CZ162596A3 - Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi - Google Patents

Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ162596A3
CZ162596A3 CZ961625A CZ162596A CZ162596A3 CZ 162596 A3 CZ162596 A3 CZ 162596A3 CZ 961625 A CZ961625 A CZ 961625A CZ 162596 A CZ162596 A CZ 162596A CZ 162596 A3 CZ162596 A3 CZ 162596A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
difluorophenyl
naphthyridine
azabicyclo
hex
dihydro
Prior art date
Application number
CZ961625A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ285878B6 (cs
Inventor
Lynne A. Handanyan
Robert L. Hendrickson
Phillip J. Johnson
Thomas A. Morris
Timothy Norris
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ162596A3 publication Critical patent/CZ162596A3/cs
Publication of CZ285878B6 publication Critical patent/CZ285878B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast technikv
Vynález se týká nové krystalické formy bezvodé soli
7-([ Ια,5α,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fiuor1“(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsobu její výroby a farmaceutických prostředků na její bázi. Tyto farmaceutické prostředky se hodí pro léčbu bakteriálních infekcí u savců včetně člověka.
Dosavadní stav technikv
V patentu USA č. 5 229 396 (tento patent je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu) je popsána sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny obecného vzorce I
CH3S03H (i) kde Y představuje o- nebo p-difluorfenylskupinu a R2 představuje skupinu vzorce II
která vykazuje antibakteriální účinnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová krystalická forma bezvodé soli 7-( [la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)_
6-f luor-1- (2,4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, která vykazuje cenné a nezřejmé vlastnosti. Jelikož je tento anhydrát v podstatě hydrofobně stálý, ulehčuje problémy, k nimž dochází při zpracování účinné přísady v průběhu výroby tablet nebo kapslí.
Sůl 7-([la,5a,6a]-6-aroino-3-azabicykío[3.1.0]hex3-yl)-6-fluor-1-(2,4-dif luorf enyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, která je popsána v US patentu č. 5 229 396 a která v rentgenovém práškovém difrakčním obrazci obsahuje tyto hlavní píky:
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
20(°) Cu 5.0 9,8 13,0 14,8 19,7 20,9 22,0 23,0 28,1 29,3
Vzdál, d 17,9 9.0 6,8 6,0 4,5 4,2 4,0 3,9 3,2 3,0
je v podstatě hygroskopická a může zachycovat atmosférickou vlhkost za vzniku monohydrátu. Tento monohydrát obsahuje v rentgenovém práškovém difrakčním obrazci obsahuje tyto hlavní píky:
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°) Cu 4,7 9,4 12,4 13,1 13,6 14,2 17,0 17,9
Vzdál, d 8,7 9,4 7,1 6,7 6,5 6,3 5,2 5,0
Pík č, 9 10 11 12 12 14 15
2β(°) Cu 8,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2
Vzdál,· d 4,7 4,2 4,0 3/7 3,7 3,5 3,3
Nová krystalická forma soli 7-([1α,5α,6α]-6amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-! ,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny (dále označovaná názvem anhydrát) je hydrofobně stálá a v rentgenovém práškovém difrakčním obrazci obsahuje tyto hlavní píky:
Pík č. > 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°) Cu 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8
Vzdál.·, d 9,5 11,5 9/ 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9
Tento anhydrát je možno vyrobit zahříváním soli
7-([Ια,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo odpovídajícího monohydrátu v organickém rozpouštědle nebo jeho směsi s aprotickým pomocným rozpouštědlem, jako je isopropylalkohol, dimethylsulfoxid, n-propanol, tetrahydrofuran nebo n-butanol, přednostně n-butanol nebo směs tetrahydrofuranu a n-butanolu, na teplotu zpětného toku nebo na teplotu v rozmezí od asi 70 do asi 90 °C, přednostně asi 85°C. V závislosti na reakční teplotě a jiných podmínkách kolísá reakční doba obvykle v rozmezí od asi 1 hodiny do asi 20 hodin, přednostně od asi 2 hodin do asi 16 hodin.
Vytvořená krystalická suspenze se chladí na teplotu v rozmezí od asi 20 do asi 30 °C, přednostně asi 25eC po dobu v rozmezí od asi 2 do asi 24 hodin, přednostně od asi 2 do’asi 12 hodin. Vzniklý krystalický produkt se potom odfiltruje od matečného louhu a suší za sníženého tlaku tak dlouho, dokud se všechno rozpouštědlo neodstraní.
Anhydrát je možno podávat jako antibakteriální činidlo způsobem popsaným ve výše citovaném US patentu é.
229 396.
Pro humánní aplikaci je možno anhydrát podávat samotný, ale obvykleji se bude podávat ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem, které bude v souladu se standardní farmaceutickou praxí zvoleno s ohledem na zamýšlenou cestu podávání. Pro orální podávání se například hodí tablety obsahující takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo kapsle obsahující účinnou látku bud samotnou nebo její směs s excipienty. Pro orální podávání se také může použít elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační činidla a barvicí činidla. V případě léčení zvířat je účinná přísada s výhodou obsažena v krmivu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje antibakteriálně účinné množství anhydrátu spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Anhydrát se může podávat lidem při léčbě bakteriálních chorob orální nebo parenterální cestou. Orální dávka může ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 500, s výhodou od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/den, přičemž tato dávka se může podávat najednou nebo až ve formě tří dílčích dávek.
