸(2∶1)敏感性对比
| 病原菌 | 株数 | MIC(ug/ml)范围 | |||
| 头孢唑肟/克拉维酸 | 头孢唑肟 | 头孢地嗪/克拉维酸 | 头孢地嗪 | ||
| 表皮葡萄球菌* | 44 | 16 | 128 | 32 | 128 |
| 金黄色葡萄球菌 | 16 | 0.5 | 16 | 1 | 16 |
| 溶血链球菌 | 28 | 0.25 | 32 | 0.25-0.5 | 16 |
| 耐甲氧西林金葡菌 | 18 | 2-12.5 | ＞256 | 2-24 | ＞256 |
| 肠球菌 | 22 | 0.5-0.25 | 0.8-12 | 0.25-0.5 | 8 |
| 大肠杆菌 | 16 | 0.1-5 | 16 | 0.5-4 | 16 |
| 伤寒沙门氏菌 | 16 | 0.5-12.5 | 12.5-＞25 | 1-12 | 16 |
| 雷氏变形杆菌 | 18 | 2-12.5 | ＞8 | 1-12 | ＞8 |
| 绿脓杆菌 | 22 | 16 | ＞256 | 8 | ＞256 |
| 阴沟杆菌 | 16 | 16 | 128 | 8 | 128 |
| 克雷伯氏肺炎杆菌 | 8 | 0.125 | 8 | 0.125 | 16 |
| 流感杆菌 | 8 | 1-25 | 4 | 4 | 16 |
| 脆弱拟杆菌 | 6 | 1 | 128 | 2 | 128 |
*耐药菌
表2：各种病原菌对头孢唑肟、头孢地嗪、头孢唑肟/舒巴坦(1∶1)、头孢地
嗪/舒巴坦(2∶1)敏感性对比
| 病原菌 | MIC(ug/ml)范围 |
| 株数 | 头孢唑肟/舒巴坦(1∶1) | 头孢唑肟 | 头孢地嗪/舒巴坦(2∶1) | 头孢地嗪 | |
| 肺炎杆菌* | 12 | 2 | ＞128 | 4 | ＞128 |
| 金黄色葡萄球菌 | 28 | 0.5 | 4 | 1 | 4 |
| 溶血性链球菌 | 14 | 0.25 | 64 | 0.5 | 32 |
| 大肠杆菌* | 32 | 0.25 | ＞128 | 1 | ＞256 |
| 奇异变形杆菌 | 16 | 0.125 | 4 | 0.5 | 4 |
| 粘氏沙雷菌 | 16 | 0.125 | 4 | 1 | 4 |
| 克雷伯氏肺炎杆菌 | 24 | 0.25 | 16 | 0.5 | 32 |
| 雷氏变形杆菌 | 2～8 | 32 | 4～16 | 32 | |
| 氟氏枸橼酸杆菌 | 20 | 16 | 128 | 32 | ＞128 |
| 绿脓杆菌 | 10 | 8 | ＞128 | 64 | ＞256 |
*耐药菌
表3：各种病原菌对头孢唑肟、头孢地嗪、头孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)、头孢
地嗪/他唑巴坦(4∶1)敏感性对比
| 病原菌 | 株数 | MIC(ug/ml)范围 | |||
| 头孢唑肟/他唑巴坦 | 头孢唑肟 | 头孢地嗪/他唑巴坦 | 头孢地嗪 | ||
| 耐甲氧西林金葡菌 | 24 | 2-8 | ＞256 | 2-16 | ＞256 |
| 表皮葡萄球菌 | 36 | 8 | 128 | 16 | 128 |
| 溶血链球菌 | 32 | 0.125 | 32 | 0.25 | 16 |
| 金黄色葡萄球菌 | 16 | 0.25 | 24 | 1 | 16 |
| 肠球菌 | 24 | 0.25 | 8 | 0.25 | 8 |
| 脆弱拟杆菌* | 6 | 0.5 | 128 | 0.5 | 128 |
| 大肠杆菌 | 16 | 0.1-2 | 16 | 0.25-2 | 16 |
| 流感杆菌 | 8 | 1-16 | 4 | 8 | 16 |
| 雷氏变形杆菌 | 16 | 4 | ＞8 | 4 | ＞8 |
| 肺炎杆菌* | 24 | 2 | ＞128 | 4 | ＞128 |
| 伤寒沙门氏菌 | 24 | 0.5-8 | 12.5-＞25 | 1-4 | 16 |
| 克雷伯氏肺炎杆菌 | 8 | 0.125 | 8 | 0.125 | 16 |
| 绿脓杆菌 | 22 | 8 | ＞256 | 16 | ＞256 |
| 阴沟杆菌 | 16 | 16 | 128 | 8 | 128 |
*耐药菌
表4.头孢唑肟、头孢地嗪、头孢唑肟/克拉维酸(1∶1)、头孢地嗪/克拉维酸
(2∶1)头孢唑肟/舒巴坦(1∶1)、头孢地嗪/舒巴坦(1∶2)头孢唑肟/他唑巴
坦(2∶1)、头孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)对细菌感染小鼠的治疗效果
| ED50(mg/kg) |
| 感染菌株 | 攻击量(菌数/鼠) | ED50(mg/kg) | |||||||
| 绿脓杆菌 | 5×105 | 头孢400唑肟 | 头孢460地嗪 | 头孢唑肟195/克拉维酸 | 头孢地220嗪/克拉维酸 | 头孢唑200肟/舒巴坦 | 头孢地250嗪/舒巴坦 | 头孢唑180肟/他唑巴坦 | 头孢地185嗪/他唑巴坦 |
| 大肠杆菌 | 2×104 | 240 | 300 | 10 | 9.6 | 12 | 15 | 8.2 | 9.0 |
| 肺炎杆菌 | 4×107 | ＞800 | ＞800 | 40 | 42 | 45 | 48 | 35 | 38 |
| 不动杆菌 | 7×105 | 45 | 45 | 5 | 5 | - | - | - | - |
| 金黄色葡萄球菌 | 5×108 | 200 | 200 | 8 | 10 | 12 | 10 | 6 | 8 |
表5.小鼠注射给予头孢唑肟、头孢地嗪、头孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)及头
孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)的急性毒性试验结果
| 试验及药物 | LD50(g/kg) | 95％置信限(g/kg) |
| 头孢唑肟/他唑巴坦(静脉注射) | 5.1 | 4.6-5.8 |
| 头孢唑肟/他唑巴坦(腹腔注射) | 9.6 | 9.2-11.0 |
| 头孢地嗪/他唑巴坦(静脉注射) | 5.5 | 4.8-6.2 |
| 头孢地嗪/他唑巴坦(腹腔注射) | 10.0 | 9.4-10.8 |
| 头孢唑肟(静脉注射) | 6.5 | 6.2-7.1 |
| 头孢地嗪(静脉注射) | 7.2 | 6.6-7.5 |
| 他唑巴坦钠(静脉注射) | 3.0 | 2.8-3.5 |
表5是小鼠注射给予头孢唑肟、头孢地嗪、头孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)及头孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss统计法计算得到的急性毒性数据。用联合作用系数法的Smyth法或Keplinger法对以上结果进行评价，并判断头孢唑肟/他唑巴坦、头孢地嗪/他唑巴坦的急性毒性是其组成成分头孢唑肟、头孢地嗪和他唑巴坦钠急性毒性的相加作用，即其组成成分头孢唑肟、头孢地嗪和他唑巴坦钠急性毒性单独效应的总和。说明本发明药物组合物的毒性未增加。
本发明组合药物的粉针剂或冻干粉针剂由于其主要有效成分为现有抗生素头孢唑肟和头孢地嗪分别与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，特别适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，亦对一些耐青霉素微生物有效，和单一成分头孢唑肟、头孢地嗪一样，可用于敏感菌引起的用于敏感菌所致的下列感染：败血症、心内膜炎、创伤和烧伤的继发性感染、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染、肺脓肿、脓胸、胆道感染、肾孟肾炎、前列腺炎、骨髓炎等。头孢地嗪组合药物尤其适用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。本发明组合药物亦适用于由上述常见病原体引起的动物的感染，因而也可用于动物感染疾病的治疗。
