BG62443B1 - Нова кристална форма на безводна 7-([1алфа,5алфа,6алфа]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина,метансулфоновокисела сол - Google Patents

Нова кристална форма на безводна 7-([1алфа,5алфа,6алфа]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина,метансулфоновокисела сол Download PDF

Info

Publication number
BG62443B1
BG62443B1 BG100639A BG10063996A BG62443B1 BG 62443 B1 BG62443 B1 BG 62443B1 BG 100639 A BG100639 A BG 100639A BG 10063996 A BG10063996 A BG 10063996A BG 62443 B1 BG62443 B1 BG 62443B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alpha
oxo
fluoro
dihydro
hex
Prior art date
Application number
BG100639A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100639A (bg
Inventor
Lynne A. Handanyan
Robert L. Hendrickson
Phillip J. Johnson
Thomas A. Morris
Timothy Norris
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG100639A publication Critical patent/BG100639A/bg
Publication of BG62443B1 publication Critical patent/BG62443B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нова кристална форма на безводна 7-( [Ια,5α,6а] -6-амино-3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол, до метод за използване на това съединение за лечение на бактериални инфекции при бозайници, по-специално хора, и до подходящи фармацевтични състави.
Предшестващо състояние на техниката
В US 5 229 396, цитиран тук, се описва 7([Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло- [3.1.0] хекс3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол с формула
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нова кристална форма на безводна 7-([Ια,5α,6а]-6-амино-З-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол, която има ценни и неочевидни свойства. Тъй като анхидратът е хидрофобно стабилен, проблемите с активната съставка при приготвяне на формулировките при таб.тетиране и капсулиране са облекчени.
Метансулфоновокиселата сол на 7-([1а, 5а.6а] -6-амино-З-азабицикло [3.1.0] хекс-3ил) -6-флуоро-1- (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилната киселина от US 5 229 396, характеризирана чрез основните пикове в следващата дифракционна прахова рентгенограма
Пик No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
20(°)Си 5.0 9.8 13.0 14.8 19.7 ! 20.9 22.0 23.0 28.1 29.3
d разстояние 17.9 9.0 6.8 6.0 4.5 4.2 4.0 3.9 3.2 3.0
е значително хигроскопична и може да поглъща влага от атмосферата и да образува монохидрат. Монохидратът се характеризира със следните основни пикове в дифракционната прахова рентгенограма
Пик No. 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°)Си 4.7 9.4 12.4 13.1 13.6 14.2 17.0 17.9
d разстояние 18.7 9.4 7.1 6.7 6.5 6.3 5.2 5.0
Пик No. 9 10 11 12 12 14 15
20(°)Си 18.7 21.0 22.0 24.2 24.2 26.6 27.2
d разстояние 4.7 4.2 4.0 3.7 3.7 3.5 3.3
Новата кристална форма на метансулфоновокиселата сол на 7-( [Ια,5α,6а] -6-амино-Зазабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1-(2,4дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина (сол, наричана по-долу анхидратьт) е хидрофобно стабилна и се характеризира с основните пикове в следващата дифракционна прахова рентгенограма.
Пик No. 1 2 3 4 — 5 6 7 8
2е(°)Си 4.5 7.7 9.1 13.6 15.0 18.2 18.6 22.8
d разстояние 19.5 11.5 9.7 6.5 5.9 4.9 4.8 3.9
Анхидратьт може да се получи чрез загряване на метансулфоновокисела сол на 7([Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло [3.1.0] хекс3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина или монохидрат в органичен разтворител или в негова смес, с апротен съразтворител, като например изопропанол, диметилсулфоксид, n-пропанол, тетрахидрофуран или n-бутанол, предимно n-бутанол или тетрахидрофуран/n-бутанол до температура на кипене под обратен хладник или до температура между 70 и 90°С, предимно около 85°С. В зависимост от реакционната температура и други условия реакционното време обикновено е от около 1 до около 20 h, предимно от около 2 до около 18 h.
Образуваната кристална маса се охлажда до температура между 20 и 30°С, предимно до около 25°С в продължение на 2 h до около 24 h, предимно от 2 до около 12 h. След това кристалната маса се филтрира от матерната луга и се изсушава под вакуум, докато се отстрани целият разтворител.
