WO2011141004A1 - 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2011141004A1
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to providing an antibacterial drug, cefodizime sodium hydrate, a preparation method and use thereof.
  • Cefodizime sodium is a third-generation cephalosporin for intravenous or intramuscular injection.
  • Cefodizime sodium has broad-spectrum antibacterial activity and has strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria such as Klebsiella pneumoniae, Proteus, Shigella, Shigella, Salmonella, Salmonella typhi, Haemophilus influenzae , Gram-positive bacteria such as Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus, Neisseria gonorrhoeae (including penicillin-producing strains), Neisseria meningitidis also has good antibacterial activity.
  • MSSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the thiazole side chain at the 3 position of ceftibizine in cefodizime has good pharmacokinetic properties, and has a long half-life in the human body. It can maintain an effective concentration only once per day for the administration of ⁇ -lactam.
  • the enzyme is more stable and has a unique immunomodulatory effect. In vitro tests have shown that it can enhance the activity of neutrophils, phagocytic cells and lymphocytes, and patients with normal and phagocytic functions (such as elderly patients, multiple myeloma, kidney) In patients with dysfunction, they can enhance their phagocytic function and increase the number of CD 4 lymphocytes, so that the CD 4 /CD ⁇ lymphocyte ratio can return to normal.
  • Cefodizime sodium has a broad-spectrum antibacterial and immunopotentiating effect, and is particularly suitable for infections with low immune function.
  • Cefodizime sodium crystal hydrate and preparation method and use thereof.
  • the cefodizime sodium crystalline hydrate obtained by the present invention surprisingly, The hygroscopicity is much lower than that of cefodizime sodium containing non-crystalline water.
  • the cefodizime sodium containing crystal water is more stable than the crystal water-free, easy to store and transport, and easy to prepare. Further, the deliquescent of the anhydrate causes the air to be prevented from blocking or the like during the treatment, and the hydrate has a good slidability, thereby improving the operability of the preparation.
  • characteristic, thermal analysis of hydrates of the invention (TG-DSC or TG-DTA)
  • the map has a corresponding endothermic peak under the weightless platform, and the thermal analysis map shows cefodizime sodium hydrate, such as cefodizime sodium 0.5 hydrate, 0.6 hydrate, 0.75 hydrate, cefodizime sodium 1 Hydrate, cefodizime sodium 1.5 hydrate, cefodizime sodium 2 hydrate ⁇ cefodizime sodium 2.5 hydrate, and the like.
  • the cefodizime sodium crystal hydrate of the present invention can be stably stored.
  • a sample of cefodizime sodium hydrate and anhydrate was subjected to a wettability test: about 15 g of the cefodizime sodium anhydrate and the hydrate of the present invention were taken. Placed in a dry, constant weight watch glass, precision weighed, 25 °C, relative humidity 70%, respectively, at 0h and 10h Sampling and calculation of the percentage of wet weight gain showed that the anhydrate-free wettability was much higher than that of the hydrate of the present invention, and the cefodizime sodium crystal hydrate of the present invention was more stable and stable. The results are shown in Table 1.
  • Crystalline solids have higher chemical stability and physical stability than amorphous forms and low crystallinity forms, and they may also exhibit improved hygroscopicity, bulk properties, and or flow properties.
  • cefodizime sodium derivative - cefodizime sodium hydrate The preparation of cefodizime sodium derivative - cefodizime sodium hydrate includes the following methods:
  • Method A Adding cefodizin acid to a reaction vessel, adding one of water, a C 1 -C 6 low molecular alcohol, a C 2 -C 8 low molecular ether, a C 2 -C 6 low molecular nitrile or Several kinds, stir, add C 1 -C 12 low molecular amine dropwise at 10 °C, stir and dissolve, add sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium thiocyanate, sodium octoate, different at 10 °C one or more water-sodium caprylate, C 1 -C 6 lower alcohol is, C 2 -C 8 ether of a low molecular weight, C 3 -C 8 low molecular weight ketones, C 2 -C 8 esters of low molecular weight One or more of the solutions, stirred for 0.2-3 hours, adjusted to a pH of 6.0 to 7.5 with a mineral acid or an organic acid or a solution thereof, and added to the C 1
  • the cefodizin acid used in the reaction C 1 -C 12 low molecular amine: base (sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium thiocyanate, sodium octoate, sodium isooctanoate)
  • a) molar ratio is generally 1: 0.5 to 1.1: 1 to 1.1
  • cefodizime acid by weight g) water, C 1 -C 6 lower alcohol is, C 2 -C 8 ether of a low molecular weight
  • the ratio of one or several (volume ml) of the C 2 -C 6 low molecular weight nitrile is generally: 1 (g): 1.5 to 50 (ml); water and organic solvent used in crystallization or recrystallization
  • the volume ratio is generally 1: 5 to 300.
  • the amount of activated carbon used is 0.01-1% by weight of the decolorized solution.
  • the molar ratio of cefodizime acid: base (one of sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium acetate, sodium thiocyanate, sodium octanoate, sodium isooctanoate, etc.) used in the reaction is generally 1 : 0.5 ⁇ 1.1 : 1 ⁇ 1.1 ; Cefodizin (weight g) and water, C 1 -C 6 low molecular alcohol, C 2 -C 8 low molecular ether, C 2 -C 6 low molecular nitrile
  • the ratio of one or several (volume ml) is generally: 1 (g): 1.5 to 50 (ml); the volume ratio of water to organic solvent used in crystallization or recrystallization is generally 1:10 to 300 .
  • Adding activated carbon and stirring and decolorizing can be carried out in different processes of preparation.
  • the stirring and decoloring time is generally 10-45 minutes, and the mixture can be decarburized by filtration and washed with water
  • the crystallizing or recrystallization solvent of cefodizime sodium hydrate is selected from the group consisting of water, acetonitrile, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, butyl acetate, ethyl acetate, ethyl formate, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, One or more of dichloromethane, chloroform, etc.; cefodizime sodium crystal crystal or recrystallization solvent, preferably water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, diethyl ether, isopropyl ether, One or several of chloroform.
  • the cefodizime sodium crystal hydrate can be dissolved in water during the recrystallization process, and the activated carbon can be decolorized after dissolution (if the activated carbon is decolored, the amount is 0.01-1% by weight of the decolorized solution) It is further crystallized by the solvent in the present invention.
  • the aqueous solution of cefodizime sodium can be added to the C 1 -C 6 low molecular alcohol, C 2 -C 8 low molecular ether, C 3 -C 8 low molecular ketone, C 2 -C 8 during recrystallization.
  • One or more of the low molecular esters, or a C 1 -C 6 low molecular alcohol, a C 2 -C 8 low molecular ether, a C 3 -C 8 low molecular ketone, C 2 - One or more of a low molecular ester of C 8 and a low molecular halogenated hydrocarbon of C 1 -C 6 are left to cool and crystallize.
  • the preparation of sterile cefodizime sodium hydrate is carried out according to a conventional procedure for aseptic processing.
  • the cefodizime sodium hydrate of the present invention may have different crystal forms.
  • the number of carbon atoms of the low molecular alcohol in the present invention is defined as C 1 -C 6 (ie, an alcohol having 1 to 6 carbon atoms) such as methanol, ethanol, isopropanol, etc.; the number of carbon atoms of the low molecular ether is defined as C 2 -C 8 (ie: an ether of 2-8 carbon atoms) such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, etc.; the number of carbon atoms of the low molecular halogenated hydrocarbon is defined as C 1 -C 6 (ie: a halogenated hydrocarbon of 1 to 6 carbon atoms, including dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.; the number of carbon atoms of the low molecular ester is defined as C 2 - C 8 (ie: an ester of 2-8 carbon atoms) ), including butyl a
  • the product of the present invention can be dried at different temperatures (e.g., 20-80 ° C), drying time (0.5 Hours to several days), or with other desiccants (including silica gel, phosphorus pentoxide, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate, etc.) under ambient conditions, or using atmospheric or decompression methods for the final
  • the product is dried. Its drying temperature is preferably 30-50 °C.
  • Powder X-ray diffraction is commonly used to characterize and/or identify polymorphs, for powder X-ray diffraction in characterization and / Or when identifying, use the modifier 'about' before reporting the peak. This is a common practice in the field of solid state chemistry due to the inherent variations in peaks.
  • the typical accuracy of the 2 ⁇ x-axis value of the powder peak is ⁇ 0.2° 2 ⁇ Level, therefore, the powder X diffraction peak appearing at 'about 8.0 ° 2 ⁇ means that when measured on most X-ray diffractometers, the peaks may be at 7.8 ° 2 ⁇ and 8.2 ° 2 ⁇ .
  • the change in peak intensity is the result of how each crystal is oriented in the sample container relative to the external X-ray source, and the orientation does not provide structural information about the crystal.
  • the invention provides a different crystalline hydrate of cefodizime sodium.