本发明药物的单位剂量通常为注射给药，可作静脉推注、静脉滴注或肌肉注射。因注射用头孢唑肟钠、注射用头孢地嗪钠、注射用克拉维酸钾、注射用舒巴坦钠及注射用他唑巴坦钠均为已上市药品，亦可将头孢唑肟或头孢地嗪和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂，临床用药时再将头孢唑肟或头孢地嗪的注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂按本发明比例混合后给药或分别给药，其中头孢吡肟、头孢地嗪每日适当的总剂量分别为4000毫克、2000毫克。
本发明药物的不良反应较少发生，约3.3％的患者有腹泻，0.3％有恶心，2.2％出现皮肤瘙痒或皮疹，尚有2％-3％的其他不良反应。血清转氨酶，BUN，肌酐，碱性磷酸酶和凝血酶原时间等实验室异常者为0.5％-4.4％，尚有6.3％的患者直接Coombs试验阳性。由于该制品在粪便中浓度甚低，故其对肠道菌群影响较小。
临床应注意，对青霉素和(或)头孢菌素或β-内酰胺酶的抑制剂有过敏史者禁用。
总之，由于本发明组合药物中的头孢唑肟或头孢地嗪与β-内酰胺酶抑制剂间具有显著的协同作用，能有效抑制β-内酰胺酶的活性，有利于头孢唑肟或头孢地嗪稳定发挥其抗菌作用，能明显的增强其抗菌活性和抗菌谱。从而有效地解决目前细菌越来越多地对头孢唑肟或头孢地嗪产生耐药的问题，增强了现有药物头孢唑肟或头孢地嗪的临床疗效。本发明药物的制备采用的是现有技术，按无菌粉针剂制备工艺或冻干粉针制备工艺生产，工艺设备成熟完善，易于工业化生产。因本发明组合药物的主要成分为已上市药品，在同一发明思路指导下，亦可将头孢唑肟或头孢地嗪和β-内酰胺酶抑制剂分别制成的粉针剂，临床用药时再将头孢唑肟或头孢地嗪的注射剂与β-内酰胺酶抑制剂的注射剂按比例混合后给药或分别给药，亦可收到良好效果，更易推广应用。
具体实施方式
实施例1：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例2：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)与克拉维酸钾(按活性酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例3：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例4：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)、克拉维酸钾(按活性酸计)10千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例5：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠2千克(按活性酸计)和混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例6：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠20千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例7：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠5千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例8：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟酸10千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)和L-精氨酸5.0千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例9：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠5千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例10：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例11：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例12：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟水合物10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例13：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠水合物10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例14：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钠10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例15：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠8千克(按头孢地嗪计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例16：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠水合物10千克(按头孢地嗪计)与克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例17：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠10千克(按头孢地嗪计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例18：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠9千克(按头孢地嗪计)、克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例19：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠水合物7千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠2千克(按活性酸计)和混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂7000支。
实施例20：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠20千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂20000支。
实施例21：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪水合物5千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)和L-精氨酸5.0千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例22：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠10千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例23：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠6千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂6000支。