Анхидратьт може да се прилага като антибактериално средство, както е описано в посочения US 5 229 396. Прилагането му към субект може да бъде самостоятелно, но анхидритът обикновено се прилага в смес от фармацевтичен носител, избран в зависимост от начина на прилагане и стандартната фармацевтична практика. Той може да се прилага например орално или под формата на таблетки, съдържащи такива пълнители като нишесте или лактоза, или в капсули самостоятелно или в смес с пълнители, или под формата на еликсири или суспензии, съдържащи ароматизатори или оцветители. При животните е подходящо да се прилага с храната.
Изобретението предлага също така фармацевтични състави, съдържащи ефективно антибактериално количество от анхидрата заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Анхидратьт може да се прилага към хора за лечение на бактериални заболявания по орален или парентерален начин и може да се прилага в дози от около 0,1 до 500 mg/kg/ден, целесъобразно е 0,5-50 mg/kg/ден, дадени като единична доза или до 3 отделни дози. За интрамускулно или интравенозно прилагане дозите са около 0,1-200 mg/kg/ден, целесъобразно е от 0,5 до 50 mg/kg/ден. Докато интрамускулното прилагане може да бъде единична доза или до 3 отделни дози, интравенозното може да включва непрекъснато изкапване. Неизбежно ще се появят отклонения в зависимост от теглото и от състоянието на лекувания субект и от избрания индивидуален начин на прилагане, което е известно на специалистите в областта.
Антибактериалното действие на анхидрата е показано с тест съгласно техниката на репликация на Steers, която е стандарт в метода на бактериален тест in vitro, описан от Е. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Хидратационните свойства се определят гравиметрично в обхват на относителна влажност, като се използва микротегловна система VTI за изследване поглъщането на влага (модел MB300W)
Получаване А
7-( [Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло [3. 1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З3 карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
Етилов естер на 7-([1а,5а,6а]-6-трет,бутилоксикарбонил-амино-3-азабицикло [3.1. 0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофе- 5 нил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоксилна киселина (25 g) и метансулфонова киселина (11 g) се добавят към смес от вода (250 ml) и тетрахидрофуран (250 ml). Получената смес се загрява до температура на ки- 10 пене под обратен хладник (около 66°С) и се държи при тази температура около 20 h, след което се получава прозрачен разтвор. Разтворът се охлажда до 35-40°С и се концентрира при понижено налягане до около половината от 15 изходния си обем. Получената кристална маса се охлажда до стайна температура (около 20°С) и след това се бърка още при 10°С в продълже ние на 2 h. Кристалното вещество метансулфоновокисела сол на 7-( [1α,5α,6α]-6-амино-Зазабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1- (2,4дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина се изолира чрез филтриране и се измива със смес от тетрахидрофуран (12,5 ml) и вода (12,5 ml). Кристалите се сушат под вакуум при 30-35°С, докато остатъчното водно съдържание в кристалите е под 0,2%. Добив 21,2 g, 90%.
Кристалите от метансулфоновокиселата сол на 7-([Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло[3. 1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина се характеризират с основните пикове в следващата дифракционна прахова рентгенограма.
Пик No. 1 2 Ί з 4 5 6 7 8 9 10
20(°)Си 5.0 9.8 13.0 14.8 19.7 20.9 22.0 23.0 28.1 29.3
d разстояние 17.9 9.0 6.8 6.0 4.5 4.2 4.0 3.9 3.2 3.0
Кристалите на 7-([Ια,5α,6а]-6-амино-Зазабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-наф- 30 тиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокиселата сол могат да поглъщат влага от въздуха и да образуват монохидрат. Монохидратът се характеризира със следните основни пикове от дифракционната прахова рентгенограма.
