SI9600185A - Novel crystal form of anhydrous 7-((1alpha, 5alpha,6alpha)-6-amino-3-azabicyclo (3.1.0.) hex-3-il) -6-fluoro-1- (2,4 difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine -3-carboxylic acids, methanesulfonic acid salt - Google Patents
Novel crystal form of anhydrous 7-((1alpha, 5alpha,6alpha)-6-amino-3-azabicyclo (3.1.0.) hex-3-il) -6-fluoro-1- (2,4 difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine -3-carboxylic acids, methanesulfonic acid salt Download PDFInfo
- Publication number
- SI9600185A SI9600185A SI9600185A SI9600185A SI9600185A SI 9600185 A SI9600185 A SI 9600185A SI 9600185 A SI9600185 A SI 9600185A SI 9600185 A SI9600185 A SI 9600185A SI 9600185 A SI9600185 A SI 9600185A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- fluoro
- difluorophenyl
- dihydro
- oxo
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
NOVA KRISTALNA OBLIKA BREZVODNE 7-([Ια, 5a, 6α]-6-AMINO-3AZABICIKLO[3.1.0]HEKS-3-IL-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1,4DIHIDRO-4-OKSO-1,8-NAFTHIRIDIN-3-KARBOKSILNB KISLINE, SOLI METANSULFONSKE KISLINE
Ozadje izuma
Izum se ukvarja z novo kristalno obliko brezvodne 7-([Ια, 5a, 6a] 6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilne kisline, soli metansulfonske kisline, z metodo uporabljanja omenjene spojine v zdravljenju bakterijskih infekcij pri sesalcih posebej ljudeh, ter s farmacevtskimi sestavinami, ki jih iz teh lahko pridobimo.
US patent št. 5,229,396, ki ga tukaj omenjamo kakor referenco govori o spojini 7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks3-il)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8nafthiridin-3-karboksilni kislini, soli metansulfonske kisline s formulo
COjH
CHjSOjH kjer je Y o,p-difluorofenil, R2 pa je
Povzetek izuma
Izum se ukvarja z novo kristalno obliko anhidridne 7-([la, 5a,
6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilne kisline, soli metasulfonske kisline, ki poseduje pomembne in ne tako očitne lastnosti. Ker je anhidrid znatno hidrofobično stabilen, so formulacijske težave aktivne sestavine med operacijami tabletiranja ali kapsulacije znatno ublažene.
Podroben opia izuma
7- ([la, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.03heks-3-il-)-6-fluoro-l(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilna kislina, sol metasulfonske kisline, ki je bila opisana v ZDA patentu št. 5,229,396, je bila karakterizirana z glavnimi vrhovi v sledečem rentgenskem vzorcu difrakcije praška,
| Št. vrha | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 2Θ (°) Cu | 5,0 | 9,8 | 13,0 | 14,8 | 19,7 | 20,9 | 22,0 | 23,0 | 28,1 | 29,3 |
| d prostor | 17,9 | 9,0 | 6,8 | 6,0 | 4,5 | 4,2 | 4,0 | 3,9 | 3,2 | 3,0 |
ki je znatno higroskopičen in lahko zbira vodo iz atmosfere in tako oblikuje monohidrat. Monohidrat je bil karakteriziran z glavnimi vrhovi v sledečem rentgenskem vzorcu difrakcije praška
Št. vrha 12345678
| 2Θ(°) Cu | 4,7 | 9,4 | 12,4 | 13,1 | 13,6 | 14,2 | 17,0 | 17,9 |
| d prostor | 18,7 | 9,4 | 7,1 | 6,7 | 6,5 | 6,3 | 5,2 | 5,0 |
| Št.vrha | 9 | 10 | 11 | 12 | 12 | 14 | 15 | |
| 2Θ(°) Cu | 18,7 | 21,0 | 22,0 | 24,2 | 24,2 | 26,6 | 27,2 | |
| d prostor | 4,7 | 4,2 | 4,0 | 3,7 | 3,7 | 3,5 | 3,3 |
Nova kristalna oblika 7-([la, 5a, 6a]-6-amino-3azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilne kisline, soli metansulfonske kisline (nadalje bo označevana z anhidrat) je hidrofobično stabilna in je bila karakterizirana z glavnimi vrhovi v naslednjem rentgenskem vzorcu difrakcije praška.