实施例24：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例25：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例26：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪酸10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例27：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例28：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钠10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例29：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用舒巴坦钠(规格：0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例30：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：0.5g/瓶)2支与注射用舒巴坦钠(规格：1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例31：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格：0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例32：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格：0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例33：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格：0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例34：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格：0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例35：在无菌洁净条件下，将注射用头孢地嗪钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格：0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例36：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用舒巴坦钠(规格：0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例37：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：0.5g/瓶)2支与注射用舒巴坦钠(规格：1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例38：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格：0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例39：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用他唑巴坦钠(规格：0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例40：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格：0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例41：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：0.5g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格：0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例42：在无菌洁净条件下，将注射用头孢唑肟钠(规格：1.0g/瓶)1支与注射用克拉维酸钾(规格：0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖输液中，给敏感菌感染患者静滴。
实施例43：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾9千克(按头孢地嗪计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例44：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾水合物10千克(按头孢地嗪计)与克拉维酸钾(按活性酸计)20千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例45：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾10千克(按头孢地嗪计)、克拉维酸钾2千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例46：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾10千克(按头孢地嗪计)、克拉维酸钾(按活性酸计)10千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例47：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾水合物10千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠2千克(按活性酸计)和混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例48：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾20千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂20000支。
实施例49：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪水合物5千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)和L-精氨酸5.0千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例50：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾10千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例51：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾5千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例52：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例53：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪钾水合物10千克(按头孢地嗪计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例54：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾10千克(按头孢唑肟计)与克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例55：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾9千克(按头孢唑肟计)与克拉维酸钾(按活性酸计)3千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例56：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾6千克(按头孢唑肟计)、克拉维酸钾1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂60000支。
实施例57：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾8千克(按头孢唑肟计)、克拉维酸钾(按活性酸计)1千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例58：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾10千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠2千克(按活性酸计)和混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例59：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾20千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂20000支。
实施例60：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾5千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
实施例61：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟酸9千克(按头孢唑肟计)、舒巴坦钠1千克(按活性酸计)和L-精氨酸5.0千克混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂9000支。
实施例62：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾5千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠10千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例63：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠1.25千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例64：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾8千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂8000支。
实施例65：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟水合物10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠5千克(按活性酸计)和碳酸氢钠5.0千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例66：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾水合物10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠2.5千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例67：在无菌洁净条件下，将头孢唑肟钾10千克(按头孢唑肟计)、他唑巴坦钠1千克(按活性酸计)混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂10000支。
实施例68：在无菌洁净条件下，将头孢地嗪水合物5千克(按头孢地嗪计)、舒巴坦钠2.5千克(按活性酸计)和碳酸氢钠5.0千克混合，按粉针剂制备工艺程序操作，制备本发明粉针剂5000支。
Claims (8)
1.一种抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于由头孢唑肟(Ceftizoxime)或头孢地嗪(Cefodizime)与β-内酰胺酶抑制剂分别按活性酸重量比1-10∶10-1组合而成。
2.根据权利要求1所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的混合包括临床使用时再按配比将头孢唑肟或头孢地嗪与β-内酰胺酶抑制剂混合后给药或分别给药。
3.根据权利要求1或2所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的头孢唑肟或头孢地嗪为头孢唑肟或头孢地嗪的碱金属盐(包括其水合物)或其游离酸(包括其水合物)加助溶剂的形式。
4.根据权利要求3所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的头孢唑肟或头孢地嗪的碱金属盐为头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)或头孢地嗪钠(Cefodizime Sodium)。
5.根据权利要求3所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的附加剂为L-精氨酸，或碳酸钠，或碳酸氢钠。
6.根据权利要求1或2所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸(Clavulanicacid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
7.根据权利要求6所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸衍生物为克拉维酸的碱金属盐；所说的舒巴坦衍生物为舒巴坦的碱金属盐；所说的他唑巴坦衍生物为他唑巴坦的碱金属盐。
8.根据权利要求7所述抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于所说的克拉维酸的碱金属盐为克拉维酸钾；所说的舒巴坦的碱金属盐为舒巴坦钠；所说的他唑巴坦的碱金属盐为他唑巴坦钠。
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