Пик No. 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°)Си 4.7 9.4 12.4 13.1 13.6 14.2 17.0 17.9
d разстояние 18.7 9.4 7.1 6.7 6.5 6.3 5.2 5.0
Пик No. 9 10 11 12 12 14 15
20(°)Си 18.7 21.0 22.0 24.2 24.2 26.6 27.2
d разстояние 4.7 4.2 4.0 3.7 3.7 3.5 3.3
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Безводна 7-([1α,5α,6α]-6амино-3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
7- ([ 1 α,5α, 6а] -6-амино-З-азабицикло [3. 1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или монохидрат на тази сол (20 g) се бърка с изопропанол (220 ml). Кристалната суспензия се загрява под обратен хладник в продъл жение на 16 h или докато микроскопското изследване покаже, че кристалната форма се е променила в хексагонална. Кристалната суспензия се охлажда до 20-25°С и се бърка при тази температура около 1 h. Кристалната маса се филтрира от матерната луга, измива се с изопропанол (около 50 ml) и се суши под вакуум при 40°С до пълното отделяне на разтворителя. Добив 98%.
Продуктът представлява нова полиморфна форма на безводна 7-( [Ια,5α,6а] -6-амино3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,85 нафтиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол, която сол се характеризира със следните основни пикове в дифракционната прахова рентгенограма.
Пик No. 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°)Си 4.5 7.7 9.1 13.6 15.0 18.2 18.6 22.8
d разстояние 19.5 11.5 9.7 6.5 5.9 4.9 4.8 3.9
Пример 2. Безводна сол на 7-([Ια,5α,6а] 6-амино-З-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина и метансулфонова киселина
7- ([Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло [3. 1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1- (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или монохидратът на тази сол (7 g) се разтваря в диметилсулфоксид, DMSO (21 ml) при загряване до 80-85°С до пълно разтваряне. На капки към разтвора се добавя изопропанол (150 ml) при 85°С, за да се предизвика кристализация. Кристалната суспензия се държи при температура 85°С под обратен хладник в продължение на 2-16 h или докато микроскопското изследване покаже, че кристалната форма се е променила в хексагонална. Получената кристална суспензия се охлажда до 20-25°С. Кристалната маса се филтрира от матерната луга, измива се с изопропанол (около 50 ml) и се суши под вакуум при 50°С до пълното отделяне на разтворителя. Добив 77%.
Веществото е същото както в пример 1. Пример 3. Безводна 7-([Ια,5α,6а]-6амино-3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
7- ([Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло [3. 1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или монохидратът на тази сол (55,6 g) се разтваря в диметилсулфоксид, DMSO (159 ml) при загряване до 80-85°С до пълно разтваряне. Разтворът се охлажда до 20-25°С и се бърка 2 h до образуване на кристална утайка. На капки към разтвора се добавя дихлорометан (1200 ml) при 25°С, за да се предизвика пълна кристализация. Кристалната суспензия се държи при стайна температура през нощта или докато микроскопското изследване покаже, че кристалната форма се е променила до хексагонална. Кристалната маса се филтрира от матерната луга, измива се с дихлорометан (3 х 119 ml) и се суши под вакуум при 50°С до пълното отделяне на разтворителя. Добив 91%.
Веществото е същото както в пример 1. Пример 4. Безводна 7-([1α,5α,6α]-6амино-3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
7-([Ια,5α,6а]-6-амино-З-азабицикло [3. 1.0] хекс-3 -ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или монохидратът на тази сол (1 g) се бърка с п-пропанол (44 ml). Кристалната суспензия се загрява 3 h под обратен хладник или докато микроскопското изследване покаже, че кристалната форма се е променила в хексагонална. Кристалната суспензия се охлажда до 20-25°С и се бърка през нощта. Кристалната маса се филтрира от матерната луга, измива се с ппропанол (около 10 ml) и се суши под вакуум при 50-55°С до пълното отделяне на разтворителя. Добив 68%.
Веществото е същото както в пример 1.
Пример 5. Безводна 7-([1α,5α,6α]-6амино-3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро- 5 1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
7- ([ 1 а,5а, 6а] -6-амино-З-азабицикло [3.
1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофе- 10 нил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или монохидратът на тази сол (70 g) се бърка със смес от тетрахидрофуран (175 ml) и п-бутанол (525 ml). Кристалната суспензия се 15 загрява 16 h или докато микроскопското изследване покаже, че кристалната форма се е променила в хексагонална. Кристалната суспензия се охлажда до 20-25°С и се бърка през нощта. Кристалната маса се филтрира от ма- 20 терната луга, измива се със смес от тетрахидрофуран (25 ml) и п-бутанол (75 ml) и се суши под вакуум при 80°С до пълното отделяне на разтворителя. Добив 95%.