  • the invention provides crystalline hydrates of different crystalline forms and methods for their preparation.
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising any one or more of cefodizime sodium prepared by the method of the invention A crystalline hydrate, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the invention further provides a process for the preparation of a pharmaceutical formulation comprising any one or more of cefodizime sodium prepared by the process of the invention Crystalline hydrate.
  • the present invention further provides cefodizime sodium crystal hydrate and crystalline hydrates of different crystal forms, such as cefodizime sodium 1 hydrate, 1.5 Use of hydrates, hydrates, 2.5 hydrates, and the like, in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of infections, including bacterial infections, Gram-positive and or Gram-negative infections.
  • cefodizime sodium hydrate of the present invention is used for preparing a solid preparation, an injection, wherein the injection includes Injectable lyophilized powder preparation, aseptic dispensing powder preparation, infusion preparation (including double chamber, large infusion, non-PVC solid-liquid double chamber, large infusion, non-PVC multi-layer co-extruded film) That is, matching large infusion), Tablets, capsules, granules, etc.; and can be used to prepare cefodizime sodium anhydrate.
  • the injection includes Injectable lyophilized powder preparation, aseptic dispensing powder preparation, infusion preparation (including double chamber, large infusion, non-PVC solid-liquid double chamber, large infusion, non-PVC multi-layer co-extruded film) That is, matching large infusion), Tablets, capsules, granules, etc.; and can be used to prepare cefodizime sodium anhydrate.
  • the preparation of the anhydrate can be obtained by the cefodizime sodium hydrate of the present invention by different drying methods, and the preparation can be carried out at different temperatures (such as 50-100 °C), drying time (hours to days), or with other desiccants (including silica gel, molecular sieves, phosphorus pentoxide, sodium hydroxide, anhydrous sodium carbonate, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulfate,
  • the final product may be dried under ambient conditions or under normal pressure or reduced pressure, or may be first distilled from benzene with water and dried in combination with other drying methods described herein. obtain.
  • tablets including buccal tablets, sublingual tablets, oral patches, orally disintegrating tablets, vaginal tablets, etc.
  • capsules including rectal, vaginal capsules, etc.
  • granules which may contain pharmaceutically acceptable Fillers such as starch, modified starch, lactose, microcrystalline cellulose, cyclodextrin, sorbitol, mannitol, calcium phosphate, amino acids, etc.; pharmaceutically acceptable disintegrating agents such as starch, modified starch, microcrystalline fiber , sodium carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, surfactant (sodium lauryl sulfate, etc.); pharmaceutically acceptable wetting agents and binders, such as gums Starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alginic acid and its salts; pharmaceutically acceptable lubricants and glidants such as
  • Preparation method mixing main drug with matrix The water bath is heated, stirred, and to be melted, stirred until evenly, and poured into the mold of the suppository coated with the lubricant to slightly overflow the plug mold, and then flattened after cooling, and the mold is obtained.
  • cefodizime sodium hydrate which is prepared by:
  • Infusion preparations including double chamber, large infusion, non-PVC solid-liquid dual-chamber, large infusion, non-PVC
  • a large infusion solution made of a multi-layer co-extruded film is prepared in a conventional manner.
  • the preparation method of the lyophilized powder preparation is as follows: taking cefodizime sodium hydrate, adding pharmaceutically acceptable lyophilized support agent or auxiliary agent, stabilizer, water for injection, stirring to dissolve, if necessary, pharmaceutically acceptable Accepted acid and base to adjust the pH to 6.0 ⁇ 7.5, add activated carbon 0.005 ⁇ 0.5% (W / V) stirring 15 ⁇ 45min, filtration, hydration, sterile filtration, press 0.5 ⁇ 2g / Bottles are packed, freeze-dried, and tamponed to obtain finished products.
  • the regulator may be a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, an inorganic base or an organic base, or a Lewis acid or a base in a broad sense, and may contain one or more of them, and may be hydrochloric acid, phosphoric acid, propionic acid, acetic acid or the like.
  • Acetate such as sodium acetate, lactic acid and lactic acid pharmaceutically acceptable salt, citric acid pharmaceutically acceptable salt, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, phosphate, tartaric acid and medicinal use thereof Salt, borax, boric acid, succinic acid, caproic acid, adipic acid, fumaric acid, maleic acid, polyhydroxycarboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts such as glucuronic acid, gluconic acid, lactobionic acid, apple One or more of acid, threonic acid, glucoheptonic acid and the like.
  • the pharmaceutically acceptable antioxidants and stabilizers thereof may be sulfurous acid, sulfite, bisulfite, pyrosulfite, dithionite, thiosulfate, organic sulfur compound thiourea, glutathione Glycopeptide, dimercaptopropanol, thioglycolic acid and salt, thiolactic acid and salt, thiodipropionic acid and salt, phenolic compounds such as gallic acid and salt, caffeic acid, caffeate, ferulic acid, awei Acid salt, di-tert-butyl-p-phenol, 2 , 5-dihydroxybenzoic acid, 2 , 5- Dihydroxybenzoate, phenol or its derivative, salicylic acid or its salt; ascorbic acid and ascorbate, isoascorbic acid and isoascorbate, nicotinamide, tartaric acid, nitrate, phosphate, pharmaceutically acceptable salt, citric acid Salt, EDTA And one or
  • the ultrafilter may be a flat plate type, a coil type, a tube type, a hollow fiber type or a round box type, etc., preferably a roll type and a hollow fiber type ultrafilter, and the molecular weight of the interception is 50,000 to 300,000.
  • the filter removes the remaining heat source by using an ultrafiltration membrane with a molecular weight of 4,000 to 30,000, preferably an ultrafiltration membrane having a molecular weight of 6000 to 30,000.
  • the cefodizime sodium hydrate of the invention is suitable for: preparing a respiratory system, hepatobiliary system, facial features, of human or animal caused by Gram-positive or negative bacteria-sensitive bacteria Urinary tract infection, abdominal infection, pelvic infection, sepsis, skin and soft tissue infection, bone and joint infection, uterine annexitis, intrauterine infection, paragangal connective tissue inflammation, meningitis, gonorrhea The use of drugs for the treatment or prevention of diseases.
  • the present invention further provides a composition of cefodizime sodium hydrate and a ⁇ -lactamase inhibitor, cefodizime sodium hydrate
  • the beta-lactamase inhibitor comprises a pharmaceutically acceptable salt of tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt of sulbactam or clavulanic acid.
  • Medicinal salts such as tazobactam sodium, tazobactam sodium hydrate, sulbactam sodium, clavulanate potassium, and the like.
  • Cefodizime sodium crystalline hydrate and enzyme inhibitors include pharmaceutically acceptable salts of tazobactam or pharmaceutically acceptable salts of sulbactam Or the pharmaceutically acceptable salt composition of clavulanic acid has a weight ratio of 30:1 to 1:2.
  • the weight ratio of the composition of cefodizime sodium hydrate to the ⁇ -lactamase inhibitor may vary depending on the ⁇ - The ratio of the lactamase inhibitor varies, and the weight ratio of the combination of cefodizime sodium hydrate and the ⁇ -lactamase inhibitor tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 4:1 to 8:1.
  • the weight ratio of the general cefodizime sodium hydrate to the ⁇ -lactamase inhibitor sulbactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 2:1 to 1 :1
  • the composition has a stronger antibacterial action and is used in a medicament for treating or preventing a human or animal disease caused by a Gram-positive or a negative bacterial-sensitive bacterium.
  • Dosage usage Under normal circumstances, for cefodizime sodium hydrate (based on anhydrous matter), the adult dosage is generally 1.0 ⁇ 2.0g per day. It is administered in 1-2 times; the dosage of children is generally 60 ⁇ 80mg/kg per day, which can be increased or decreased according to the symptoms.
  • Intravenous 0.5g or 1.0g solution in 4ml water for injection, or 2.0g Dissolve in 10ml water for injection and inject within 3 to 5 minutes.
  • Intravenous infusion 0.5g, 1.0g or 2.0g dissolved in 40ml water for injection, normal saline or Ringer's solution, Infusion within 20 to 30 minutes.
  • Intramuscular injection 0.5g or 1.0g dissolved in 4ml water for injection, or 2.0g dissolved in 10ml Injecting water
  • deep gluteal muscle injection To prevent pain, cefodizime sodium hydrate can be dissolved in 1% lidocaine solution.
  • oral administration change the route of injection for absorption through the oral mucosa
  • adult daily 0.5 g to 2 g or vaginal administration (absorbed through the vaginal mucosa), or rectal administration, 0.5 g to 2 g per day for adults.
