WO2016204474A2 - 리팍시민 결정체를 포함하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물 - Google Patents

리팍시민 결정체를 포함하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물 Download PDF

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powder
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veterinary composition
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조항원
이재학
이병형
이나경
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Definitions

  • the present invention relates to veterinary compositions for the treatment of infectious animal enteritis in mammals such as cattle, sheep and goats, lambs such as goats, pigs and the like, including rifaximin crystals. More specifically, among the polymorphic crystal forms of rifaximin, the rifaximin pseudo-crystalline form of the present invention or rifaximin crystals containing rifaximin crystals containing at least 50% by weight of the zeta ( ⁇ ) crystalline form of rifaximin.
  • the present invention relates to a veterinary composition for treating infectious animal enteritis of mammals such as cows, sheep, goats, pigs, and poultry, with the addition of a civil active ingredient, excipients, binders and the like.
  • Antibiotics in formulated feeds will be banned in Korea in 2011, which is expected to increase the incidence of animal enteritis caused by E. coli and Clostridium perfringens.
  • an increase in necrotic enteritis caused by Clostridium perprigens in broilers after 20 days of age is also predicted.
  • the release date of broiler chickens has been reduced from 30 days of age, which is effective for necrotic enteritis, and it is required to develop an antibiotic composition with a short period of rest, and even laying hens do not remain in eggs suitable for non-antibiotic certification and HACCP certification.
  • Rifaximin is a rifamycin-like antibiotic with the structure of Formula I, which binds to the beta-subunit of RNA-polymerases and inhibits the biosynthesis of nucleic acids and thus inhibits bacterial growth.
  • Rifaximin has a broad antimicrobial activity against both aerobic and anaerobic strains and exhibits broad antimicrobial activity in the gastrointestinal tract, particularly against ubiquitous bacteria in the gastrointestinal tract that lead to infectious diarrhea.
  • Rifaximin is reported to be a low-absorbing antibiotic with less than 0.4% absorption through the gastrointestinal tract due to its chemical and physical properties.
  • rifaximin has not yet been developed as a veterinary drug for the treatment or alleviation of gastrointestinal disorders such as bacterial diarrhea in animals, because it is rarely absorbed in the gastrointestinal tract and shows low bioavailability. This is because the storage stability was not sufficiently maintained depending on the crystal structure due to the polymorphism characteristic of.
  • rifaximin is considered to be a suitable antibiotic for the treatment of gastrointestinal diseases such as diarrhea in edible animals with very low antibiotic residual limit (MRL).
  • MRL antibiotic residual limit
  • rifaximin is unlikely to interact with other antibiotics, so if administered to animals it will be possible to treat or alleviate gastrointestinal related disorders in animals and will not be absorbed into tissues, which will also help the safety of animal products.
  • Diarrhea microorganism-related diarrhea, Clostridium-related diarrhea, small intestinal bacterial overgrowth, enteritis, colitis are expected to be treated.
  • Rifaximin has different medicinal properties and crystals depending on the concentration of the final moisture contained in its polymorphic form. Also, in the European Pharmacopoeia (6.5 07/2009: 2362), the content of moisture and impurities contained in rifaximin crystals Are classified into A, B, C, D, E, F, G and H.
  • the rifaximin crystalline form can be in the form of zeta ( ⁇ ), eta ( ⁇ ), iota ( ⁇ ), iota ( ⁇ ) -anhydride, or B forms, depending on the respective crystalline form.
  • Effective amounts for the treatment of infections differ according to various bacterial gastrointestinal diseases related to infectious diarrhea, small intestinal bacterial hyperplasia, hepatic encephalopathy, antibiotic-associated colitis and / or pancreatic insufficiency.
  • the present inventors confirmed that the antimicrobial activity of intestinal bacteria differs according to the water content and the crystalline form of rifaximin, and while screening the crystalline form showing the optimal antimicrobial activity among various rifaximin crystalline forms, the water content of 0.5 to 7.0 wt% It has been found that the new form of pseudo-crystals or the zeta ( ⁇ ) crystalline form of rifaximin is the most effective veterinary composition for the treatment of infectious animal enteritis when the active ingredient contains rifaximin with rifaximin crystals containing at least 50% by weight. .
  • the problem to be solved by the present invention is to measure in vitro the bacterial bacterial gastrointestinal treatment capacity according to the water content or crystalline form of rifaximin, the pseudo-crystalline form of the present invention or zeta ( ⁇ ) of rifaximin.
  • This study was designed to show high antibacterial activity against various bacteria when Rifaximin crystals containing 50% by weight or more of crystal form as active ingredient. It is also intended to develop a veterinary composition for the treatment of animal enteritis comprising the specific pseudo-crystals of the present invention as an active ingredient.
  • the object of the present invention is 1) 0.1 to 2.0% by weight of rifaximin crystal powder composed of rifaximin of a specific pseudo-crystalline form of polymorphic crystal form of rifaximin; 2) 96-99.8% by weight of one or more excipients selected from lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, potato starch, corn starch, tapioca starch, powder or calcium carbonate; And 3) 0.1 to 1.0% by weight of a polyvinylpyrrolidone binder; rifaximin veterinary composition for treating infectious animal enteritis of mammals such as cattle, sheep, goats, and poultry, including poultry;
  • the crystalline form of crystalline rifaximin is a crystalline form with a water content of 0.5 to 7.0% by weight and an intrinsic peak at X-ray diffraction angles (2 ⁇ ) at 5.9 ⁇ 0.05, 7.3 ⁇ 0.05, 7.9 ⁇ 0.05 and 8.4 ⁇ 0.05 It is to provide a rifaxi
  • Still another object of the present invention is to provide a composition
  • a composition comprising: 1) 0.1 to 2.0% by weight of rifaximin crystal powder composed of rifaximin crystals containing at least 50% by weight of rifaximin zeta ( ⁇ ) crystal form in the polymorphic crystal form of rifaximin; 2) 96-99.8% by weight of one or more excipients selected from lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, potato starch, corn starch, tapioca starch, powder or calcium carbonate; And 3) 0.1 to 1.0% by weight of a polyvinylpyrrolidone binder; rifaximin veterinary composition for treating infectious animal enteritis of mammals such as cattle, sheep and goats, pigs, and poultry, comprising: rifaximin Zeta ( ⁇ ) crystal form of Rifak for infectious animal enteritis characterized in that the X-ray powder diffraction angle (2 ⁇ ) is a crystalline form showing an inherent peak at 4.
  • the pseudo-crystalline rifaximin may further contain a) an excess of 2-amino-4-methylpyridine in an amount of 1 molar equivalent of rifamycin O at a temperature of 15 ° C.-40 ° C. in the presence of a mixed solvent of water, ethanol and acetone. Reacting by stirring for 35 hours; b) cooling the solution to precipitate the solids; c) filtering and washing the precipitated solids; d) stirring and suspending the precipitated solid in a mixed solvent of ethanol and water comprising at least 95% or more ethanol while heating to a temperature of 35 ° C.-40 ° C. for 2.5-3.5 hours; e) cooling the suspension at 10 ° C. for 60 minutes and maintaining the solution at 10 ° C. for at least 30 minutes; f) filtering and washing the obtained solids; And g) drying the solids; Characterized in that manufactured.