Št. vrha 2Θ (°) Cu d prostor
2
4,5 7,7
19,5 11,5
4
9,1 13,6 9,7 6,5
6
15,0 18,2
5,9 4,9
8
18,6 22,8
4,8 3,9
Anhidrat lahko pripravimo s segrevanjem 7-([la, 5a, 6a]-6-amino-3azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilne kisline, soli metansulfonske kisline ali pa s segrevanjem pridobljenega monohidrata v organskem topilu ali mešanici z aprotičnim pomožnim, kakršna so izopropanol, dimetilsulfoksid, n-propanol, tetrahidrofuran ali n-butanol, s tem da priporočamo uporabo n-butanola ali tetrahidrofuran/n-butanola. Spojine se segrejejo do povratnega toka ali pa do temperature, ki se giblje med 70°C in
90°C, najbolje 85°C. V odvisnosti od reakcijske temperature in drugih pogojev, niha reakcijski čas med 1 in 20 urami, zaželjeno pa je da niha med 2 in 16 urami.
Kristalno blatasto snov, ki tako nastane, nato ohladimo na temperaturo, ki se nahaja med 20°C in 30°C, zaželjeno 25°C, v trajanju 2 do 24 ur, najbolje med 2 in 12 urami. Kristalni produkt nato s filtriranjem ločimo od matične tekočine in ga posušimo pod vakuumom dokler ne odstranimo vsega topila.
Anhidrid se lahko uporabi kakor antibakterijski agent, kakor je bilo opisano v zgoraj omenjenem ZDA Patentu Št. 5,229,396. Snov v subjekt lahko vnesemo samo, a ta anhidrid navadno vnašamo pomešanega s farmacevtskimi prenašalci, ki jih izberemo glede na željeni način vnašanja in standardne farmacevtske postopke.
Spojino lahko na primer vnesemo oralno ali pa v obliki tablet, ki vsebujejo take dodatke kakršna sta škrob in laktoza, ali pa v kapsulah, v katerih nastopa spojina bodisi sama ali pa v mešanici z dodatki, ali pa v obliki eliksirjev ali suspenzij, katerim smo dodali barvne in okusne agente. V primeru živali se spojina lahko doda v krmo.
Izum prav tako preskrbi farmacevtske spojine, ki so sestavljene iz antibakterijsko učinkovite količine anhidrida, kateri dodamo tudi farmacevtsko sprejemljiva razredčila ali prenašalce.
Anhidrid lahko v ljudi vnašamo z namenom zdravljenja bakterijskih bolezni in to preko oralnega vnosa kakor tudi preko parenteralskih poti. V oralnih dozah lahko vnašamo količine od 0.1 do 500 mg/kg/dan, najbolje od 0.5 do 50 mg/kg/dan, s tem da iz te količine oblikujemo eno samo dozo ali pa tudi do 3 ločene doze.
Pri intramuskularnem in intravenoznem vnašanju dosegajo so doze velike od 0.1 do 200 mg/kg/dan, najbolje 0.5 do 50 mg/kg/dan. Medtem, ko lahko spojino vnašamo intramuskularno v eni do treh dozah, lahko intravenozno vnašanje izvedemo neprekinjeno, s stalnim kapljanjem. Do varijacij v načinu in količini doziranja bo prišlo glede na težo in stanje subjekta, ki ga zdravimo, ter zaradi izbrane poti vnašanja, ki bo izbrana po presodku tistega, ki je za to usposobljen.
Antibakterijsko aktivnost anhidrida smo prikazali z testiranjem glede na Steerjevo replikacijsko tehniko, ki je standardna in vitro bakterijska testna metoda in jo je opisal E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Hidracijske lastnosti so bile določene gravimetrično v določenem razponu relativnih vlažnosti, z uporabo VTI mikroravnotežnega sistema, namenjenega študijem absorpcije vlage (Model MB300W).