Pro intramuskulární nebo intravenosní podávání přichází v úvahu dávka v rozmezí od asi 0,1 do asi 200, s výhodou od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/den. Zatímco při intramuskulárním podávání se může podávat denně jedna dávka nebo až tři dílčí dávky, intravenosní podávání se může provádět prostřednictvím kontinuální infuse. V závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a na konkrétně zvoleném způsobu . podávání se bude dávkování nutné měnit, jak je to zřejmé odborníkům v tomto oboru.
Antibakteriální účinnost anhydrátu je možno demonstrovat technikou za použití Steersova replikátoru, což je standardní zkušební metoda in vitro pro zkoušení antibakteriálního účinku popsaná v E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Hydratační vlastnosti se stanoví gravimetricky v určitém rozmezí hodnot relativní vlhkosti za použití systému pro studie sorpce vlhkosti s mikrováhami VTI (Model MB300W).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup A
Sůl 7- ([ ία, 5a,6a ]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl) -6fluor-1- (2,4-difluorfenyl) -l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin3-karboxylóvě kyseliny a methansulfonové kyseliny
Ethylester 7-([Ια,5α,6a]-6-terc.butyloxykarbonylamino-3-azabicyklo[ 3.1.0 ]hex-3-yl) -6-f luor-1-(2,4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (25 g) a methansulfonová kyselina (11 g) se přidají ke směsi vody (250 ml) a tetrahydrofuranu (250 ml). Vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku (asi 66 °C) a při této teplotě se udržuje 20 hodin. Vytvořený čirý roztok se ochladí na 35 až 40°C a zkoncentruje za sníženého tlaku na asi polovinu původního objemu. Vzniklá krystalická suspenze se pomalu ochladí na teplotu místnosti (asi 20’C) a poté míchá dále 2 hodiny při 10 “C. Krystalický produkt, sůl 7-([Ια,5α,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.o]hex-3-yl) -6fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny se izoluje filtrací a promyje směsí tetrahydrofuranu (12,5 ml) a vody (12,5 ml). Krystaly se suší za vakua při 30 až 35°C, dokud zbytkový objem vody v krystalech neklesne po 0,2 %. Výtěžek je 21,2 g (90 %).
Získané krystaly soli 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)—6—fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny vykazují tyto hlavní píky v rentgenovém práškovém difrakčním obrazci:
Pík , Č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
20(°) Cu 5,0 9,8 13,0 14,8 19,7 20,9 22,0 23,0 28,1 29,3
Vzdál. £d 17,9 9,0 6,8 6,0 4/5 4,2 4,0 3,9 3,2 3,0
Krystaly soli 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-{2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny mohou zachycovat vodu z atmosféry a tvořit monohydrát. Tento monohydrát vykazuje tyto hlavní píky v rentgeno vém práškovém difrakčním obrazci:
Ί
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°) Cu 4,7 9,4 12,4 13,1 13,6 14,2 17,0 17,9
Vzdál, d 8,7 . 9,4 7,1 6,7 6,5 6,3 5,2 5,0
Pík č 9 10 11 12 12 14 15
20(°) Cu 8,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2
Vzdál, d 4,7 4,2 4,0 3,7 3,7 3,5 3,3
Příklad 1
Bezvodá sůl 7-({ la-,5a,6a]-6-'amino-3--:azabicyklo[3'.1.0 Jhex3-yl)—6—fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny
Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex3-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohydrát (20 g) se míchá s isopropylalkoholem (220 ml). Krystalická suspenze se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, nebo dokud mikroskopická zkouška neukáže, že krystalická forma přešla na hexagonální formu. Suspenze krystalů se ochladí na 20 až 25’C a míchá při této teplotě asi 1 hodinu. Krystalický produkt se odfiltruje od matečného louhu, promyje isopropylalkoholem (asi 50 ml) a suší za vakua při 40 “C, dokud se neodstraní všechno rozpouštědlo. Výtěžek 98 %,
Produktem je v nová polymorfní forma bezvodé soli 7-([Ια,5α,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0)hex-3-yl)-6-fluor-1(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, která vykazuje tyto hlavní píky v rentgenovém práškovém difrakčním obrazci:
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
20(°) Cu 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8
.Vzdál., d 9,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4.8 3.9
Příklad 2
Bezvodá sůl 7-( [ la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[ 3.1.0 ]hex-3-yl) 6-f luor-1- (2,4-dif luorfenyl )-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf tyridin3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny
Sůl 7-([Ια,5α,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohydrát (7 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (21 ml) za současného zahřívání na 80 až 85°C. V zahřívání se pokračuje, dokud se všechna sůl nerozpustí. K roztoku se při 85°C přikape isopropylalkohol (150 ml), čímž se vyvolá krystalizace. Krystalická suspenze se udržuje při teplotě zpětného toku (asi 85’C) 2 až 16 hodin, nebo dokud mikroskopická zkouška neukáže, že krystalická forma přešla na formu hexagonální. Vzniklá krystalická suspenze se chladí na 20 až 25°C. Krystalický produkt se odfiltruje od matečného louhu, promyje isopropylalkoholem (asi 50 ml) a suší za vakua při 50’C, dokud se neodstraní celá množství rozpouštědel. Výtěžek 77 %.