  • infectious animal enteritis is characterized by infectious animal enteritis caused by a bacterial infection selected from Clostridium spp. , Salmonella spp .
  • rifaximin powder containing rifaximin crystals containing at least 50% by weight of the rifaximin pseudo-crystalline form or the rifaximin zeta ( ⁇ ) crystal form is higher than the amorphous rifaximin powder.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) is measured by the agar diffusion method for the causative bacteria of the animal enteritis, the size of the inhibitory ring is characterized by an increase of 5 to 30%.
  • the rifaximin powder composition is characterized in that the average particle size of 50 ⁇ 300 ⁇ m.
  • the effect of the present invention is to measure in vitro the bacterial bacterial gastrointestinal treatment dose according to the water content or crystalline form of rifaximin, and the peculiar form of pseudo-crystalline form of the present invention or the zeta ( ⁇ ) crystalline form of rifaximin When it contains rifaximin crystals containing 50% by weight or more as an active ingredient, it was confirmed that exhibits high antibacterial activity to various bacteria. It is also to provide a veterinary composition for the treatment of animal enteritis comprising the specific pseudo-crystals of the present invention as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a diagram showing an X-ray powder diffraction pattern of rifaximin pseudo-crystals of the present invention.
  • Figure 2 shows a list of X-ray powder diffraction peaks of rifaximin pseudo-crystals of the present invention.
  • FIG. 3 is a view showing an X-ray powder diffraction pattern of rifaximin zeta ( ⁇ ) crystal form of the present invention.
  • the present invention provides a composition
  • a composition comprising: 1) 0.1-2.0 wt% of rifaximin crystal powder composed of rifaximin of a specific pseudo-crystalline form of polymorphic crystal form of rifaximin; 2) 96-99.8% by weight of one or more excipients selected from lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, potato starch, corn starch, tapioca starch, powder or calcium carbonate; And 3) 0.1 to 1.0% by weight of a polyvinylpyrrolidone binder; rifaximin veterinary composition for treating infectious animal enteritis of mammals such as cattle, sheep, goats, and poultry, including poultry;
  • the crystalline form of crystalline rifaximin is a crystalline form with a water content of 0.5 to 7.0% by weight and an intrinsic peak at X-ray diffraction angles (2 ⁇ ) at 5.9 ⁇ 0.05, 7.3 ⁇ 0.05, 7.9 ⁇ 0.05 and 8.4 ⁇ 0.05 It
  • the present invention also provides a composition
  • a composition comprising: 1) 0.1 to 2.0% by weight of rifaximin crystal powder composed of rifaximin crystals containing at least 50% by weight of rifaximin zeta ( ⁇ ) crystal form in the polymorphic crystal form of rifaximin; 2) 96-99.8% by weight of one or more excipients selected from lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, potato starch, corn starch, tapioca starch, powder or calcium carbonate; And 3) 0.1 to 1.0% by weight of a polyvinylpyrrolidone binder; rifaximin veterinary composition for treating infectious animal enteritis of mammals such as cattle, sheep and goats, pigs, and poultry, comprising: rifaximin Zeta ( ⁇ ) crystal form of Rifak for infectious animal enteritis characterized in that the X-ray powder diffraction angle (2 ⁇ ) is a crystalline form showing an inherent peak at 4.69 ⁇ 0.05
  • Rifaximin the active active ingredient used in the present invention, is a polymorphic compound having a number of different crystal forms as follows.
  • the definition of polymorphism is that a single compound in the hydrate state generates different crystal forms from each other, and several different types of crystals exist in a complex state.
  • each crystal form may have a different solubility profile, melting point, hygroscopicity, flowability, particle shape, and the like, and thus show different X-ray powder diffraction angles (2 ⁇ ) as measured by X-ray diffraction spectroscopy. Looking at the characteristics of the X-ray powder diffraction angle (2 ⁇ ) according to the crystal form of rifaximin of the present invention.
  • the rifaximin pseudo-crystal form of the present invention is a crystalline form in which the X-ray powder diffraction angle (2 ⁇ ) exhibits inherent peaks at 5.9 ⁇ 0.05, 7.3 ⁇ 0.05, 7.9 ⁇ 0.05 and 8.4 ⁇ 0.05.
  • the pseudo-crystalline form of the invention also has a water content of 0.5 to 7.0% by weight.
  • the rifaximin zeta ( ⁇ ) crystal form of the present invention is a crystal form in which the X-ray powder diffraction angle (2 ⁇ ) shows inherent peaks at 4.69, 7.63, 12.52, and 13.87.
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) analysis method for measuring the X-ray powder diffraction angle (2 ⁇ ) is as follows.
  • X-ray powder diffraction (XRPD) analysis is performed using a diffractometer equipped with a CPS (Curved Position Sensitive) detector in the 2 ⁇ range of 120 °.
  • Real-time data are collected using Cu-K ⁇ radiation starting at about 4 ° 2 ⁇ at a resolution of 0.03 ° 2 ⁇ . The pattern is shown at 2.5-40 ° 2 ⁇ . Samples are prepared for analysis by filling thin walled glass capillaries.
  • the method for preparing the pseudo-crystalline form of rifaximin of the present invention from polymorphic rifaximin powder is as follows and is disclosed in PCT International Publication WO 2012/155981 A1.
  • the amount of excess 2-amino-4-methylpyridine is preferably about 2 to 4 moles with respect to 1 mole of rifamycin.
  • the volume ratio of water, ethanol and acetone in the mixed solvent is preferably 4: 3: 1.
  • the pH of the lipamycin O and excess 2-amino-4-methylpyridine in step a) is preferably in the range of 9.0 to 9.5.
  • the method for preparing rifaximin of the zeta ( ⁇ ) crystal form of the present invention in the polymorphic rifaximin can be used by a conventionally known method.
  • Rifaximin 200 mg was combined with ethanol (1 mL) by shaking and ultrasonic grinding, and then the sample was slurried for 3 days on a shaker block at room temperature and the solvent was removed by gradient filtration followed by birefringence and extinction.
  • the orange fragments of) show that the X-ray powder diffraction angles (2 ⁇ ) show inherent peaks at 4.69, 7.63, 12.52 and 13.87 when analyzed by X-ray diffraction spectroscopy.
  • Rifaximin 200 mg was combined with ethanol (1 mL) and water (20 ⁇ l) by shaking and ultrasonic grinding, and then the samples were slurried for 3 days on a shaker block at room temperature and the solvent was removed by gradient filtration followed by birefringence and Orange irregular fragments exhibiting quenching are analyzed by X-ray diffraction spectroscopy to confirm that the X-ray powder diffraction angles (2 ⁇ ) show inherent peaks at 4.69, 7.63, 12.52 and 13.87.
  • Rifaximin used in the present invention is a rifaximin crystalline powder composed of specific pseudo-crystalline rifaximin and the X-ray diffraction angle (2 ⁇ ) of the powder is intrinsic at 5.9 ⁇ 0.05, 7.3 ⁇ 0.05, 7.9 ⁇ 0.05 and 8.4 ⁇ 0.05. It is a crystal form showing a peak.