  • the cefodizime sodium hydrate of the present invention comprises a crystalline hydrate and a non-crystalline hydrate, and is suitable for: preparing an antibacterial combination drug, which comprises cefodizime sodium hydrate and clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sulba Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein cefodizime sodium hydrate and The weight ratio of the ⁇ -lactamase inhibitor is 1:0.0 5 to 2, and the pharmaceutically acceptable salt of clavulanic acid is preferably potassium clavulanate or pharmaceutically acceptable salt of sulbactam, preferably sulbactam sodium, tazobactam medicinal salt Tazobactam sodium.
  • the crystalline hydrate of the present invention is different from The deliquescent of the anhydrate prevents the air from being blocked during the treatment, and the crystallization hydrate has good slidability, thereby improving the operability of the preparation; and preparing the solid preparation It has good dissolution properties, making it easy to be absorbed into the blood circulation, improving bioavailability, and facilitating its rapid function. On the other hand, it is prevented from appearing in the case of aseptic dispensing, which is not easy to cause clogging due to moisture absorption, resulting in a difference in the amount of the load, resulting in insufficient dosage, resulting in product failure, or because of unqualified products.
  • the antibacterial combination drug can be used for an infectious disease caused by Gram-positive or negative bacteria which is less sensitive to cefodizime sodium hydrate but has enhanced sensitivity after using the above enzyme inhibitor, and the above composition is suitable for preparation Human or animal respiratory system, hepatobiliary system, facial features, urinary tract infection, abdominal infection, pelvic infection, sepsis, skin and soft tissue infection, bone and joint infection, uterine annexitis, intrauterine infection, paragangal connective tissue inflammation , meningitis, gonorrhea The use of drugs for the treatment or prevention of diseases.
  • Figure 1 is a thermogram of cefodizime sodium 1 hydrate.
  • Figure 2 is a thermogram of cefodizime sodium 1.5 hydrate.
  • Figure 3 is a thermogram of cefodizime sodium 2 hydrate.
  • Figure 4 is a thermogram of cefodizime sodium 2.5 hydrate.
  • Figure 5 is a powder X-ray diffraction pattern of cefodizime sodium 1.5 hydrate hydrate (Example 3).
  • Figure 6 is a powder X-ray diffraction pattern of cefodizime sodium 2.5 hydrate (Example 7).
  • the term 'obtained' refers to a compound isolated at a valuable level of purity, including but not limited to greater than 90%. , 95%, 96%, 97%, 98%, and 99% purity levels.
  • the purity level can be determined by high performance liquid chromatography.
  • Thermal analysis test conditions Setaram Setsys 16 , sample volume of about 5mg, heating rate: 10K / min, N 2 flow rate: 50ml / min, temperature: room temperature ⁇ 400 ° C or so.
  • characteristic, thermal analysis of hydrates of the invention (TG-DTA) Or the TG-DSC) map has a corresponding endothermic peak under the weightless platform.
  • the cefodizime sodium 1.5 hydrate of the present invention may have a corresponding characteristic value at a position including the following 2 ⁇ values (Fig. 5): about 3.77, 10.19, 16.91, 21.7.
  • the cefodizime sodium 2.5 hydrate of the present invention may have a corresponding characteristic value at a position including the following 2 ⁇ values (Fig. 6) about 4.47, 6.16, 9.97 , 11.95, 16.26, 19.88, 21.91.
  • composition refers to a composition of a drug, which may contain at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • Example 1 Preparation of Cefodizime Sodium 1 Hydrate 10 g of cefodizime acid and 30 ml of water were added to a reaction flask, and the mixture was stirred to form a suspension. 5 ml of triethylamine was added dropwise at 5 ° C, stirred for 30 min, and dropped at 5 ° C. Add 28% sodium isooctanoate in ethanol to adjust the pH to 6.9 (after adding more, adjust the pH to 6.9 with glacial acetic acid), stir, slowly add 50 ml of acetone and 150 ml of acetonitrile, and place at -5 ° C to make the solids be analyzed.
  • Example 2 Preparation of Cefodizime Sodium 1 Hydrate 10 g of cefodizin acid and 30 ml of water were added to a reaction flask, and the mixture was stirred to form a suspension. 3.8 ml of diethylamine was added dropwise at 5 ° C, stirred to dissolve, and activated carbon was added.
  • Example 3 Preparation of Cefodizime Sodium 1.5 Hydrate 20 g of cefodizin acid and 50 ml of water were added to a reaction flask, and the mixture was stirred to form a suspension, and a saturated aqueous solution of 3.8 g of anhydrous sodium carbonate was added dropwise at 5 ° C to adjust the pH to 7.0 (after adding more, adjust the pH to 7.0 with glacial acetic acid), stir, add 0.3g of activated carbon, stir for 30 minutes, suction filtration, wash with water, suction filtration, slowly add 50ml of acetone and 250ml of isopropyl ether in the filtrate, 4°C Placed below, the solid is charged and analyzed, suction filtered, acetone washed 3 times, suction filtration, the solid obtained is dissolved with a small amount of water, 0.3 g of activated carbon is added, stirred for 30 minutes, suction filtered, washed with water, suction filtered, with isoprop
  • the retention time of HPLC is consistent with the HPLC retention time of the cefodizin acid reference substance; melting point: 192 ° C discoloration (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, uncorrected), X powder diffraction: multiple measurements in the range of 3-60 ° Obvious characteristic peak, Karl Fischer method Divided into 4.15%, thermal analysis: platform weight loss is about 3.93% ( Figure 2), which is within the error range of the sample containing 1.5 crystal water (theoretical value 4.12%); X powder diffraction: in the range of 3-60 ° The determination has a number of distinct characteristic peaks (Fig.
  • Example 4 Preparation of Cefodizime Sodium 1.5 Hydrate 20 g of cefodizin acid, 5 ml of water and 200 ml of methanol were added to the reaction flask, and the mixture was stirred, and a solution of 28% sodium isooctanoate in ethyl acetate was added dropwise at 5 ° C to adjust the pH to 7.0. Stir, slowly add 280 ml of acetone, 150 ml of isopropyl ether, and place at -5 ° C or lower.
  • the solid is charged and analyzed, suction filtered, acetone washed 3 times, suction filtered, and the obtained solid is dissolved with a small amount of water, 0.3 g of activated carbon is added. After stirring for 30 minutes, suction filtration, the filtrate was added with acetone 300 ml, acetonitrile 420 ml, and isopropyl ether 80 ml as a crystallization solvent for recrystallization. The mixture was allowed to stand at 5 ° C or less overnight, and the crystals were analyzed by suction, suction filtration, 40 ml of chloroform, suction filtration, vacuum at 40 ° C.
  • Example 5 Preparation of Cefodizime Sodium 2 Hydrate 20 g of cefodizin acid, 5 ml of water and 100 ml of methanol were added to a reaction flask, stirred, and a solution of 28% sodium isooctanoate in isopropanol was added dropwise at 5 ° C to adjust the pH to 6.8.
  • HPLC purity: 99.4 %, the retention time of HPLC is consistent with the HPLC retention time of cefodizin acid reference substance; melting point: 168 ° C discoloration (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, uncorrected), specific rotation: -58.8 ° (take this product, accurately weighed Dissolve in water and quantitatively dilute to make a solution containing about 10 mg per 1 ml); the moisture content is 5.66% by Karl Fischer method, thermal analysis: platform weight loss is about 5.80% (Fig. 3), which is the result of the sample containing 2 crystal water.
  • Example 6 Preparation of Cefodizime Sodium 0.5 Hydrate 20 g of cefodizime acid and 50 ml of water were added to a reaction flask, and the mixture was stirred to form a suspension, and a saturated aqueous solution of 5.8 g of sodium hydrogencarbonate was added dropwise thereto at 5 ° C to dissolve.
  • Example 7 Preparation of Cefodizime Sodium 2.5 Hydrate 10 g of cefodizin acid and 30 ml of water were added to a reaction flask, and the mixture was stirred to form a suspension. A saturated aqueous solution of sodium carbonate was added dropwise at 5 ° C to adjust the pH to about 7.2, and stirred. Add 0.3g of activated carbon, stir for 30 minutes, suction filtration, wash with water, suction filtration, slowly add 200 ml of acetone and 200 ml of isopropanol in the filtrate, and place it at 15 ° C or lower to make the solids be analyzed, suction, and wash with isopropyl alcohol 3 times.
  • the obtained solid was dissolved in a small amount of water, 0.3 g of activated carbon was added, stirred for 30 minutes, suction filtered, washed with water, suction filtered, and recrystallized with 200 ml of isopropyl alcohol and 200 ml of acetone, and left at 10 ° C overnight.
  • Example 8 Take cefodizime sodium hydrate 100g, stir to dissolve, add mannitol 20g, EDTA disodium 0.05g, add 40 ⁇ 500 ml of water for injection, stir to dissolve, adjust the pH to 6.0 ⁇ 7.5 with 1-5M citric acid and disodium hydrogen phosphate solution, add activated carbon 0.01 to 0.5% (W/V), stir for 15-30min, filter, filter with 0.22 micron microporous membrane, press 0.5g / bottle or 1g / Bottles are packed, vacuum freeze-dried, and tamponed to obtain finished products.