PRIPRAVA A
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino~3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilna kislina, soli metansulfonske kisline
7- ([Ια, 5a, 6a]-6-amino~3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l, 8-nafthiridin-3karboksilna kislina, etilester (25 g) in metansulfonska kislina (lig) sta bili dodani mešanici vode (250 ml) in tetrahidrofurana (250 ml). Nastala blatna snov je bila segrevana do hlapljenja (okoli 66°C), nato pa smo to temperaturo vzdrževali 20 ur, nakar smo dobili čisto raztopino. To raztopino smo ohladili na 35-40°C in koncentrirali pod zmanjšanim pritiskom da približno polovice prvotnega volumna. Nastalo blatasto kristalno mešanico smo počasi ohladili na sobno temperaturo (okoli 20°C), nato pa še nadalje mešali 2 uri pri 10°C. Kristalni produkt 7-([la, 5a, 6a]-6-amino3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4 dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilno kislino, metansulfonsko kislino smo nato izolirali s filtracijo in izprali z mešanico tetrahidrofurana (12.5 ml) in vode (12.5 ml). Kristali so bili ohlajeni pod vakuumom pri 30-35°C, dokler ni bila preostala vsebnost vode v kristalih pod 0.2%. Na ta način smo pridobili 21.2 g, 90%.
Kristale 7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6 fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3 karboksilne kisline , soli metansulfonske kisline smo karakterizirali z glavnimi vrhovi v naslednji rentgenski vzorčni difrakciji praška.
| Št. vrha | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 2Θ (°) Cu | 5,0 | 9,8 | 13,0 | 14,8 | 19,7 | 20,9 | 22,0 | 23,0 | 28,1 | 29,3 |
| d prostor | 17,9 | 9,0 | 6,8 | 6,0 | 4,5 | 4,2 | 4,0 | 3,9 | 3,2 | 3,0 |
Kristali 7-([la, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6 fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3 karboksilne kisline, soli metansulfonske kisline, lahko zberejo vodo iz atmosfere in oblikujejo monohidratno obliko. Monohidratno obliko smo karakterizirali z glavnimi vrhovi v naslednjih rentgenskih vzorih difrakcije praška.
Št. vrha 12345678
| 2θ(θ) Cu | 4,7 | 9,4 | 12,4 | 13,1 13,6 | 14,2 17,0 | 17, 9 | ||
| d prostor | 18,7 | 9,4 | 7,1 | 6,7 | 6,5 | 6,3 | 5,2 | 5,0 |
| Št. vrha | 9 | 10 | 11 | 12 | 12 | 14 | 15 | |
| 2Θ(°) Cu | 18,7 | 21,0 | 22,0 | 24,2 | 24,2 | 26,6 | 27,2 | |
| d prostor | 4,7 | 4,2 | 4,0 | 3,7 | 3,7 | 3,5 | 3,3 |
Ί
Έτϊπ&χ: 1
7-([Ια, 5α, 6α]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2, 4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, anhidridna sol metansulfonske kisline,
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilno kislino, sol metansulfonske kisline ali njen monohidrat (20 g), smo mešali z izopropanolom (220 ml). Kristalno suspenzijo smo nato pustili hlapeti 16 ur, dokler mikroskopska preiskava ni pokazala, da se je kristalna oblika spremenila v heksagonalno obliko. Kristalno blatasto snov amo nato ohladili na 20-25°C in nato pri tej temperaturi mešali okoli 1 uro. Kristalni produkt smo s filtriranjem ločili od matične tekočine, sprali z izopropanolom (okoli 50 ml), nato pa osušili v vakuumu pri 40°C, dokler nismo na ta način odstranili topila. Donos je bil 98%. Produkt je bil nova polimorfna oblika 7-([la, 5a, 6a]-6-amino-3azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilne kisline, anhidrid soli metansulfonske kisline, ki smo jo karakterizirali z glavnimi vrhovi v naslednji rentgenski vzorčni difrakciji praška.