  • the rifaximin crystal powder used in the present invention is composed of rifaximin crystals containing at least 50 wt% of the zeta ( ⁇ ) crystal form of rifaximin, and the zeta ( ⁇ ) crystal form of the rifaximin is an X-ray powder diffraction angle ( 2 ⁇ ) is a crystal form showing inherent peaks at 4.69 ⁇ 0.05, 7.63 ⁇ 0.05, 12.52 ⁇ 0.05, 13.87 ⁇ 0.05.
  • the content of the rifaximin crystal powder is 0.1 to 2.0% by weight relative to the total rifaximin composition content. If the content of rifaximin crystalline powder is less than 0.1% by weight, the active ingredient in the powder composition of the present invention is too small to act as an effective drug, and when the content of rifaximin crystalline powder exceeds 2.0% by weight, oral administration The poorly soluble, poorly soluble antibiotics may not be sufficiently characterized, resulting in poor drug effects.
  • the excipient used in the present invention is at least one excipient selected from lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, potato starch, corn starch, tapioca starch, powder or calcium carbonate.
  • the content of the excipient is 96 to 99.9 wt% relative to the total rifaximin composition content.
  • the binder used in the present invention is polyvinylpyrrolidone.
  • the content of the binder is 0.1 to 1.0% by weight relative to the total rifaximin composition content.
  • Infectious animal enteritis in the present invention means animal gastrointestinal diseases infected by pathogenic or non-pathogenic bacteria and animal enteritis caused therefrom.
  • Animal infectious enteritis the rifaximin compositions of the present invention showing a significantly better therapeutic effect compared to other antibiotics is an infectious animal enteritis caused by a bacterial infection selected from Clostridium (Clostridium), Salmonella (Salmonella) or E. coli.
  • the dosage and dosage of the rifaximin composition of the present invention provides the effective dose of the active ingredient sufficient to treat the rifaximin composition suitable for a particular animal while the actual dose level and interval of administration of the active ingredient in the oral administration composition are not toxic to the animal. .
  • Exemplary rifaximin active ingredients have a dosage range of 10-160 mg / day for 20 kg body weight and 0.5-8 mg / day for 1 kg of pig weight.
  • the present invention is a rifaximin crystal powder composed of specific pseudo-crystalline rifaximin, which contains a crystalline form exhibiting inherent peaks at X-ray diffraction angles (2 ⁇ ) at 5.9 ⁇ 0.05, 7.3 ⁇ 0.05, 7.9 ⁇ 0.05 and 8.4 ⁇ 0.05.
  • Rifaximin powder is 5% to 30% increase in the size of inhibited concentration (MIC) by the agar diffusion method for the causative agent of animal enteritis than amorphous rifaximin powder. This means that the rifaximin powder composed of the specific pseudo-crystalline rifaximin of the present invention exhibits superior antimicrobial activity than the amorphous rifaximin powder.
  • the present invention is a rifaximin crystal powder composed of rifaximin containing zeta ( ⁇ ) crystal form of 50% by weight or more, the X-ray diffraction angle (2 ⁇ ) is 4.69 ⁇ 0.05, 7.63 ⁇ 0.05, 12.52 ⁇ 0.05, 13.87 ⁇ 0.05 Rifaximin powder containing crystalline forms showing inherent peaks in the agar was increased by 5 to 30% in the agar diffusion method for the causative agent of animal enteritis than amorphous rifaximin powder. .
  • the dose of rifaximin composition of the present invention is an acceptable dose without causing serious side effects in animals and the rifaximin composition of the present invention is 0.5-8 mg / day per kg body weight of the animal.
  • the average particle size of the rifaximin composition is 50 ⁇ 300 ⁇ m. If the average particle size is less than 50 ⁇ m, it may be difficult to mix with the feed when added to the animal feed orally administered to the animal. When the average particle size exceeds 300 ⁇ m, it is a poorly soluble antibiotic that cannot be dissolved when administered orally. It may not show enough to reduce the drug effect.
  • Animals to which the rifaximin composition of the present invention can be administered may include ruminants such as cattle, sheep, goats, mammals such as pigs, as well as poultry such as chickens, ducks, and the like.
  • the rifaximin composition of the present invention is preferably administered orally to animals by adding 0.01 to 1.0 parts by weight based on 100 parts by weight of animal feed.
  • the amount of the rifaximin composition added to 100 parts by weight of the animal feed is more preferably 0.05 to 0.2 parts by weight.
  • the rifaximin composition of the present invention can be taken by any other method of administration.
  • the X-ray powder diffraction pattern of rifaximin has diffraction angles 2 ⁇ of 5.2, 5.9, 6.3, 6.9, 7.3, 7.6, 7.8, 7.9, 8.0, 8.4, 8.6 and 9.0.
  • MIC Minimum inhibitory concentration
  • Sample 1 uses pseudo-crystalline rifaximin prepared in Preparation Example of the present invention
  • sample 2 is zeta ( ⁇ ) crystalline rifaximin
  • sample 3 is eta ( ⁇ ) crystalline rifaximin
  • sample 4 is amorphous rifaximin. use.
  • Enlofloxacin was used as a control.
  • the sample 1 containing the pseudo-crystalline rifaximin of the present invention and the sample 2 containing the zeta ( ⁇ ) crystalline rifaximin showed very good antibacterial activity in the bacteriobacteria and Salmonella typhimurium.
  • K99 and E. coli K88ab also showed high antimicrobial activity.
  • the bactericidal bacterium and Salmonella typhimurium showed much higher antimicrobial activity than Enrofloxacin and E. coli also showed better antibacterial activity than Enrofloxacin.
  • enlofloxacin used as a control showed relatively high antibacterial activity.
  • compositions of Preparation Example 1 and Preparation Example 2 corresponding to the rifaximin composition of the present invention were prepared.
  • compositions of Preparation Comparative Examples 1 to 3 which do not correspond to the compositions of the present invention compositions were prepared.
  • rifaximin crystal powder containing pseudo-crystalline rifaximin of the present invention was mixed with 98.5 g of an excipient consisting of lactose and powder and 0.5 g of polyvinylpyrrolidone binder to prepare a rifaximin composition, and then passed through a 300 mesh sieve. To obtain.
  • zeta ( ⁇ ) crystalline rifaximin powder of the present invention is mixed with 98.5 g of an excipient consisting of lactose and powder, and 0.5 g of polyvinylpyrrolidone binder to prepare a rifaximin composition to obtain a powder that passes through a 300 mesh sieve.
  • amorphous rifaximin powder 1 g was mixed with 98.5 g of an excipient consisting of lactose and powder and 0.5 g of polyvinylpyrrolidone binder to prepare a rifaximin composition to obtain a powder passing through a 300 mesh sieve.
  • amorphous rifaximin powder 1 g was mixed with 99.0 g of an excipient composed of lactose and powder to prepare a rifaximin composition, to obtain a powder that passed through a 300 mesh sieve.
  • eta ( ⁇ ) crystalline rifaximin powder 1 g was mixed with 98.5 g of an excipient consisting of lactose and powder and 0.5 g of polyvinylpyrrolidone binder to prepare a rifaximin composition to obtain a powder passing through a 300 mesh sieve.