  • Example 9 Take sterile cefodizime sodium hydrate 10Kg in an aseptic packaging process at 0.5g / bottle or 0.75g / Bottle or 1g / bottle or 2g / bottle is divided, stoppered, plugged, rolled aluminum cover finished product.
  • Example 10 Take sterile cefodizime sodium 1 hydrate 2Kg in the aseptic packaging process according to the main drug 0.5g / bottle or 1g / bottle or 1.5g / bottle is divided, stoppered, plugged, rolled aluminum cover finished product.
  • cefodizime sodium 1 hydrate, lactose, sodium carboxymethyl starch was passed through a 100 mesh sieve and mixed, using 5 % PVP 30
  • a suitable amount of 50% ethanol aqueous solution is a soft material made of a binder.
  • the granules are sieved through 18 - 24 mesh, dried, and sieved through a 14 - 20 mesh sieve, and then mixed with magnesium stearate, tableted or filled.
  • Cefodizime sodium hydrate prepared according to the method of Example 1 or Example 2 or Example 3 or Example 4 Or the method of Example 5 or the method of Example 6 or the method of Example 7), instant sorbitol, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate over 100 mesh sieve, mixed, pressed into Large piece, then press the piece The pellets were sieved into 18 - 24 mesh screens.
  • Example 15 Preparation of cefodizime sodium hydrate vaginal capsule of the present invention (main drug 125 mg/granule)
  • Cefodizime sodium hydrate prepared according to Example 1 or Example 2 or Example 3 or Example 4 or Example 5
  • the method or the preparation method 6 is prepared by passing through a 100 mesh sieve, mixing, and filling the capsule.
  • Cefodizime sodium crystal hydrate prepared by the method of Example 1, glycerin, stearic acid polyoxyl (40 ), fat, poloxamer mixture, heated in a water bath, stirred, to be melted, stirred until evenly, quickly poured into the mold of the lubricant-coated suppository, to slightly overflow the plug mold, to be flat after cooling, the mold is obtained .
  • Cefodizime sodium crystal hydrate prepared according to Example 1 or Example 2 or Example 3 or Example 4 Method or Example 5 Method or Example 6 Preparation Preparation
  • Glycerin Polyethylene Glycol 1500, Polyethylene Glycol 4000, Poloxamer, EDTA Mix the disodium, heat in a water bath, stir, melt, stir until it is evenly poured into the mold of the suppository that has been coated with the lubricant, until it is slightly spilled, and then flattened after cooling.
  • Example 18 Sterile cefodizime sodium 1 hydrate and tazobactam sodium (8:1) 100 under GMP conditions ⁇ According to the preparation procedure of powder injection, it is divided into 50-200 bottles, stoppered, plugged, and rolled to obtain the finished product.
  • Example 19 Sterile cefodizime sodium 2.5 hydrate and tazobactam sodium (4:1) under GMP conditions 100 g According to the preparation procedure of powder injection, it is divided into 50-200 bottles, stoppered, pressed, and rolled to obtain the finished product.
  • Example 20 100 g of sterile cefodizime sodium 1 hydrate and sterile sulbactam sodium under GMP conditions 25g is fully mixed and processed according to the powder injection preparation process. It is divided into 50-200 bottles, stoppered, plugged, and rolled to obtain the finished product.
  • Example 21 100 g of sterile cefodizime sodium 1.5 hydrate with sterile sulbactam sodium under GMP conditions 50g is fully mixed and processed according to the powder injection preparation process. It will be packed into 50-200 bottles, stoppered, plugged, and rolled to obtain the finished product.
  • Example 22 sterilized cefodizime sodium 2 hydrate 100 g under sterile GMP conditions with sterile sulbactam sodium 100g is fully mixed and processed according to the powder injection preparation process. It will be packed into 50-200 bottles, stoppered, plugged, and rolled to obtain the finished product.
  • Example 23 100 g of sterile cefodizime sodium 1 hydrate and sterile potassium clavulanate under GMP conditions 5g is fully mixed and fully mixed. According to the powder injection preparation process, it is divided into 50-200 bottles, stoppered, plugged, rolled aluminum cover to obtain the finished product.
  • Example 24 100 g of sterile cefodizime sodium 2 hydrate and sterile sulbactam sodium under GMP conditions 50g is fully mixed and processed according to the preparation procedure of lyophilized powder injection. It will be packed into 50-200 bottles, stoppered, freeze-dried, tamped, and rolled to obtain the finished product.
  • Example 25 Determination of the minimum inhibitory concentration of cefodizime sodium 1 hydrate by double dilution method MIC, MIC 50 and MIC 90 are as follows:
  • Example 26 Determination of cefodizime sodium by double dilution method 1.5 Minimum inhibitory concentration of hydrate MIC, MIC50 And the MIC90 is as follows
  • Example 26 Determination of cefodizime sodium 2 hydrate by double dilution method The minimum inhibitory concentration of MIC, MIC 50 and MIC 90 is as follows
  • E. coli (6) Pneumococcal (6) Cefodizime sodium 1 hydrate (Example 1 method): sulbactam sodium (2: 1) 0.003 ⁇ 0.06 0.006 ⁇ 0.012 Cefodizime sodium 1.
  • 5 hydrate (Example 3 method): potassium clavulanate (2: 1) 0.003 ⁇ 0.06 0.006 ⁇ 0.012 Cefodizime sodium 2 hydrate
  • Example 5 method sulbactam sodium (2: 1) 0.003 ⁇ 0.06 0.006 ⁇ 0.012 Cefodizime sodium 1.
  • Example 3 method sulbactam sodium (2: 1) 0.006 ⁇ 0.015 0.003 ⁇ 0.06 Cefodizime sodium 2.5 hydrate
  • Example 7 method tazobactam sodium (8: 1) 0.003 to 0.006 0.003 ⁇ 0.06
  • cefodizime sodium hydrate was prepared according to the specific examples.

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Abstract

本发明涉及头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途，该头孢地嗪钠水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

Description

头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供 抗菌 药物 -- 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途。
背景技术
头孢地嗪钠（ Cefodizime sodium ）是供静脉注射或肌肉注射用的第三代头孢菌素。头孢地嗪钠有广谱抗菌作用，对雷伯氏肺炎杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、伤寒杆菌、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌具有较强的抗菌活性，对革兰阳性菌如葡菌、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌 ( 包括产青霉索酶菌株 ) 、奈瑟氏脑膜炎双球菌也有较好的抗菌活性。对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA) 和表皮葡萄球菌具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌、不动杆菌、枸橼酸杆菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA) 和肠球菌的大部分菌株耐药。
头孢地嗪钠的头孢烯核 3 位上的硫噻唑侧链使其具有良好的药动学特性，在人体内半衰期长，每天只需 1 次给药即能保持有效浓度，对 β - 内酰胺酶更加稳定，具独特的免疫调节作用，体外试验表明，它能增强中性粒细胞、吞噬细胞及淋巴细胞的活性，对正常及吞噬功能降低的病人 ( 如老年患者、多发性骨髓瘤、肾功能衰竭者，均可增强其吞噬功能，并能提高 CD4 淋巴细胞数，使 CD4/CD β 淋巴细胞比恢复正常。对免疫功能低下者感染及严重细菌感染者的有效抗菌治疗，不仅需要药物的抗菌作用，同时需要健全的宿主防御机制参与，头孢地嗪钠兼有广谱抗菌及免疫增强作用，对免疫功能低下者感染尤为适用。
目前，公开的文献仅报道了头孢地嗪钠（ Cefodizime sodium ）（ C20H18N6Na2O 7S4 ，分子量： 628.63 ， CAS 号： 86329-79-5 ） ，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的
头孢地嗪钠结晶水合物 及 其制备方法和用途。
 技术问题
本发明所涉及的是 抗菌感染 药物头孢地嗪钠水合物 及 其制备方法和用途 ， 其分子式为 C20H18N6Na2O 7S4 nH2O ， n=0.5 ～ 2.7 之间的数字，包括 0.5 、 0.6 、 0.7 、 0.75 、 0.8 、 1 、 1.25 、 1.5 、 2 、 2.25 、 2.5 等 。