Št. vrha 2Θ(°) Cu d prostor
4,5 7,7
19,5 11,5
9,1 13,6 9,7 6,5
15,0
5,9
18,2
4,9
18,6
4,8
22,8
3,9
Primer 2
7-([Ια, 5α, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, anhidridna sol metansulfonske kisline,
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilno kislino, metansulfonsko kislino ali njen monohidrat (7 g) smo raztopili v dimetilsulfoksidu, DMSO (21 ml) s segrevanjem do 80-85°C, dokler s tem nismo pridobili popolne raztopine. Po kapljicah smo v raztopino segreto na 85°C dodali izopropanol (150 ml), da bi tako inducirali kristalizacijo. Kristalno suspenzijo smo nato pustili stati pri vreliščni temperaturi (okoli 85°C) v trajanju 2-16 ur, ali dokler mikroskopska preiskava ni pokazala, da se je kristalna oblika spremenila v heksagonalno obliko.
Nastalo kristalno blatno snov smo nato ohladili na 20-25°C. Kristalni produkt smo nato s filtriranjem ločili od matične tekočine, sprali z izopropanolom (okoli 50 ml) in posušili v vakuumu pri 50°C, dokler nismo s tem odstranili vseh topil. Donos je bil 77%. Nastali produkt je enak tistemu iz primera 1.
Primer 3
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, anhidridna sol metansulfonske kisline,
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilno kislino, sol metansulfonske kisline ali njen monohidrat (55.6 g) smo raztopili v dimetilsulfoksidu, DMSO (159 ml) s segrevanjem na 80-85°C dokler nismo s tem pridobili popolne raztopine. Raztopino smo nato ohladili na 2Q-25°C in mešali 2 uri, dokler ni nastala kristalna blatasta oblika. Raztopini segreti na približno 25°C smo nato po kapljicah dodali diklorometan (1200 ml), da bi s tem popolnoma inducirali kristalizacijo. Kristalno suspenzijo smo nato pustili stati na sobni temperaturi preko noči, ali dokler mikroskopska preiskava ni pokazala, da se je kristalna oblika spremenila v heksagonalno obliko. Kristalni produkt smo nato s filtracijo ločili od matične tekočine, sprali z diklorometanom (3 x 119 ml) in osušili v vakuumu pri 50°C, dokler s tem nismo odstranili vsega topila. Donos je bil 91%. Produkt je bil enak tistemu iz primera 1.
Primer 4
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-1(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, anhidridna sol metansulfonske kisline,
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilno kislino, sol metansulfonske kisline ali njen monohidrat (1 g) smo mešali z n-propanolom (44 ml). Kristalno suspenzijo smo pustili hlapeti 3 ure, ali dokler mikroskopska preiskava ni pokazala, da se je kristalna oblika spremenila v heksagonalno. Kristalno blatasto snov smo ohladili na 20-25°C in mešali preko noči. Kristalni produkt smo nato s filtriranjem ločili od matične tekočine, sprali z n-propanolom (okoli 10 ml) in osušili v vakuumu pri 50-55°C dokler s tem nismo odstranili vsega topila. Donos je bil 68%. Produkt je enak tistemu iz primera 1.
Primer 5
7-([Ια, 5α, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, anhidridna sol metansulfonske kisline
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilno kislino, sol metansulfonske kisline ali njen monohidrat (70 g) smo mešali z mešanico tetrahidrofurana (175 ml) in n-butanola (525 ml). Kristalno suspenzijo smo nato segrevali 16 ur, ali pa dokler mikroskopska preiskava ni pokazala, da se je kristalna oblika spremenila v heksagonalno. Kristalno blatno snov smo ohladili na 20-25°C in mešali preko noči. Kristalni produkt smo nato s filtriranjem ločili od matične tekočine, sprali z mešanico tetrahidrofurana (25 ml) in n-butanola (75 ml) in posušili v vakuumu pri 80°C, dokler nismo odstranili vsega topila Donos je bil 95%. Produkt je bil enak tistemu iz primera 1.