  • test chickens weighing 2.0 ⁇ 0.5 kg, are divided into two groups of two and one control group.
  • test group 1 1 g of the pseudo-crystalline rifaximin composition of the present invention having a rifaximin content of 0.01 g prepared in Preparation Example 1 per 1 kg of feed is mixed orally for 3 days.
  • test group 2 3 g of the zeta ( ⁇ ) crystalline rifaximin composition of the present invention having a rifaximin content of 0.03 g prepared in Preparation Example 2 per 1 kg of feed is mixed orally for 3 days.
  • test animals of control group, test group 1 and test group 2 were treated with rifaximin with feed for 3 days, and then blood was collected from test animals 3 hours after the final administration, and the rifaximin content in the blood was detected by HPLC.
  • test pigs weighing 20 ⁇ 5 kg are divided into 5 test groups of 5 animals each.
  • One test group was used as a control group and each of the four test groups was E. coli K99 (test group 1), E. coli K88ab (test group 2), Salmonella typhimurium (test group 3), and Clostridium perfringens (test) Group 4) is orally inoculated with 10 ml (2 ⁇ 10 9 / ml).
  • Test group 1 Test group 2 Test group 3 Test group 4 Preparation Example 1 0 2 2 2 2 2 Preparation Example 2 0 2 2 2 2 2 Comparative Example 1 0 One One 2 One Comparative Example 2 0 One 2 One Comparative Example 3 0 2 One One One One
  • test chickens weighing 2.0 ⁇ 0.5 kg are divided into four groups of five animals each.
  • One test group was used as a control group, and each of the three test groups was E. coli O78 (Test Group 1), Salmonella gallinarium (Test Group 2), and Clostridium perfringens (Test Group 3). Inoculate 1 ml (2 ⁇ 10 9 / ml) orally.
  • Test group 1 Test group 2 Test group 3 Preparation Example 1 0 2 2 2 2 Preparation Example 2 0 One 2 2 Comparative Example 1 0 One 2 0 Comparative Example 2 0 0 One One Comparative Example 3 0 One One One

Abstract

본 발명은 리팍시민 결정체를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 수의학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 본 발명의 특이 리팍시민 의사-결정체(pseudo-crystalline form) 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 함유하는 리팍시민 활성 성분과 부형제, 결합제 등을 첨가시킨 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 수의학적 조성물에 관한 것이다.

Description

리팍시민 결정체를 포함하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물
본 발명은 리팍시민 결정체를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 수의학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 본 발명의 특이 리팍시민 의사-결정체(pseudo-crystalline form) 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 함유하는 리팍시민 활성 성분과 부형제, 결합제 등을 첨가시킨 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 수의학적 조성물에 관한 것이다.
배합사료 내 항생제 첨가가 대한민국 내에서 2011년 전면 금지됨에 따라 대장균, 클로스트리디움 퍼프리겐스 등에 의한 동물 장염 발생이 증가할 것으로 예측된다. 또한 20일령 이후 육계에서 클로스트리디움 퍼프리겐스에 의한 괴사성 장염의 증가 역시 예측된다. 최근 육계의 출하 일령이 30 일령보다 줄어들고 있어 괴사성 장염에 효능을 보이면서 휴약 기간이 짧은 항생제 조성물의 개발이 요구되고 있으며, 산란계의 경우에도 무항생제 인증 및 HACCP 인증에 적합한 계란 내로 이행 잔류되지 않는 새로운 수의학적 항생제 조성물의 개발이 요구되고 있다.
리팍시민은 화학식 I의 구조를 지닌 리파마이신류 항생제로서 RNA-폴리머라아제의 베타-서브유니트에 결합하여 핵산의 생합성을 저해하고 이에 따라 세균의 성장을 억제하는 항생제이다.
화학식 I
Figure PCTKR2016006282-appb-I000001
리팍시민은 호기성 및 혐기성 균주 모두에 광범위한 항균력을 지니며 특히 전염성 설사를 유도하는 위장관내 편재된 세균에 대해 위장관 내에서 광범위한 항균 활성을 나타낸다. 리팍시민은 이의 화학적 및 물리적 특성으로 인해 위장관을 통한 흡수율이 0.4% 미만인 저흡수성 항생물질로 보고되어 있다.
따라서 위장관을 통한 흡수는 극소량이고 위장관 내에 고농도로 저류하게 됨에 따라 세균의 세포벽을 통한 투과 흡수는 용이하기 때문에 세균에 대해 항균 활성을 나타내는 것으로 위장관내 각종 유해성 세균으로 발병하는 설사 등의 위장관 질환 치료에 효과적이며 인체에 투여하는 경우 위장관 수술 전후의 감염의 예방 및 과민성 대장 증후군 치료에 유효한 것으로 알려져 있다.
그러나 리팍시민은 아직까지 동물의 세균성 설사 등 위장관 관련 장애의 치료 또는 경감에 적용되기 위한 수의학적 약물로는 개발되지 않았으며 그 이유는 위장관 내에서 거의 흡수되지 않아 낮은 생체이용률을 나타낼 뿐만 아니라 리팍시민의 다형성 특징으로 결정 구조에 따라 그 보관 안정성이 충분히 유지되지 못했기 때문이다.
그러나 리팍시민의 매우 낮은 위장관 흡수율은 항생제 잔류 허용기준(MRL)이 매우 낮은 식용 동물의 설사 등 위장관 질환 치료제로는 적합한 항생제로 판단된다. 또한 리팍시민의 경우 다른 항생제 등의 약물과 상호작용의 가능성이 거의 없어 동물에게 투여한다면 동물 위장관 관련 장애의 치료 또는 경감을 가능케 할 것이며 조직 내로 흡수 이행되지 않아 축산물의 안전에도 도움이 될 것이므로 동물의 설사, 미생물 관련 설사, 클로스트리듐(Clostridium) 관련 설사, 소장 세균성 과증식, 장염, 대장염 등을 치료할 수 있을 것으로 예측된다.
리팍시민은 그 다형성 형태 내에 함유되어 있는 최종 수분의 농도에 따라 그 약효 및 결정의 형상이 상이해지며 또한 유럽 약전(6.5 07/2009:2362)에서는 리팍시민 결정 내에 함유되어 있는 수분 및 불순물의 함량에 따라 A, B, C, D, E, F, G 및 H로 분류하고 있다.
한편으로는 리팍시민 결정 형태를 제타(ζ) 형태, 에타(η) 형태, 아이오타(ι) 형태, 아이오타(ι)-무수물 형태 또는 B 형태와 같은 결정형을 나타낼 수 있으며 각각의 결정형에 따라 감염 치료용 유효량은 전염성 설사, 소장 세균성 과증식, 간성 뇌증, 항생제 관련 대장염 및/또는 췌장 기능부전에 관련된 각종 세균성 위장관 질환에 따라 상이하게 나타난다.
따라서 본 발명자들은 리팍시민의 수분 함량 및 결정형에 따라 장내 세균에 대한 항균 활성이 상이해짐을 확인하고 각종 리팍시민 결정형 중 최적의 항균 활성을 나타내는 결정형을 스크리닝하던 중, 수분 함량 0.5∼7.0 중량% 의 새로운 형태의 의사-결정체 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 지닌 리팍시민을 활성 성분으로 함유할 때 가장 효과적인 전염성 동물 장염 치료용 수의학적 조성물임을 확인하였다.