技术解决方案
本发明获得的 头孢地嗪钠结晶水合物 ，令人惊奇的是，其 引湿性远低于含有不结晶水的头孢地嗪钠，含有结晶水的头孢地嗪钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。
令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析 (TG-DSC 或者 TG-DTA) 图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢地嗪钠水合物，如头孢地嗪钠 0.5 水合物、 0.6 水合物、 0.75 水合物、头孢地嗪钠 1 水合物、头孢地嗪钠 1.5 水合物、头孢地嗪钠 2 水合物 \ 头孢地嗪钠 2.5 水合物等。
本发明的头孢地嗪钠结晶水合物能稳定存储。将头孢地嗪钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢地嗪钠无水物和本发明的水合物约 5g ，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重， 25 ℃ 、相对湿度为 70 ％，分别于试验 0h 和 10h 取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢地嗪钠结晶水合物能更好地稳定存储 结果见表1 。在 RH75% 、 10 ℃条件下，将头孢地嗪钠结晶水合物和无水物样品 密闭于西林 瓶中进行 6 个月的稳定性试验，参照中国药典 2010 版头孢地嗪钠的测定方法，头孢地嗪钠 HPLC 法测定的条件：Cl8 （ 5μm 250×4.6mm ），以磷酸盐缓冲液 ( 取磷酸二氢钾 0.87g 与无水磷酸氢二钠 0.22g ，加水溶解并稀释至 1000ml ，摇匀 )- 乙腈（ 920:80 ）为流动相； 柱温为室温，流速1ml/min， 检测波长为 262nm 测定含量 ，检测波长为 231nm 测定有关物质 ， 测定发现 头孢地嗪钠结晶水合物 含量基本不变，有关物质物增加的幅度明显低于无水物，。试验结果说明本发明的头孢地嗪钠水合物具有良好的存储稳定性。
结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
新的多晶型的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要头孢地嗪钠 结晶水合物或其多晶形。
表1. 引湿试验结果
取样时间(10小时) 与0小时相比，增重%
头孢地嗪钠 2.5 水合物 2.69
头孢地嗪钠 2 水合物 3.74
头孢地嗪钠 1.5 水合物 5.23
头孢地嗪钠 1 水合物 6.62
头孢地嗪钠 0.5 水合物 8.24
头孢地嗪钠 无水物 10.38
表2.加速 稳定性试验结果
取样时间(6月) 与0月相比，有关物质增加的倍数
头孢地嗪钠 2 水合物 0.43
头孢地嗪钠 1.5 水合物 0.32
头孢地嗪钠 1 水合物 0.37
头孢地嗪钠 0.5 水合物 0.51
头孢地嗪钠 无水物 0.84
头孢地嗪钠衍生物--头孢地嗪钠水合物的制备包括如下方法：
方法 A. 在反应容器中，加头孢地嗪酸，加水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈中的一种或几种，搅拌， 10 ℃ 以 下滴加 C1-C12 的低分子胺，搅拌溶解， 10 ℃ 下加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、硫氰酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种的溶液，搅拌 0.2-3 小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH 至 6.0 ～ 7.5 ，将上述溶液加入到 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种中，或加 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯、 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种， 20 ℃ 以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C6 的低分子腈、或 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种洗 1-3 次，过滤，所得固体用水与 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C6 的低分子腈、 C1-C6 的低分子卤代烃、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次， 20℃ 以下放置，使结晶充分析出，过滤，洗涤，干燥，得头孢地嗪钠结晶水合物；
其中，反应中所使用的头孢地嗪酸： C1-C12 的低分子胺：碱（碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、硫氰酸钠、辛酸钠、异辛酸钠中的一种）的摩尔比一般为 1 ： 0.5 ～ 1.1 ： 1 ～ 1.1 ；头孢地嗪酸（重量 g ）与水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈中的一种或几种（体积 ml ）的比为一般为： 1(g) ： 1.5 ～ 50(ml) ；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为 1 ： 5 ～ 300 。活性炭的用量为所脱色溶液重量的 0.01-1% 。
或者方法 B. 在反应容器中，加头孢地嗪酸，加水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在 10℃ 以下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、硫氰酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种的溶液，搅拌反应 0.2-3 小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH 至 6.0 ～ 7.5 ，将上述溶液加入到 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种中，或加 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯、 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种， 20℃ 以下放置，使固体充分析出，过滤，少量 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C6 的低分子腈、 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种洗 1-3 次，过滤，所得固体用水与 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C1-C6 的低分子卤代烃、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，洗涤，干燥得头孢地嗪钠结晶水合物。
其中，反应中所使用的头孢地嗪酸：碱（碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、硫氰酸钠、辛酸钠、异辛酸钠等中的一种）的摩尔比一般为 1 ： 0.5 ～ 1.1 ： 1 ～ 1.1 ；头孢地嗪酸（重量 g ）与水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈中的一种或几种（体积 ml ）的比为一般为： 1(g) ： 1.5 ～ 50(ml) ；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为 1 ： 10 ～ 300 。加活性炭搅拌脱色可在制备的不同过程中进行，搅拌脱色时间一般为 10-45 分钟，过滤脱碳，水洗即可。
头孢地嗪钠水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；头孢地嗪钠结晶结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中可先用水溶解头孢地嗪钠结晶水合物，溶解后可以使用活性炭脱色（若使用活性炭脱色，其用量为所脱色溶液重量的 0.01-1% ），再用本发明中的溶剂使其结晶。重结晶过程中可将头孢地嗪酸钠含水溶液加入到 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种中，或在其中加 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯、 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种，放冷放置结晶。无菌的头孢地嗪钠水合物的制备按照常规工艺进行无菌操作制备。本发明的头孢地嗪钠水合物可具有不同的晶型。
本发明中的低分子醇的碳原子数定义为 C1-C6 （即： 1-6 个碳原子的醇），如甲醇、乙醇、异丙醇等；低分子醚的碳原子数定义为 C2-C8 （即： 2-8 个碳原子的醚），如乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃等；低分子卤代烃的碳原子数定义为 C1-C6 （即： 1-6 个碳原子的卤代烃），包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子数定义为 C2-C8 （即： 2-8 个碳原子的酯），包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直链或支链烷烃或环烷烃的碳原子数定义为 C5-C10 ，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；低分子芳香烃的碳原子数定义为 C6-C12 （即： 6-12 个碳原子的芳香烃），包括苯，甲苯等； C1-C6 的低分子酸的碳原子数定义为 1-6 个碳原子的有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等； C3-C8 的低分子酮定义为 3-6 个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等； C2-C6 的低分子腈（即： 2-6 个碳原子的腈），包括乙腈、丙腈等； C1-C12 的低分子胺定义为 1-12 个碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、叔丁胺、 N- 甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶等；关于任何一类描述为 ' 低分子 ' 化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为 ' 低分子 ' 的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度（如 20-80 ℃）、干燥时间（ 0.5 小时到数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等）的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在 30-50 ℃。
粉末 X 衍射通常可用来表征和 / 或鉴别多晶形，对于粉末 X 衍射在表征和 / 或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语 ' 约 ' 。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的 2θ x- 轴值的通常准确度在 ±0.2° 2θ 级别上，因此，以'约 8.0 ° 2θ 出现的粉末 X 衍射峰意指当在大多数 X- 射线衍射仪上测量时，峰可能在 7.8 ° 2θ 与 8.2 ° 2θ 之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部 X- 射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面，提供 头孢地嗪钠 的不同的结晶水合物。
本发明在另一方面，提供不同的晶形的结晶水合物以及它们的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的 头孢地嗪钠 结晶水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的 头孢地嗪钠 结晶水合物。
本发明进一步提供 头孢地嗪钠 结晶水合物以及不同晶形的结晶水合物，如 头孢地嗪钠 1 水合物、 1.5 水合物、 2 水合物、 2.5 水合物等，在制备用于治疗感染，包括细菌感染、革兰氏阳性和或阴性菌感染等感染的药物组合物中的用途。
本发明的头孢地嗪钠水合物用途：本发明的头孢地嗪钠水合物用于制备固体制剂、注射剂 、其中注射剂包括 注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、输液制剂（包括双室即配型大输液、非 PVC 固液双室即配型大输液、非 PVC 多层共挤膜制成的即配型大输液）、 片剂、胶囊剂、颗粒剂 等；并可 用于制备 头孢地嗪钠 无水物。 无水物的制备可由本发明的头孢地嗪钠水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度（如 50-100 ℃）、干燥时间（数小时到数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等）的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合其它本文中描述的干燥方法干燥后获得。
用于制备片剂（包括口含片、舌下片、口腔贴片、口崩片、阴道片等）、胶囊（包括直肠、阴道用胶囊等）、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂（十二烷基硫酸钠等）；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇 4000 － 8000 、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
头孢地嗪钠结晶 水合物的栓剂制备： 头孢地嗪钠结晶 水合物1～50％、栓剂基质50～99％组成，基质可以是乙醇、甘油、凡士林、甘油明胶、聚乙二醇200～8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列（931、934、940、974、AA-1、1342等）、吐温60～80中的一种或几种。制备方法：将主药与基质混合 ，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的 栓剂的 模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得 。
头孢地嗪钠水合物的针剂，其制备方法为：
无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
输液制剂，包括双室即配型大输液、非 PVC 固液双室即配型大输液、非 PVC 多层共挤膜制成的即配型大输液，按常规方法制备。
冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢地嗪钠水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节 pH 为 6.0 ～ 7.5 ，加活性碳 0.005 ～ 0.5% （ W/V ）搅拌 15 ～ 45min ，过滤，补水，无菌过滤，按 0.5 ～ 2g / 瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
其药学上可接受的 pH 调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二叔丁基对苯酚、 2 ， 5- 二羟基苯甲酸、 2 ， 5- 二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、 EDTA 及 EDTA 盐、如 EDTA 二钠、 EDTA 四钠、 N －二（ 2 －羟乙基）甘氨酸等中的一种或者几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量 0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。
本发明的头孢地嗪钠水合物适用于：制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、 尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病 等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
本发明进一步提供头孢地嗪钠水合物 与 β- 内酰胺 酶抑制剂的组合物， 头孢地嗪钠水合物 用于制备与 β- 内酰胺 酶抑制剂的组合物， β- 内酰胺 酶抑制剂包括 他唑巴坦的药用盐 或舒巴坦 的药用盐 或克拉维酸 的药用盐，如他唑巴坦钠，他唑巴坦钠水合物， 舒巴坦 钠，克拉维酸钾等 。 头孢地嗪钠结晶水合物 与酶抑制剂包括 他唑巴坦的药用盐 或舒巴坦 的药用盐 或克拉维酸 的药用盐组成组合物的重量比例为 30 ： 1 ～ 1 ： 2 。
头孢地嗪钠水合物与 β- 内酰胺酶抑制剂的组合物的重量比可随不同的 β- 内酰胺酶抑制剂的比例而不同，一般头孢地嗪钠水合物与 β- 内酰胺酶抑制剂他唑巴坦或其药用盐的组合物的重量比优选 4 ： 1 ～ 8 ： 1 ，一般头孢地嗪钠水合物与 β- 内酰胺酶抑制剂舒巴坦或其药用盐的组合物的重量比优选 2 ： 1 ～ 1 ： 1 ，该组合物具有更强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用。
用量用法：一般情况下，对于 头孢地嗪钠水合物（以无水物计），成人用量一般每日 1.0~2.0g ，分 1-2 次给药；儿童用量一般每日 60~80mg/kg ，可根据症状酌情增减。静脉注射： 0.5g 或 1.0g 溶液于 4ml 注射用水，或 2.0g 溶于 10ml 注射用水中，于 3 ～ 5 分钟内注射。静脉输注： 0.5g 、 1.0g 或 2.0g 溶于 40ml 注射用水、生理盐水或林格氏液中， 20 ～ 30 分钟内输注。肌肉注射： 0.5g 或 1.0g 溶于 4ml 注射用水，或 2.0g 溶于 10ml 注射用水中，臀肌深部注射：为防止疼痛，可将头孢地嗪钠水合物溶于 1% 利多卡因溶液中注射。 或者通过口腔给药（改变注射途径为通过口腔粘膜吸收），成人 每日 0.5 g ～2g；或阴道给药（通过阴道粘膜吸收）、或直肠给药，成人 每日 0.5 g ～2g。
本发明的头孢地嗪钠水合物包括结晶水合物和非结晶水合物，适用于：制备抗菌组合药物，这些抗菌组合药物由头孢地嗪钠水合物与克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐组成，其中，头孢地嗪钠水合物与 β - 内酰胺酶抑制剂的重量比为 1 ： 0.0 5 ～2 ，克拉维酸药用盐优选克拉维酸钾、舒巴坦药用盐优选舒巴坦钠、他唑巴坦药用盐优选他唑巴坦钠。
 有益效果
本发明的结晶 水合物 不同于 无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性； 并使 制备的固体制剂 具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。此外，制备头孢地嗪钠无水物比头孢地嗪钠水合物的制备需要消耗更多的能量。
该抗菌组合药物并可用于原来对头孢地嗪钠水合物敏感较差但合并使用上述酶抑制剂后敏感性增强的革兰氏阳性或阴性细菌所致的感染性疾病，上述组合物适用于制备其所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病 等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
 附图说明
图1为头孢地嗪钠1水合物的热分析图谱。
图2为头孢地嗪钠1.5水合物的热分析图谱。
图3为头孢地嗪钠2水合物的热分析图谱。
图4为头孢地嗪钠2.5水合物的热分析图谱。
图5为头孢地嗪钠1.5水合物水合物的粉末X衍射图（实施例3）。
图6为头孢地嗪钠2.5水合物的粉末X衍射图（实施例7）。
 本发明的最佳实施方式
本发明的实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语'约'进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式'一个'、'一种'以及'该'包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有'一种化合物'的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语'或'通常包括'和 / 或'。
如本文所用，术语'得到'是指有价值的纯度水平分离得到的化合物，所述的纯度水平包括但不限于大于 90% ， 95% 、 96% 、 97% 、 98% 和 99% 的纯度水平。所述的纯度水平可以通过高效液相色谱测定。
热分析方法
热分析测试条件： Setaram 公司 Setsys 16 ， 样品量 5mg 左右， 升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右 。
令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析 (TG-DTA 或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰。
粉末X衍射法
利用 D/MX- Ⅲ A X 射线衍射仪，电压： 35kv ，电流： 30mA ，扫描速度： 10 º /min ，步长： 0.02 º / 步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长 wavelength( Å ):1.54 ，衍射角 2θ ，扫描范围 3-60 º ，测定了 头孢地嗪钠 结晶水合物的粉末 X 射线衍射图，全部峰位置在 ±0.2 º 2θ 内 。
在一个实施方案中，利用粉末 X 射线衍射法测量，在衍射角 2θ （ 3-60° ）测量范围内，本发明的 头孢地嗪钠 1.5 水合物 可以在包括如下 2θ 值的位置具有相应的特征值（附 图 5 ） ：约 3.77 ， 10.19 ， 16.91 ， 21.7 。
在另一个实施方案中，利用粉末 X 射线衍射法测量，在衍射角 2θ （ 3-60° ）测量范围内，本发明的 头孢地嗪钠 2.5 水合物 可以在包括如下 2θ 值的位置具有相应的特征值（附 图 6 ） 约 4.47 ， 6.16 ， 9.97 ， 11.95 ， 16.26 ， 19.88 ， 21.91 。
本文所用'药物组合物'是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1 头孢地嗪钠1水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸10g、水30ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加三乙胺5ml，搅拌30min，5℃下滴加28%异辛酸钠的乙醇溶液使pH至6.9(加多后，用冰醋酸调节pH至6.9左右)，搅拌，缓慢滴加丙酮50ml和乙腈150ml，-5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加活性炭0.15g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，再用乙腈200ml、丙酮200ml进行重结晶，5℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，30ml氯仿洗，抽滤，45℃真空干燥6h左右，得类白色结晶5.6g，HPLC：纯度99.3%，其HPLC的保留时间与头孢地嗪酸对照品的HPLC保留时间一致；熔点：195℃分解（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， 卡氏法测定水分为3.13％, 热分析:平台失重约3.00％（图1），这与样品含有1个结晶水的结果（理论值2.79％）在误差范围内， [ α]D =-59.3°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；红外光谱：νKBr max cm-1 νKBr max cm-13415( 宽)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691， ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 37.15%，H 3.12%，N 13.00%,S 19.83%，Na7.11%； 实测值：C 37.07%，H 3.23%，N 12.85%,S 19.72%，Na7.17%。
实施例2 头孢地嗪钠1水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸10g、水30ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加二乙胺3.8ml，搅拌使溶，加活性炭0.2g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，5℃下在滤液中滴加28%异辛酸钠的乙醇溶液使pH至6.9，搅拌，缓慢加到丙酮400ml中，0℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，再用丙酮500ml进行重结晶，-10℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，30ml氯仿洗，抽滤，45℃真空干燥8h左右，得类白色结晶5.6g，熔点：196℃变色（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， 卡氏法测定水分为2.7％, 热分析:平台失重约2.73％，这与样品含有1个结晶水的结果（理论值2.79％）在误差范围内， [ α]D =-60.1°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；红外光谱： νKBr max cm-1 3415( 宽)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691， ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 37.15%，H 3.12%，N 13.00%,S 19.83%，Na7.11%； 实测值：C 37.10%，H 3.18%，N 13.07%,S 19.76%，Na7.19%。
实施例3 头孢地嗪钠1.5水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸20g、水50ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加无水碳酸钠3.8g的饱和水溶液使pH至7.0(加多后，用冰醋酸调节pH至7.0左右)，搅拌，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液中缓慢滴加丙酮50ml、异丙醚250ml，4℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，用异丙醚100ml、丙酮420ml对其进行重结晶，5℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，30ml氯仿洗，抽滤，42℃左右真空干燥6h左右，得类白色结晶9.2g，HPLC：纯度99.5%，其HPLC的保留时间与头孢地嗪酸对照品的HPLC保留时间一致；熔点：192℃变色（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正），X粉末衍射：在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰， 卡氏法测定水分为4.15％, 热分析:平台失重约3.93％（图2），这与样品含有1.5个结晶水的结果（理论值4.12％）在误差范围内； X 粉末衍射：在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰 （图5） ；比旋度：-58.6°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；红外光谱：νKBr max cm-13315( 宽)、3196，2940、1766、1658、1590、1533、1380、1284、1181、1107、1043、1110、969、935、896、808、690； ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 36.64%，H 3.23%，N 12.82%,S 19.56%，Na7.01%； 实测值：C 36.56%，H 3.31%，N 12.88%,S 19.67%，Na6.90%。
实施例4 头孢地嗪钠1.5水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸20g、水5ml、甲醇200ml，搅拌，5℃下滴加28%异辛酸钠的乙酸乙酯溶液使pH至7.0，搅拌，缓慢滴加丙酮280ml、 异丙醚 150ml ，-5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其溶解，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，滤液加丙酮300ml、乙腈420ml、 异丙醚 80ml 为结晶溶剂 进行重结晶，5℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，40ml氯仿洗，抽滤，40℃真空干燥4h左右，得微黄色固体10.6g，熔点：193℃分解（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正）， 卡氏法测定水分为4.46％, 热分析:平台失重约4.41％，这与样品含有1.5个结晶水的结果（理论值4.12％）在误差范围内， [ α]D =-57.2°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；红外光谱：νKBr max cm-13415( 宽)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691， ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 36.64%，H 3.23%，N 12.82%,S 19.56%，Na7.01%； 实测值：C 36.48%，H 3.33%，N 12.76%,S 19.48%，Na 6.93%.