Primer 6
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, anhidridna sol metansulfonske kisline
7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro-l (2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilno kislino, sol metansulfonske kisline ali njen monohidrat (5 g) smo mešali skupaj z n-butanolom, ki je vseboval do 1% vode (220 ml): Kristalno suspenzijo smo nato segrevali do vrenja 5 ur, ali pa dokler mikroskopska preiskava ni pokazala, da se je kristalna oblika spremenila v heksagonalno obliko. Kristalno blatno snov smo nato ohladili do 20-25°C in mešali preko noči. Kristalni produkt smo nato s filtriranjem ločili matične tekočine, sprali z n-butanolom (20 ml) in osušili v vakuumu pri 50-55°C, dokler nismo s tem odstranili vsega topila. Donos je bil 92%. Produkt je bil enak tistemu iz primera 1.
Claims (3)
1. ([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il-)-6-fluoro1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3karboksilne kisline, sol metansulfonske kisline, značilna po tem, da ima naslednje glavne vrhove rentgenske difrakcije vzorca praška
Št. vrha 1
2Θ( °) Cu 4,5 d prostor 19,5
2. Farmacevtska sestavina, ki ima antibakterijsko aktivnost, značilna po tem, da se sestoji iz spojine po zahtevku 1 v količini, ki je zadostna za zdravljenje bakterijske okužbe, ter farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
5 6 7 8
15,0 18,2 18, 6 22,8
5, 9 4, 9 4,8 3,9
3. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, značilen po tem, da vključuje segrevanje 7-([Ια, 5a, 6a]-6-amino-3-azabiciklo [3.1.0] heks-3-il-)-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4dihidro-4-okso-l,8-nafthiridin-3-karboksilne kisline, soli metansulfonske kisline, ali iz te pridobljenega monohidrata, v prisotnosti alkohola ali mešanice iz tega z aprotičnim dodatnim topilom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1995/007211 WO1996039406A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | NOVEL CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-([1α, 5α, 6α]-6-AMINO-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9600185A true SI9600185A (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=39431076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9600185A SI9600185A (en) | 1995-06-06 | 1996-06-06 | Novel crystal form of anhydrous 7-((1alpha, 5alpha,6alpha)-6-amino-3-azabicyclo (3.1.0.) hex-3-il) -6-fluoro-1- (2,4 difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine -3-carboxylic acids, methanesulfonic acid salt |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763454A (sl) |
| EP (1) | EP0789697B1 (sl) |
| JP (1) | JP3145715B2 (sl) |
| KR (1) | KR100191989B1 (sl) |
| CN (1) | CN1055474C (sl) |
| AR (1) | AR002753A1 (sl) |
| AU (1) | AU703634B2 (sl) |
| BG (1) | BG62443B1 (sl) |
| BR (1) | BR9602630A (sl) |
| CA (1) | CA2223404C (sl) |
| CZ (1) | CZ285878B6 (sl) |
| DE (1) | DE69503066T2 (sl) |
| DK (1) | DK0789697T3 (sl) |
| DZ (1) | DZ2046A1 (sl) |
| ES (1) | ES2117426T3 (sl) |
| FI (1) | FI974441A0 (sl) |
| HR (1) | HRP960267B1 (sl) |
| HU (1) | HUP9601540A3 (sl) |
| IL (1) | IL118488A (sl) |
| IS (1) | IS4351A (sl) |
| LV (1) | LV11619B (sl) |
| MA (1) | MA23892A1 (sl) |
| NO (1) | NO305599B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ286735A (sl) |
| OA (1) | OA10293A (sl) |
| PE (1) | PE38097A1 (sl) |
| PL (1) | PL314604A1 (sl) |
| RU (1) | RU2125571C1 (sl) |
| SG (1) | SG54339A1 (sl) |
| SI (1) | SI9600185A (sl) |
| SK (1) | SK280535B6 (sl) |
| TN (1) | TNSN96084A1 (sl) |
| TW (2) | TW580389B (sl) |
| UA (1) | UA44718C2 (sl) |
| UY (1) | UY25459A1 (sl) |
| WO (1) | WO1996039406A1 (sl) |
| YU (1) | YU34596A (sl) |
| ZA (1) | ZA964647B (sl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| HN1998000106A (es) | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
| DE19800214A1 (de) * | 1998-01-06 | 1999-07-15 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür |
| US7019142B2 (en) * | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
| GB9818258D0 (en) * | 1998-08-21 | 1998-10-14 | Pfizer Ltd | Antifungal compositions |
| HN1999000141A (es) * | 1998-09-03 | 2000-06-19 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos. |
| GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| ES2164520B1 (es) | 1999-03-16 | 2003-04-01 | Medichem Sa | "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina" |