또한 리팍시민의 수분 함량 또는 결정형에 따른 동물 세균성 위장관 치료 용량을 시험관 내에서 측정해보고 본 발명의 특이한 형태의 의사-결정체 (pseudo-crystalline form) 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 활성 성분으로 함유할 때 각종 세균에 높은 항균 활성을 나타냄을 확인하였고 본 발명의 특이한 의사-결정체를 활성 성분으로 함유하는 수의학적 조성물을 개발함으로서 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 리팍시민의 수분 함량 또는 결정형에 따른 동물 세균성 위장관 치료 용량을 시험관 내에서 측정해보고 본 발명의 특이한 형태의 의사-결정체 (pseudo-crystalline form) 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 활성 성분으로 함유할 때 각종 세균에 높은 항균 활성을 나타냄을 확인코자 한 것이다. 또한 본 발명의 특이한 의사-결정체를 활성 성분으로 함유하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 1) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 특이 의사-결정형의 리팍시민으로 구성된 리팍시민 결정 분말 0.1∼2.0 중량%; 2) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; 및 3) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 있어서, 상기 의사-결정형 리팍시민의 결정 형태는 0.5∼7.0 중량% 의 수분 함량을 지니고 X-선 회절각(2θ)이 5.9±0.05, 7.3±0.05, 7.9±0.05 및 8.4±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태임을 특징으로 하는 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체로 구성된 리팍시민 결정 분말 0.1∼2.0 중량%; 2) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; 및 3) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 있어서, 상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 이 때 상기 의사-결정형 리팍시민은 a) 리파마이신 O의 1몰 상당량에 과량의 2-아미노-4-메틸피리딘을 물, 에탄올 및 아세톤 혼합 용매 존재 하에서 15℃-40℃의 온도로 20-35시간 동안 교반시켜 반응시키는 단계; b) 용액을 냉각시켜 고형물을 침전시키는 단계; c) 침전된 고형물을 여과 및 세척시키는 단계; d) 2.5-3.5 시간 동안 35℃-40℃의 온도로 가열하면서 침전된 고형물을 적어도 95% 이상의 에탄올을 포함하는 에탄올과 물의 혼합 용매에 교반 현탁시키는 단계; e) 현탁액을 10℃에서 60분간 냉각시키고 용액을 적어도 30분간 더 10℃로 유지시키는 단계; f) 수득된 고형물을 여과 및 세척시키는 단계; 및 g) 고형물을 건조시키는 단계; 로 제조됨을 특징으로 한다.
이때 상기 전염성 동물 장염은 클로스트리듐(Clostridium spp.), 살모넬라(Salmonella spp.) 또는 대장균에서 선택된 세균감염에 의해 발생하는 전염성 동물 장염 임을 특징으로 한다.
한편 상기 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 상기 리팍시민 의사-결정형 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 함유하는 리팍시민 분말은 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 상기 동물 장염의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼30% 증가함을 특징으로 한다.
또한 상기 리팍시민 분말 조성물의 평균 입자 크기는 50∼300㎛임을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 리팍시민 수의학적 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구 투여하여 전염성 동물 장염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 효과는 리팍시민의 수분 함량 또는 결정형에 따른 동물 세균성 위장관 치료 용량을 시험관 내에서 측정해보고 본 발명의 특이한 형태의 의사-결정체 (pseudo-crystalline form) 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 활성 성분으로 함유할 때 각종 세균에 높은 항균 활성을 나타냄을 확인한 것이다. 또한 본 발명의 특이한 의사-결정체를 활성 성분으로 함유하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 리팍시민 의사-결정체의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 리팍시민 의사-결정체의 X선 분말 회절 피크 목록을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 리팍시민 제타(ζ) 결정형의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
본 발명은 1) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 특이 의사-결정형의 리팍시민으로 구성된 리팍시민 결정 분말 0.1∼2.0 중량%; 2) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; 및 3) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 있어서, 상기 의사-결정형 리팍시민의 결정 형태는 0.5∼7.0 중량% 의 수분 함량을 지니고 X-선 회절각(2θ)이 5.9±0.05, 7.3±0.05, 7.9±0.05 및 8.4±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태임을 특징으로 하는 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 1) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체로 구성된 리팍시민 결정 분말 0.1∼2.0 중량%; 2) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; 및 3) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 있어서, 상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 사용되는 유효 활성성분인 리팍시민은 다음과 같은 서로 상이한 다수의 결정 형태를 지닌 다형체 화합물이다. 이때 다형성의 정의는 수화물 상태에서 단일 화합물이 서로 상이한 결정 형태를 생성하는 것으로 여러 상이한 형태의 결정이 서로 복합물 상태로 존재하는 것이다.
이때 각각의 결정 형태는 서로 다른 용해도 프로파일, 융점, 흡습성, 유동성, 입자 형상 등을 지닐 수 있으며 이에 따라 X선 회절 분광법으로 측정시 서로 다른 X선 분말 회절각(2θ)을 나타낸다. 본 발명의 리팍시민의 결정 형태에 따른 X선 분말 회절각(2θ)의 특징을 살펴보면 다음과 같다.
본 발명의 리팍시민 의사-결정형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 5.9±0.05, 7.3±0.05, 7.9±0.05 및 8.4±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태이다. 또한 본 발명의 의사-결정형태는 0.5∼7.0 중량% 의 수분 함량을 지닌다.
또한 본 발명의 리팍시민 제타(ζ) 결정형태는 X선 분말 회절각(2θ)이 4.69, 7.63, 12.52 및 13.87에서 고유의 피크를 나타내는 결정형태이다.
본 발명에서 X선 분말 회절각(2θ)을 측정하기 위한 X선 분말 회절(XRPD) 분석법을 예시하면 다음과 같다.
X선 분말 회절(XRPD) 분석은 120°의 2θ 범위로 CPS(Curved Position Sensitive) 검출기가 장착된 회절계를 사용하여 수행한다. 실시간 데이타는 약 4°2θ에서 출발하여 0.03°2θ의 해상도에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수집한다. 패턴은 2.5 내지 40°2θ에서 나타낸다. 샘플은 얇은 벽 유리 모세관에 충전함으로써 분석용으로 제조한다.
다형성 리팍시민 분말에서 본 발명의 의사-결정형태의 리팍시민을 제조하는 방법은 다음과 같으며 PCT 국제특허공보 WO 2012/155981 A1호에 개시되어 있다.
a) 리파마이신 O의 1몰 상당량에 과량의 2-아미노-4-메틸피리딘을 물, 에탄올 및 아세톤 혼합 용매 존재 하에서 15℃-40℃의 온도로 20-35시간 동안 교반시켜 반응시키는 단계; b) 용액을 냉각시켜 고형물을 침전시키는 단계; c) 침전된 고형물을 여과 및 세척시키는 단계; d) 2.5-3.5 시간 동안 35℃-40℃의 온도로 가열하면서 침전된 고형물을 적어도 95% 이상의 에탄올을 포함하는 에탄올과 물의 혼합 용매에 교반 현탁시키는 단계; e) 현탁액을 10℃에서 60분간 냉각시키고 용액을 적어도 30분간 더 10℃로 유지시키는 단계; f) 수득된 고형물을 여과 및 세척시키는 단계; 및 g) 고형물을 건조시키는 단계; 로 제조할 수 있다.