实施例5 头孢地嗪钠2水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸20g、水5ml、甲醇100ml，搅拌，5℃下滴加28%异辛酸钠的异丙醇溶液使pH至6.8，搅拌60分钟，缓慢滴加丙酮200ml和异丙醇200ml，-5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其溶解，丙酮300ml、乙腈100ml、 异丙醚 60ml 为结晶溶剂 进行重结晶，4℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，10ml乙腈洗，抽滤，38℃干燥22h左右，得结晶12.6g，HPLC：纯度99.4%，其HPLC的保留时间与头孢地嗪酸对照品的HPLC保留时间一致；熔点：168℃变色（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正），比旋度：-58.8°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)； 卡氏法测定水分为5.66％, 热分析:平台失重约5.80％（图3），这与样品含有2个结晶水的结果（理论值5.42％）在误差范围内； 红外光谱：νKBr max cm-1 3413( 宽)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691， ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 36.14%，H 3.34%，N 12.64%,S 19.30%，Na 6.92%； 实测值：C 36.02%，H 3.46%，N 12.49%,S 19.17%，Na 6.81%。将其在60℃，五氧化二磷下真空干燥36h左右，得头孢地嗪钠无水物。
实施例6 头孢地嗪钠0.5水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸20g、水50ml，搅拌使成悬浮液，在5℃搅拌下滴加碳酸氢钠5.8g的饱和水溶液，使溶解，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液缓慢滴加丙酮200ml、二氯甲烷 10ml 、 乙醚200ml，-15℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，丙酮洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液加丙酮300ml、二氯甲烷 10ml 、 乙醚 60ml 为结晶溶剂 进行重结晶，-15℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，40ml氯仿洗，抽滤，50℃干燥真空24h左右，得结晶11.3g，熔点：196℃变色（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正），比旋度：-58.6°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)； 卡氏法测定水分为1.57％, 热分析:平台失重约1.65％，这与样品含有0.5个结晶水的结果（理论值1.41％）在误差范围内； 红外光谱：νKBr max cm-1 3413( 宽)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691， ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 37.67%，H 3.00%，N 13.18%,S 20.11%，Na 7.21%； 实测值：C 37.74%，H 3.13%，N 13.12%,S 20.24%，Na 7.28%。
实施例7 头孢地嗪钠2.5水合物的制备 在反应瓶中加头孢地嗪酸10g、水30ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加碳酸钠饱和水溶液使pH至7.2左右，搅拌，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液中缓慢滴加丙酮200ml、异丙醇200ml，15℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，异丙醇洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加活性炭0.3g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，用异丙醇200ml、丙酮200ml对其进行重结晶，10℃以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，30ml氯仿洗，抽滤，在40℃左右、0.09-0.2MPa左右真空干燥5h左右，得类白色结晶5.2g，熔点：185℃变色（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正），HPLC：纯度99.2%，其HPLC的保留时间与头孢地嗪酸对照品的HPLC保留时间一致； 卡氏法测定水分为6.88％, 热分析:平台失重约7.02％（图4），这与样品含有2.5个结晶水的结果（理论值6.69％）在误差范围内； X 粉末衍射：在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰 （图6） ；比旋度：-58.6°(取本品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液)；红外光谱：νKBr max cm-13332( 宽)、3192，2968、1767、1658、1589、1534、1379、1283、1234、1181、1107、1043、896、690， ESI-MS： m/z:627 ； 元素分析 理论值：C 35.66%，H 3.44%，N 12.47%,S 19.04%，Na6.83%； 实测值：C 35.55%，H 3.56%，N 12.38%,S 19.17%，Na6.71%。
实施例 8 取头孢地嗪钠 水合物 100g ，搅拌使溶，加甘露醇 20g ， EDTA 二钠 0.05g ，加注射用水 40 0 ～500 ml 左右，搅拌使溶，用 1-5M 左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节 pH 为 6.0 ～ 7.5 ，加活性碳 0.01 ～ 0.5% （ W/V ）搅拌 15-30min ，过滤，用 0.22 微米微孔滤膜过滤，按 0.5g / 瓶或 1g / 瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。
实施例 9 取无菌的头孢地嗪钠 水合物 10Kg ，以无菌分装工艺按 0.5g / 瓶或 0.75g / 瓶或 1g / 瓶或 2g / 瓶分装，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 10 取无菌的头孢地嗪钠 1 水合物 2Kg ，以无菌分装工艺按主药 0.5g / 瓶或 1g / 瓶或 1.5g / 瓶分装，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例11 头孢地嗪钠 1 水合物片或胶囊（50mg/粒）
处方： 头孢地嗪钠 1 水合物 50g
乳糖 145g
羧甲基淀粉钠 5g
5 ％ PVP 30 （ 50% 的乙醇水溶液） 适量
硬脂酸镁 2g
将 头孢地嗪钠 1 水合物、乳糖、羧甲基淀粉钠过100目筛，混匀，用 5 ％ PVP 30 的 50% 的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过 18 － 24 目筛制粒，干燥，过 14 － 20 目筛整粒后，加 硬脂酸镁混合，压片或灌装胶囊。
实施例12 头孢地嗪钠 1.5 水合物 片（250mg/片）
处方： 头孢地嗪钠 0.5 或 1.5 水合物 250g
山梨醇 185g
低取代羟丙基纤维素 45g
5 ％ PVP K-30 （ 50% 的乙醇水溶液） 适量
硬脂酸镁 4g
将 头孢地嗪钠 0.5 或 1.5 水合物 、山梨醇、 低取代羟丙基纤维素 过100目筛，混匀，用 5 ％ PVP K30 的 50% 的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过 18 － 24 目筛制粒，干燥，过 14 － 20 目筛整粒后，加 硬脂酸镁混合，压片。
实施例13 头孢地嗪钠 2 水合物 片（250mg/片）
处方： 头孢地嗪钠 2 水合物 250g
甘露醇 185g
低取代羟丙基纤维素 45g
5 ％ PVP K-30 （ 50% 的乙醇水溶液） 适量
硬脂酸镁 4g
将 头孢地嗪钠 2 水合物 、甘露醇、 低取代羟丙基纤维素 过100目筛，混匀，用 5 ％ PVP K30 的 50% 的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过 18 － 24 目筛制粒，干燥，过 14 － 20 目筛整粒后，加 硬脂酸镁混合，压片。
实施例14 头孢地秦钠水合物口含 片（250mg/片）
处方： 头孢地秦钠 水合物 250g
速溶山梨醇 185g
微晶纤维素 20g
低取代羟丙基纤维素 45g
硬脂酸镁 4g
将 头孢地秦钠 水合物 （按实施例 1 或实施例 2 方法制备或实施例 3 或实施例 4 法或实施例 5 法或实施例 6 法或实施例 7 法制备） 、速溶山梨醇、 微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、 硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压 成 18 － 24 目筛的颗粒， 压片。
实施例 15 ：本发明头孢地秦钠水合物阴道用胶囊的制备（主药 125mg/ 粒）
处方：头孢地秦钠水合物 125g
将头孢地秦钠水合物（按实施例 1 或实施例 2 法制备或实施例 3 或实施例 4 法或实施例 5 法或实施例 6 法制备制备）过 100 目筛，混匀，灌装胶囊。
实施例 16 头孢地嗪钠结晶 水合物 的栓剂（ 125mg/ 粒）
处方：头孢地嗪钠结晶 水合物 12.5g （ 100 粒投料）
硬脂酸聚烃氧（ 40 ）脂 180g
甘油 5ml
泊洛沙姆 50g
将头孢地嗪钠结晶 水合物 （实施例 1 法制备）、甘油、硬脂酸聚烃氧（ 40 ）脂、泊洛沙姆混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
实施例 17 头孢地嗪钠结晶 水合物 的栓剂（ 250mg/ 粒）
处方：头孢地嗪钠结晶 水合物 （实施例 1 法制备 ） 25g （ 100 粒投料）
聚乙二醇 4000 140g
聚乙二醇 1500 80g
甘油 5ml
泊洛沙姆 50g
EDTA 二钠 1g
将头孢地嗪钠结晶 水合物 （按实施例 1 或实施例 2 法制备或实施例 3 或实施例 4 法或实施例 5 法或实施例 6 法制备制备）、甘油、聚乙二醇 1500 、聚乙二醇 4000 、泊洛沙姆、 EDTA 二钠混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