| US6239141B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-05-29 | Pfizer Inc. | Trovafloxacin oral suspensions |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| CN102512364A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-06-27 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 一种供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星药物组合物 |
| TWI608970B (zh) * | 2013-01-11 | 2017-12-21 | 參天製藥股份有限公司 | 內塞和具備該內塞的液體收容容器、以及注口的前端構造和具備該構造的液體收容容器 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| PL166381B1 (pl) * | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
| KR100221386B1 (ko) * | 1994-01-18 | 1999-09-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체 |
| GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
-
1995
- 1995-06-06 CA CA002223404A patent/CA2223404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 JP JP50037497A patent/JP3145715B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DK DK95922240T patent/DK0789697T3/da active
- 1995-06-06 WO PCT/US1995/007211 patent/WO1996039406A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 EP EP95922240A patent/EP0789697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/849,300 patent/US5763454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69503066T patent/DE69503066T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 SK SK719-96A patent/SK280535B6/sk unknown
- 1995-06-06 ES ES95922240T patent/ES2117426T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-13 TW TW089107609A patent/TW580389B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 TW TW085105632A patent/TW403751B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 CN CN96110060A patent/CN1055474C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 IL IL11848896A patent/IL118488A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 AR ARP960102817A patent/AR002753A1/es unknown
- 1996-06-03 IS IS4351A patent/IS4351A/is unknown
- 1996-06-04 LV LVP-96-172A patent/LV11619B/en unknown
- 1996-06-04 BR BR9602630A patent/BR9602630A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 PL PL96314604A patent/PL314604A1/xx unknown
- 1996-06-04 UA UA96062190A patent/UA44718C2/uk unknown
- 1996-06-05 YU YU34596A patent/YU34596A/sh unknown
- 1996-06-05 MA MA24262A patent/MA23892A1/fr unknown
- 1996-06-05 DZ DZ960090A patent/DZ2046A1/fr active
- 1996-06-05 TN TNTNSN96084A patent/TNSN96084A1/fr unknown
- 1996-06-05 ZA ZA9604647A patent/ZA964647B/xx unknown
- 1996-06-05 RU RU96111026A patent/RU2125571C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 KR KR1019960020171A patent/KR100191989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 SG SG1996009972A patent/SG54339A1/en unknown
- 1996-06-05 NO NO962321A patent/NO305599B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601540A patent/HUP9601540A3/hu unknown
- 1996-06-05 BG BG100639A patent/BG62443B1/bg unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286735A patent/NZ286735A/en unknown
- 1996-06-05 AU AU54749/96A patent/AU703634B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 CZ CZ961625A patent/CZ285878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 PE PE1996000421A patent/PE38097A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 OA OA60835A patent/OA10293A/fr unknown
- 1996-06-06 SI SI9600185A patent/SI9600185A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 HR HR960267A patent/HRP960267B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974441A patent/FI974441A0/fi unknown
-
1999
- 1999-04-06 UY UY25459A patent/UY25459A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9600185A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-((1alpha, 5alpha,6alpha)-6-amino-3-azabicyclo (3.1.0.) hex-3-il) -6-fluoro-1- (2,4 difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine -3-carboxylic acids, methanesulfonic acid salt | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7700617B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
| US20020032216A1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| WO1999043314A1 (en) | Farnesyl-protein transferase inhibitors | |
| AU704115B2 (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| EP0847400B1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| AP788A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt. | |
| EP3868768A1 (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20050406 |