또한 이 때 과량의 2-아미노-4-메틸피리딘의 함량은 리파마이신 1몰에 대해 2 내지 4 몰 정도가 바람직하다. 또한 혼합 용매 내의 물, 에탄올 및 아세톤의 용량비는 4: 3: 1 이 바람직하다.
한편 단계 a)에서 리파마이신 O과 과량의 2-아미노-4-메틸피리딘을 교반 반응시 pH는 9.0∼9.5 범위가 바람직하다.
다형성 리팍시민에서 본 발명의 제타(ζ) 결정 형태의 리팍시민을 제조하는 방법은 통상 공지된 방법으로 사용할 수 있으나 이를 예시 해보면 다음과 같다.
리팍시민(200mg)을 진탕 및 초음파 분쇄로 에탄올(1mL)과 배합시킨 후, 샘플을 실온에서 진탕기 블록 상에서 3일간 슬러리화시키고 용매를 구배(gradient) 여과에 의해 제거시킨 후 복굴절 및 소광(extinction)을 나타내는 오렌지색 단편이 X선 회절 분광법에 의해 분석시 X선 분말 회절각(2θ)이 4.69, 7.63, 12.52 및 13.87에서 고유의 피크를 나타냄을 확인한다.
한편 또 다른 본 발명의 제타(ζ) 결정 형태의 리팍시민을 제조하는 방법을 예시해보면 다음과 같다.
리팍시민(200mg)을 진탕 및 초음파 분쇄로 에탄올(1mL) 및 물(20㎕)과 배합시킨 후, 샘플을 실온에서 진탕기 블록 상에서 3일간 슬러리화시키고 용매를 구배 여과에 의해 제거시킨 후 복굴절 및 소광을 나타내는 오렌지색 불규칙한 단편이 X선 회절 분광법에 의해 분석시 X선 분말 회절각(2θ)이 4.69, 7.63, 12.52 및 13.87에서 고유의 피크를 나타냄을 확인한다.
이하 본 발명의 리팍시민 조성물의 성분 및 함량에 대해 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 리팍시민은 특이 의사-결정형 리팍시민으로 구성된 리팍시민 결정 분말이며 상기 분말의 X-선 회절각(2θ)이 5.9±0.05, 7.3±0.05, 7.9±0.05 및 8.4±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태이다.
본 발명에서 사용되는 리팍시민 결정 분말은 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체로 구성되어 있으며 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태이다.
또한 상기 리팍시민 결정 분말의 함량은 전체 리팍시민 조성물 함량 대비 0.1∼2.0 중량%이다. 만약 리팍시민 결정 분말의 함량이 0.1 중량% 미만이면 본 발명의 분말 조성물 내의 유효 성분의 함량이 너무 적어 효과적인 약물로 작용하기 어려우며 리팍시민 결정 분말의 함량이 2.0 중량%를 초과하는 경우에는 경구 투여시 용해가 안 되는 난용성 항생제로서의 특성을 충분히 나타내지 못해 약물 효과가 저하될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제이다. 이때 상기 부형제의 함량은 전체 리팍시민 조성물 함량 대비 96∼99.8 중량%이다.
본 발명에서 사용되는 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다. 상기 결합제의 함량은 전체 리팍시민 조성물 함량 대비 0.1∼1.0 중량%이다.
본 발명에서 전염성 동물 장염은 병원성 또는 비 병원성 세균에 의해 감염되는 동물 소화기 질환 및 이로부터 유발되는 동물 장염을 의미한다. 본 발명의 리팍시민 조성물이 다른 항생제에 비해 월등히 우수한 치료 효과를 나타내는 전염성 동물 장염은 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella) 또는 대장균에서 선택된 세균감염에 의해 발생하는 전염성 동물 장염이다.
또한 본 발명의 리팍시민 조성물의 용법 및 용량은 경구투여 조성물 중의 활성 성분의 실제 용량 수준 및 투여 간격은 동물에게 독성이 없으면서 특정 동물에게 적합한 리팍시민 조성물을 치료에 충분한 효과적인 활성 성분의 용량을 제공한다.
예시적 리팍시민 활성 성분의 용량 범위는 체중 20kg 자돈의 경우 10∼160mg/일이며 자돈 체중 1kg 당 0.5∼8mg/일이다.
또한 본 발명은 특이 의사-결정형 리팍시민으로 구성된 리팍시민 결정 분말로서 X-선 회절각(2θ)이 5.9±0.05, 7.3±0.05, 7.9±0.05 및 8.4±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태를 함유하는 리팍시민 분말이 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 동물 장염의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼30% 증가한다. 이는 본 발명의 특이 의사-결정형 리팍시민으로 구성된 리팍시민 분말이 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 우수한 항균 활성을 나타냄을 의미하는 것이다.
또한 본 발명은 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민으로 구성된 리팍시민 결정 분말로서 X-선 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태를 함유하는 리팍시민 분말이 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 동물 장염의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼30% 증가한다. 이는 본 발명의 특이 의사-결정형 리팍시민으로 구성된 리팍시민 분말이 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 우수한 항균 활성을 나타냄을 의미하는 것이다.
본 발명의 리팍시민 조성물의 용량은 동물에게 심각한 부작용을 발병시키지 않으면서 허용될 수 있는 용량이며 본 발명의 리팍시민 조성물은 동물 체중 1kg 당 0.5∼8mg/일이다.
한편 상기 리팍시민 조성물의 평균 입자 크기는 50∼300㎛이다. 만약 평균 입자 크기가 50㎛ 미만인 경우에는 동물 사료에 첨가하여 동물에게 경구 투여시 사료와의 혼합이 어려울 수 있으며 평균 입자 크기가 300㎛를 초과하는 경우에는 경구 투여시 용해가 안되는 난용성 항생제로서의 특성을 충분히 나타내지 못해 약물 효과가 저하될 수 있다.
본 발명의 리팍시민 조성물을 투여할 수 있는 동물은 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지와 같은 포유류 동물뿐만 아니라 닭, 오리 등과 같은 가금류를 포함할 수 있다.
본 발명의 리팍시민 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구 투여하는 것이 바람직하다. 동물 사료 100 중량부에 대한 리팍시민 조성물의 첨가량은 0.05∼0.2 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
그러나 본 발명의 리팍시민 조성물은 다른 어떠한 투여 방법으로도 복용 가능하다.
이하 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
(제조준비예) 리팍시민 의사-결정체의 제조
200ml의 탈-이온수, 150ml의 에탄올, 50ml의 아세톤 및 100g의 리파마이신 O와 43.3g의 2-아미노-4-메틸피리딘을 플라스크에 넣어 24시간 동안 실온에서 마그네틱 바를 이용하여 교반시킨다. 그 후 10℃로 60분간 냉각시켜 침전을 수득하고 탈-이온수와 에탄올 혼합 용액으로 침전을 여과 세척시킨다. 탈-이온수로 2번 더 세척시킨 후 진공 감압 하에서 수분 함량이 2.0∼4.5%가 될 때까지 건조시킨다. 건조된 조-리팍시민은 극소량의 불순물을 지닌 것이다.