Веществото е същото както в пример 1. 25 Пример 6. Безводна 7-([1α,5α,6α]-6амино-3-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол
7- ([ 1 α,5α, 6а] -6-амино-З-азабицикло [3. 1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1- (2,4-дифлуорофенил) -1 ,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или монохидратът на тази сол (5 g) се бърка с п-бутанол, съдържащ до 1% вода (220 ml). Кристалната суспензия се загрява под обратен хладник 5 h или докато микроскопското изследване покаже, че кристалната форма се е променила в хексагонална. Кристалната суспензия се охлажда до 20-25°С и се бърка през нощта. Кристалната маса се филтрира от матерната луга, измива се с п-бутанол (около 20 ml) и се суши под вакуум при 50-55°С до пълното отделяне на разтворителя. Добив 92%.
Веществото е същото както в пример 1.

Claims (4)

  1. Патентни претенции
    1. 7-([Ια,5α,6а] -6-амино-З-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6-флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол, характеризираща се със следните основни пикове в дифракционната рентгенограма
    Пик No. 1 2 3 4 5 6 7 8 26(°)Си 4.5 7.7 9.1 13.6 15.0 18.2 18.6 22.8 d разстояние 19.5 11.5 9.7 6.5 5.9 4.9 4.8 3.9
  2. 2. Фармацевтичен състав с антибактериално действие, характеризиращ се с това, че включва съединението съгласно претенция 1 в количество, ефективно за лечение на бакте- 40 риална инфекция, и фармацевтично приемлив носител.
  3. 3. Метод за лечение на бактериална инфекция, включващ приложение на антибактериално количество от съединението съгласно 45 претенция 1 към субект, който се нуждае от лечение.
  4. 4. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва загряване на 7-([1α,5α,6α]6-амино-З-азабицикло [3.1.0] хекс-3-ил) -6флуоро-1 - (2,4-дифлуорофенил) -1,4-дихидро4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина, метансулфоновокисела сол или на монохидрат на тази сол в присъствието на алкохол или негова смес с апротен съразтворител.
BG100639A 1995-06-06 1996-06-05 Нова кристална форма на безводна 7-([1алфа,5алфа,6алфа]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина,метансулфоновокисела сол BG62443B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1995/007211 WO1996039406A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 NOVEL CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-([1α, 5α, 6α]-6-AMINO-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100639A BG100639A (bg) 1997-02-28
BG62443B1 true BG62443B1 (bg) 1999-11-30

Family

ID=39431076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100639A BG62443B1 (bg) 1995-06-06 1996-06-05 Нова кристална форма на безводна 7-([1алфа,5алфа,6алфа]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина,метансулфоновокисела сол

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5763454A (bg)
EP (1) EP0789697B1 (bg)
JP (1) JP3145715B2 (bg)
KR (1) KR100191989B1 (bg)
CN (1) CN1055474C (bg)
AR (1) AR002753A1 (bg)
AU (1) AU703634B2 (bg)
BG (1) BG62443B1 (bg)
BR (1) BR9602630A (bg)
CA (1) CA2223404C (bg)
CZ (1) CZ285878B6 (bg)
DE (1) DE69503066T2 (bg)
DK (1) DK0789697T3 (bg)
DZ (1) DZ2046A1 (bg)
ES (1) ES2117426T3 (bg)
FI (1) FI974441A (bg)
HR (1) HRP960267B1 (bg)
HU (1) HUP9601540A3 (bg)
IL (1) IL118488A (bg)
IS (1) IS4351A (bg)
LV (1) LV11619B (bg)
MA (1) MA23892A1 (bg)
NO (1) NO305599B1 (bg)
NZ (1) NZ286735A (bg)
OA (1) OA10293A (bg)
PE (1) PE38097A1 (bg)
PL (1) PL314604A1 (bg)
RU (1) RU2125571C1 (bg)
SG (1) SG54339A1 (bg)
SI (1) SI9600185A (bg)
SK (1) SK280535B6 (bg)
TN (1) TNSN96084A1 (bg)
TW (2) TW403751B (bg)
UA (1) UA44718C2 (bg)
UY (1) UY25459A1 (bg)
WO (1) WO1996039406A1 (bg)
YU (1) YU34596A (bg)
ZA (1) ZA964647B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
HN1998000106A (es) 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
DE19800214A1 (de) 1998-01-06 1999-07-15 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
HN1999000141A (es) * 1998-09-03 2000-06-19 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos.