实施例 18 ：在 GMP 条件下，将无菌头孢地嗪钠 1 水合物和他唑巴坦钠（ 8:1 ） 100 克 按粉针剂制备工艺程序操作，分装成 50 － 200 瓶，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 19 ：在 GMP 条件下，将无菌头孢地嗪钠 2.5 水合物和他唑巴坦钠（ 4:1 ） 100 克 按粉针剂制备工艺程序操作，分装成 50 － 200 瓶，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 20 ：在 GMP 条件下，将无菌头孢地嗪钠 1 水合物 100 克 与无菌舒巴坦钠 25g 充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成 50 － 200 瓶，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 21 ：在 GMP 条件下，将无菌头孢地嗪钠 1.5 水合物 100 克 与无菌舒巴坦钠 50g 充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，将分装成 50 － 200 瓶，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 22 ：在 GMP 条件下，无菌头孢地嗪钠 2 水合物 100 克 与无菌舒巴坦钠 100g 充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，将分装成 50 － 200 瓶，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 23 ：在 GMP 条件下，将无菌头孢地嗪钠 1 水合物 100 克 与无菌克拉维酸钾 5g 充分混合充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成 50 － 200 瓶，加塞、压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 24 ：在 GMP 条件下，将无菌头孢地嗪钠 2 水合物 100 克 与无菌舒巴坦钠 50g 充分混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，将分装成 50 － 200 瓶，加塞、冷冻干燥，压塞， 轧铝盖 得成品。
实施例 25 ：采用二倍稀释法测定头孢地嗪钠 1 水合物 最低抑菌浓度 MIC 、 MIC50 以及 MIC90 如下：
表 3 头孢地嗪钠 1 水合物 抗菌活性
感染细菌 菌株 MIC （ mg/L ）
MIC MIC50 MIC90
金葡球菌 15 0.06-128 0.12 128
表皮葡球菌 13 0.5-32 4 32
肺炎球菌 11 0.06-16 1 8
淋球菌 11 0.12-2 0.25 1
绿脓杆菌 17 4.0-128 32 128
大肠杆菌 18 0.06-2 0.25 0.5
变形杆菌 12 0.06-64 0.12 32
克雷伯氏肺炎杆菌 13 0.12-128 0.5 4
伤寒杆菌 10 0.06-1 0.12 0.5
实施例 26 ：采用二倍稀释法测定头孢地嗪钠 1.5 水合物最低抑菌浓度 MIC 、 MIC50 以及 MIC90 如下
表 4 头孢地嗪钠 1.5 水合物 抗菌活性
感染细菌 菌株 MIC （ mg/L ）
MIC MIC50 MIC90
表皮葡球菌 11 0.5-32 4 32
肺炎球菌 11 0.06-16 1 8
淋球菌 11 0.12-2 0.25 1
绿脓杆菌 14 4.0-128 32 128
大肠杆菌 13 0.06-2 0.25 1
变形杆菌 11 0.06-64 0.12 32
克雷伯氏肺炎杆菌 12 0.12-128 0.5 8
伤寒杆菌 10 0.06-1 0.12 0.5
实施例 26 ：采用二倍稀释法测定头孢地嗪钠 2 水合物 最低抑菌浓度 MIC 、 MIC50 以及 MIC90 如下
表 5 头孢地嗪钠 2 水合物 抗菌活性
感染细菌 菌株 MIC （ mg/L ）
MIC MIC50 MIC90
表皮葡球菌 11 0.5-32 4 32
肺炎球菌 11 0.06-16 1 8
淋球菌 11 0.12-2 0.25 1
大肠杆菌 13 0.06-2 0.25 1
变形杆菌 11 0.06-64 0.12 32
表 6 头孢地嗪钠 3 水合物 抗菌活性
感染细菌 菌株 MIC （ mg/L ）
MIC MIC50 MIC90
表皮葡球菌 8 0.5-16 4 16
肺炎球菌 9 0.06-16 1 8
淋球菌 7 0.12-2 0.25 1
大肠杆菌 9 0.06-2 0.25 2
变形杆菌 9 0.06-32 0.12 32
表7. 头孢地嗪钠结晶水合物对不同细菌的 MIC （ μ g.ml-1 ）
大肠杆菌(6) 肺炎球菌 (6)
头孢地嗪钠 1 水合物 ( 实施例 1 法 ) ：舒巴坦钠（ 2 ： 1 ） 0.003 ～0.06 0.006 ～0.012
头孢地嗪钠 1. 5 水合物 ( 实施例 3 法 ) ：克拉维酸钾（ 2 ： 1 ） 0.003 ～0.06 0.006 ～0.012
头孢地嗪钠 2 水合物 ( 实施例 5 法 ) ：舒巴坦钠（ 2 ： 1 ） 0.003 ～0.06 0.006 ～0.012
头孢地嗪钠 1. 5 水合物 ( 实施例 3 法 ) ：舒巴坦钠（ 2 ： 1 ） 0.006 ～0.015 0.003 ～0.06
头孢地嗪钠 2.5 水合物 ( 实施例 7 法 ) ：他唑巴坦钠（ 8 ： 1 ） 0.003 ～0.006 0.003 ～0.06
以上头孢地嗪钠水合物均按照具体实施例法制备。
可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。
 工业实用性
序列表自由内容

Claims (1)

  1. 1 、一种头孢地嗪钠水合物 ， 其特征在于：分子式为 C20H18N6Na2O 7S 4 · nH2O ， n=0.5 ～ 2.7 。
    2 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其特征在于：为头孢地嗪钠 0.5 水合物。
    3 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其特征在于：为头孢地嗪钠 1 水合物。
    4 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其特征在于：为头孢地嗪钠 1.5 水合物。
    5 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其特征在于：为头孢地嗪钠 2 水合物。
    6 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其特征在于：为头孢地嗪钠 2.5 水合物。
    7 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其制备方法，其特征在于：其制备方法包括：
    方法 A. 在反应容器中，加头孢地嗪酸，加水与 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈中的一种或几种，搅拌， 10 ℃ 下加 C1-C12 的低分子胺，搅拌溶解， 10 ℃ 下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈、 C3-C8 的低分子酮、或 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种的溶液，搅拌，用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH 至 6.0 ～ 7.5 ，将上述溶液加入到 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、或 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种中，或加 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种， 20 ℃ 以下放置，使固体充分析出，抽滤，用 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C6 的低分子腈、或 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种洗 1-3 次，过滤，所得固体用水与 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、或 C1-C6 的低分子卤代烃、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次， 20℃ 以下放置，使固体充分析出，过滤，洗涤，干燥，得头孢地嗪钠结晶水合物；
    或者方法 B. 在反应容器中，加头孢地嗪酸，加水与 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C2-C6 的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在 10℃ 下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌，用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH 至 6.0 ～ 7.5 ，将上述溶液加入到 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种中，或加 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C8 的低分子酯、 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种， 20℃ 以下放置，使固体充分析出，过滤，用 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C2-C6 的低分子腈、 C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种洗 1-3 次，过滤，所得固体用水与 C1-C6 的低分子醇、 C2-C8 的低分子醚、 C3-C8 的低分子酮、 C1-C6 的低分子卤代烃、 C2-C8 的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢地嗪钠水合物。
    8 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，一种头孢地嗪钠水合物的用途，其特征在于：用于制备固体制剂、栓剂、注射剂 、其中注射剂包括 注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，固体制剂包括 片剂、胶囊剂、颗粒剂。
    9 、根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物的用途 ， 其特征在于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、 尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织炎、脑膜炎、淋病 等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
    10 、 根据权利要求 1 所述的头孢地嗪钠水合物，其特征在于：用于制备含有该水合物的组合物，包括制备头孢地嗪钠水合物与 β - 内酰胺酶抑制剂克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌组合药物，其中，头孢地嗪钠水合物与 β - 内酰胺酶抑制剂的重量比为 30 ： 1 ～1：2 。
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