상기 단계에서 수득된 조-리팍시민 100g에 300ml의 에탄올을 첨가하고 38∼42℃로 가온 시킨 후 10℃에서 60분간 냉각시킨다. 현탁액을 추가적으로 10℃에서 30분간 유지시킨 후 에탄올/물 (1: 2) 혼합 용매로 여과 세척시킨다. 진공 감압 하에서 칼-피셔 수분 함량이 3.5%가 될 때까지 건조시켜 최고 순도를 지닌 리팍시민을 수득한다.
상기 리팍시민의 X선 분말 회절 패턴은 회절각(2θ)이 5.2, 5.9, 6.3, 6.9, 7.3, 7.6, 7.8, 7.9, 8.0, 8.4, 8.6 및 9.0 을 나타낸다.
(실시예 1) MIC 시험
최소 억제 농도(MIC)를 한천 확산 테스트(agar diffusion test)에 의해 실시하였다. 시료 1은 본 발명의 제조준비예에서 제조된 의사-결정형 리팍시민을 사용하고, 시료 2는 제타(ζ) 결정형 리팍시민, 시료 3은 에타(η) 결정형 리팍시민, 시료 4는 무정형 리팍시민을 사용한다. 대조군으로서는 엔로플록사신을 사용하였다.
시료 1 내지 시료 4의 리팍시민 항생제와 대조군으로서 엔로플록사신 항생제를 사용하여 장염을 일으키는 장염 균주 대장균 K99, 대장균 K88ab, 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 가스괴저균(clostridium perfringens), 돼지 적리(Brachyspira hyodysenteriae)에 대한 MIC 비교시험을 한천 확산 테스트법으로 행하였다.
리팍시민 시료 1 내지 시료 4를 60mg을 메탄올 30ml에 용해시킨 후 상기 5개 균주를 접종시킨 한천배지 페이퍼디스크에 20㎕씩 분주하여 균주 저해환 크기를 측정하였다. 대조군으로 사용된 엔로플록사신 역시 동일한 방법으로 한천배지 페이퍼디스크에 분주시킨 후 저해환 직경을 측정한다.
표 1
대장균K99 대장균K88ab 살모넬라 티피뮤리움 가스괴저균 돼지 적리
시료 1 22 23 24 40 3
시료 2 21 22 25 38 4
시료 3 18 17 20 34 3
시료 4 13 14 17 28 4
대조군 20 21 15 18 10
(단위: mm)
표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 의사-결정형 리팍시민을 사용한 시료 1 및 제타(ζ) 결정형 리팍시민을 함유하는 시료 2의 경우 가스괴저균, 살모넬라 티피뮤리움에서 매우 우수한 항균 활성을 나타내었으며 대장균 K99와 대장균 K88ab에서도 높은 항균 활성을 나타내었다. 그러나 돼지 적리균에서는 거의 항균 활성을 나타내지 못하였다. 대조군으로 사용한 엔로플록사신과 비교시 가스괴저균과 살모넬라 티피뮤리움에서는 엔로플록사신보다 매우 높은 항균 활성을 나타내었으며 대장균에서 또한 엔로플록사신보다 우수한 항균 활성을 나타내었다. 그러나 돼지 적리균에서는 대조군으로 사용한 엔로플록사신이 상대적으로 높은 항균 활성을 나타내었다.
에타(η) 결정형 리팍시민을 함유하는 시료 3의 경우 시료 1 및 시료 2에 비해 저해환의 직경이 5∼20% 감소하였다. 또한 무정형 리팍시민을 함유하는 시료 4의 경우 저해환의 직경이 15∼30% 감소하였다.
(실시예 2) 본원발명 리팍시민 조성물의 제조
본원발명 리팍시민 조성물의 생체 내에서 활성을 측정하기 위해 본원발명 리팍시민 조성물에 해당하는 제조실시예 1과 제조실시예 2의 조성물을 제조하였다. 비교 시험을 위해 본원발명 조성물의 조성에 해당하지 않는 제조비교예 1 내지 3의 조성물을 제조하였다.
(제조실시예 1) 본 발명의 의사-결정형 리팍시민 조성물
본 발명의 의사-결정형 리팍시민을 함유하는 리팍시민 결정 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.5g을 혼합하여 리팍시민 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조실시예 2) 본 발명의 제타(ζ) 결정형 리팍시민 조성물
본 발명의 제타(ζ) 결정형 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.5g을 혼합하여 리팍시민 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조비교예 1) 무정형 리팍시민 조성물
무정형 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.5g을 혼합하여 리팍시민 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조비교예 2) 무정형 리팍시민 조성물(결합제 미첨가)
무정형 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 99.0g을 혼합하여 리팍시민 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(제조비교예 3) 에타(η) 결정형 리팍시민 조성물
에타(η) 결정형 리팍시민 분말 1g에 유당 및 말분으로 이루어진 부형제 98.5g, 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.5g을 혼합하여 리팍시민 조성물을 제조하고 300 mesh 체를 통과하는 분말을 수득한다.
(실시예 3) 리팍시민 항생제 잔류 시험
체중 2.0±0.5kg의 시험용 닭 15마리를 5마리씩 2개의 시험군과 1개의 대조군으로 나눈다.
1) 대조군의 경우 리팍시민이 첨가되지 않은 사료를 3일간 급이한다.
2) 시험군 1의 경우 사료 1kg 당 제조 실시예 1에서 제조된 리팍시민 함량 0.01g의 본 발명의 의사-결정형 리팍시민 조성물 1g을 혼합시켜 3일간 경구 투여한다.
3) 시험군 2에서는 사료 1kg 당 제조 실시예 2에서 제조된 리팍시민 함량 0.03g의 본 발명의 제타(ζ) 결정형 리팍시민 조성물 3g을 혼합시켜 3일간 경구 투여한다.
대조군, 시험군 1 및 시험군 2의 모든 시험 동물에서 3일간 사료와 함께 리팍시민을 투여한 후 최종 투여 후 3시간 후에 시험 동물의 혈액을 채취하여 혈액내의 리팍시민 함량을 HPLC로 검출하였다.
측정 결과 시험군 1 과 2의 모든 시험 동물의 혈액 내에서 리팍시민은 검출되지 않았다(정량한계 0.03 ug/mL).
(실시예 4) 자돈(체중 20kg)을 이용한 항생제 활성 시험
체중 20±5kg의 시험용 자돈 25마리를 5마리씩 5개의 시험군으로 나눈다. 하나의 시험군은 대조군으로 사용하며 4개의 시험군에 각각 대장균 K99(시험군 1), 대장균 K88ab(시험군 2), 살모넬라 티피뮤리움(시험군 3), 괴사성 장염(Clostridium perfringens)(시험군 4)을 10ml(2×109/ml) 경구 접종시켜 감염시킨다.