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
ES2164520B1 (es) * 1999-03-16 2003-04-01 Medichem Sa "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina"
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CN102512364A (zh) * 2011-12-30 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 一种供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星药物组合物
CN104884364B (zh) * 2013-01-11 2017-10-03 参天制药株式会社 内塞和具备该内塞的液体收容容器、以及喷嘴的前端构造和具备该构造的液体收容容器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66202B1 (en) * 1989-08-16 1995-12-13 Pfizer Azabicyclo quinolone carboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
BR9408490A (pt) * 1994-01-18 1997-08-26 Pfizer Processo e intermediários para a preparação de sais do ácido nafftiridonocarboxílico
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601540D0 (en) 1996-07-29
CA2223404C (en) 2001-01-16
TNSN96084A1 (fr) 2005-03-15
RU2125571C1 (ru) 1999-01-27
CZ285878B6 (cs) 1999-11-17
BG100639A (bg) 1997-02-28
PL314604A1 (en) 1996-12-09
AU5474996A (en) 1996-12-19
IS4351A (is) 1996-12-07
NO962321D0 (no) 1996-06-05
SK280535B6 (sk) 2000-03-13
UA44718C2 (uk) 2002-03-15
CN1148596A (zh) 1997-04-30
AR002753A1 (es) 1998-04-29
HRP960267B1 (en) 2000-06-30
UY25459A1 (es) 1999-11-17
WO1996039406A1 (en) 1996-12-12
IL118488A0 (en) 1996-09-12
JP3145715B2 (ja) 2001-03-12
ZA964647B (en) 1997-10-22
AU703634B2 (en) 1999-03-25
HUP9601540A2 (en) 1997-02-28
TW403751B (en) 2000-09-01
DE69503066D1 (de) 1998-07-23
KR970001352A (ko) 1997-01-24
CZ162596A3 (cs) 1998-09-16
IL118488A (en) 1999-01-26
FI974441A0 (fi) 1997-12-05
HRP960267A2 (en) 1997-08-31
SG54339A1 (en) 1998-11-16
NO305599B1 (no) 1999-06-28
US5763454A (en) 1998-06-09
DE69503066T2 (de) 1998-10-15
NZ286735A (en) 1998-01-26
DK0789697T3 (da) 1998-10-19
DZ2046A1 (fr) 2002-10-22
MA23892A1 (fr) 1996-12-31
EP0789697A1 (en) 1997-08-20
YU34596A (sh) 1999-03-04
OA10293A (en) 1997-09-19
BR9602630A (pt) 1998-09-08
HUP9601540A3 (en) 1997-05-28
CA2223404A1 (en) 1996-12-12
JPH10506650A (ja) 1998-06-30
EP0789697B1 (en) 1998-06-17
NO962321L (no) 1996-12-09
LV11619A (lv) 1996-12-20
LV11619B (en) 1997-04-20
PE38097A1 (es) 1997-10-10
KR100191989B1 (ko) 1999-06-15
TW580389B (en) 2004-03-21
SK71996A3 (en) 1997-03-05
SI9600185A (en) 1997-04-30
MX9709873A (es) 1998-03-31
ES2117426T3 (es) 1998-08-01
FI974441A (fi) 1997-12-05
CN1055474C (zh) 2000-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62443B1 (bg) Нова кристална форма на безводна 7-([1алфа,5алфа,6алфа]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-6-флуоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина,метансулфоновокисела сол
AU704115B2 (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin
EP0847400B1 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin
AP788A (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
US6066647A (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin
MXPA98001664A (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin, procedure for its preparation, compositions that contain them and use of the mis