설사변 등의 임상 증상이 관찰된 날에 제조실시예 1, 2 및 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 조성물 1g을 사료 10kg에 첨가하여 시험군 1 내지 4 및 대조군의 자돈에 1일 급이시킨다. 동일한 양으로 3일간 리팍시민 조성물과 사료를 시험군 1 내지 4 및 대조군의 자돈에 급이시킨 후 각각의 전염성 질환의 치료 여부를 7일 후 배설물의 상태를 통해 판단하였다. 비교 판단을 위해 동물 전염성 질환이 거의 치료된 경우 +2, 증상이 호전된 경우 +1, 증상의 변화가 없는 경우 0, 증상이 악화된 경우 -1로 표시한다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
대조군 시험군 1 시험군 2 시험군 3 시험군 4
제조실시예 1 0 2 2 2 2
제조실시예 2 0 2 2 2 2
제조비교예 1 0 1 1 2 1
제조비교예 2 0 1 2 1 1
제조비교예 3 0 2 1 1 1
표 2에 나타난 바와 같이 본원발명의 리팍시민 조성물에 해당하는 제조실시예 1 및 제조실시예 2의 리팍시민 조성물의 경우 모든 시험군에서 전염성 질환이 거의 치료되는 결과를 나타낸다. 그러나 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 조성물의 경우 시험군 1 내지 시험군 4에서 증상의 호전을 나타내기는 하였으나 일부 시험군에서만 전염성 질환이 치료되었다.
(실시예 5) 닭(체중 2kg)을 이용한 항생제 활성 시험
체중 2.0±0.5kg의 시험용 닭 20마리를 5마리씩 4개의 시험군으로 나눈다. 하나의 시험군은 대조군으로 사용하며 3개의 시험군에 각각 대장균 O78(시험군 1), 살모넬라 갈리나리움(Sal. gallinarium)(시험군 2), 괴사성 장염(Clostridium perfringens)(시험군 3)을 1ml(2×109/ml) 경구 접종시켜 감염시킨다.
설사변 등의 임상 증상이 관찰된 날에 제조실시예 1, 2 및 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 조성물 0.05g을 사료 500g에 첨가하여 시험군 1 내지 3 및 대조군의 닭에 1일 급이시킨다. 동일한 양으로 3일간 리팍시민 조성물과 사료를 시험군 1 내지 3 및 대조군의 닭에 급이시킨 후 각각의 전염성 질환의 치료 여부를 7일 후 배설물의 상태를 통해 판단하였다. 비교 판단을 위해 동물 전염성 질환이 거의 치료된 경우 +2, 증상이 호전된 경우 +1, 증상의 변화가 없는 경우 0, 증상이 악화된 경우 -1로 표시한다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
대조군 시험군 1 시험군 2 시험군 3
제조실시예 1 0 2 2 2
제조실시예 2 0 1 2 2
제조비교예 1 0 1 2 0
제조비교예 2 0 0 1 1
제조비교예 3 0 1 1 1
표 3에 나타난 바와 같이 본원발명의 리팍시민 조성물에 해당하는 제조실시예 1 및 제조실시예 2의 리팍시민 조성물의 경우 모든 시험군에서 전염성 질환이 거의 치료되는 결과를 나타낸다. 그러나 제조비교예 1, 2, 3에서 제조된 리팍시민 조성물의 경우 시험군 2에서 증상의 호전을 나타내기는 하였으나 시험군 1과 시험군 3에서는 증상의 변화가 없는 경우도 있었다. 이를 통해 본원발명 리팍시민 조성물에 해당하는 제조실시예 1 및 제조실시예 2 리팍시민 조성물만이 대장균 O78, 살모넬라 갈리나리움, 괴사성 장염 균주에 대해 충분한 항균 활성을 나타냄을 확인한 것이다.

Claims (8)

1) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 특이 의사-결정형의 리팍시민으로 구성된 리팍시민 결정 분말 0.1∼2.0 중량%;
2) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; 및
3) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 있어서,
상기 의사-결정형 리팍시민의 결정 형태는 0.5∼7.0 중량%의 수분 함량을 지니고 X-선 회절각(2θ)이 5.9±0.05, 7.3±0.05, 7.9±0.05 및 8.4±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정 형태임을 특징으로 하는 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물.
1) 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체로 구성된 리팍시민 결정 분말 0.1∼2.0 중량%;
2) 유당, 무수유당, 미세 결정성 셀룰로오스, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 말분 또는 탄산칼슘에서 선택된 1종 이상의 부형제 96∼99.8 중량%; 및
3) 폴리비닐피롤리돈 결합제 0.1∼1.0 중량%;를 포함하는 소, 양, 염소 등의 반추류, 돼지 등 포유류, 가금류의 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물에 있어서,
상기 리팍시민의 제타(ζ) 결정형태는 X-선 분말 회절각(2θ)이 4.69±0.05, 7.63±0.05, 12.52±0.05, 13.87±0.05에서 고유 피크를 나타내는 결정형태임을 특징으로 하는 전염성 동물 장염 치료용 리팍시민 수의학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 의사-결정형 리팍시민은
a) 리파마이신 O의 1몰 상당량에 과량의 2-아미노-4-메틸피리딘을 물, 에탄올 및 아세톤 혼합 용매 존재 하에서 15℃-40℃의 온도로 20-35시간 동안 교반시켜 반응시키는 단계;
b) 용액을 냉각시켜 고형물을 침전시키는 단계;
c) 침전된 고형물을 여과 및 세척시키는 단계;
d) 2.5-3.5 시간 동안 35℃-40℃의 온도로 가열하면서 침전된 고형물을 적어도 95% 이상의 에탄올을 포함하는 에탄올과 물의 혼합 용매에 교반 현탁시키는 단계;
e) 현탁액을 10℃에서 60분간 냉각시키고 용액을 적어도 30분간 더 10℃로 유지시키는 단계;
f) 수득된 고형물을 여과 및 세척시키는 단계; 및
g) 고형물을 건조시키는 단계;
로 제조됨을 특징으로 하는 리팍시민 수의학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 전염성 동물 장염은 클로스트리듐(Clostridium spp.), 살모넬라(Salmonella spp.) 또는 대장균에서 선택된 세균감염에 의해 발생하는 전염성 동물 장염 임을 특징으로 하는 리팍시민 수의학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 리팍시민의 다형성 결정형태 중에서 리팍시민 의사-결정형 또는 리팍시민의 제타(ζ) 결정형이 50 중량% 이상을 함유하는 리팍시민 결정체를 함유하는 리팍시민 분말은 무정형(amorphous) 리팍시민 분말보다 상기 동물 장염의 원인 세균에 대한 아가 확산법으로 최소억제농도(MIC) 측정시 저해환의 크기가 5∼30% 증가함을 특징으로 하는 리팍시민 수의학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 리팍시민 분말 조성물의 평균 입자 크기는 50∼300㎛임을 특징으로 하는 리팍시민 수의학적 조성물.
제 1항의 리팍시민 수의학적 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구 투여하여 전염성 동물 장염을 치료하는 방법.
제 2항의 리팍시민 수의학적 조성물을 동물 사료 100 중량부에 대해 0.01∼1.0 중량부를 첨가하여 동물에 경구 투여하여 전염성 동물 장염을 치료하는 방법.
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