Produkt je totožný s produktem z příkladu 1,
Příklad 3
Bezvodá sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3,1.0]hex3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny
Sůl 7-([Ια,5α,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l, 8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohydrát (55,6 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (159 ml) za současného zahřívání na 80 až 85C.
V zahřívání se pokračuje, dokud se sůl úplně nerozpustí. Tento roztok se chladí na 20 až 25°C a míchá 2 hodiny dokud nevznikne krystalická suspenze. Ke krystalické suspenzi se při 25’C přikape dichlormethan (1 200 ml), aby se vyvolala úplná krystalizace. Krystalická suspenze se udržuje při teplotě místnosti přes noc, nebo dokud mikroskopická zkouška neukáže, že krystalická forma přešla na formu hexagonální. Krystalický produkt se odfiltruje od matečného louhu, promyje dichlormethanem (3 x 119 ml) a suší za vakua při 50’C, dokud se neodstraní celé množství rozpouštědla.
Výtěžek 91 %.
Produkt je totožný s produktem z příkladu 1.
Příklad 4
Bezvodá sůl 7-([la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny *
Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohydrát (1 g) se míchá s n-propanolem (44 ml). Krystalická suspenze se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny, nebo dokud mikroskopická zkouška neukáže, že krystalická forma přešla na formu hexagonální. Vzniklá krystalická suspenze se chladí na 20 až 25°C a míchá přes noc. Krystalický produkt se odfiltruje od matečného louhu, promyje n-propanolem (asi 10 ml) a suší za vakua při 50 až 55’C, dokud se neodstraní celé množství rozpouštědla. Výtěžek 68 %.
Produkt je totožný s produktem z příkladu 1.
PříkladS
Bezvodá sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)
6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny
Sůl 7-([Ια,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohyďrát (70 g) se míchá se směsí tetrahydrofuranu (175 ml) a n-butanolu (525 ml). Krystalická suspenze se zahřívá 16 hodin, nebo dokud mikroskopická zkouška neukáže, že krystalická forma přešla na formu hexagonální. Vzniklá krystalická suspenze se chladí na 20 až 25°C a míchá přes noc. Krystalický produkt se odfiltruje od matečného louhu, promyje směsí tetrahydrofuranu (25 ml) a n-butanolu (75 ml) a suší za Vakua při 80°C, dokud se neodstraní celé množství rozpouštědla. Výtěžek 95 %,
Produkt je totožný s produktem z příkladu 1.
Příklad 6
Bezvodá sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)
6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny
Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohydrát (5 g) se míchá s n-butanolem, který obsahuje do 1 % vody (220 ml). Krystalická suspenze se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin, nebo dokud mikroskopická zkouška neukáže, že krystalická forma přešla na formu hexagonální. Vzniklá krystalická suspenze se chladí na 20 až 25C a míchá přes noc. Krystalický produkt se odfiltruje od matečného louhu, promyje n-butanolem (asi 20 ml) a suší za vakua při 50 až 55°C, dokud se neodstraní celé množství rozpouštědla. Výtěžek 92%.
Produkt je totožný s produktem z příkladu 1.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, která v rentgenovém práškovém difrakčním obrazci obsahuje tyto hlavní píky:
    Pík č.. 1 2 3 4 5 6 7 8 20(°) Cu 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8 Vzdál, d 9,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro léčbu bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje sůl 7-([Ια,5α,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor1“(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  3. 3. Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny podle nároku 1 pro léčbu bakteriálních infekcí.
  4. 4. Způsob výroby soli 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.l.0]hex-3-yl)—6—fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.o]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny nebo její monohydrát zahřívá za přítomnosti alkoholu nebo jeho smési s aprotickým korozpouštědlem.
CZ961625A 1995-06-06 1996-06-05 Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi CZ285878B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1995/007211 WO1996039406A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 NOVEL CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-([1α, 5α, 6α]-6-AMINO-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ162596A3 true CZ162596A3 (cs) 1998-09-16
CZ285878B6 CZ285878B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=39431076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961625A CZ285878B6 (cs) 1995-06-06 1996-06-05 Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5763454A (cs)
EP (1) EP0789697B1 (cs)
JP (1) JP3145715B2 (cs)
KR (1) KR100191989B1 (cs)
CN (1) CN1055474C (cs)
AR (1) AR002753A1 (cs)
AU (1) AU703634B2 (cs)
BG (1) BG62443B1 (cs)
BR (1) BR9602630A (cs)
CA (1) CA2223404C (cs)
CZ (1) CZ285878B6 (cs)
DE (1) DE69503066T2 (cs)
DK (1) DK0789697T3 (cs)
DZ (1) DZ2046A1 (cs)
ES (1) ES2117426T3 (cs)
FI (1) FI974441A0 (cs)
HR (1) HRP960267B1 (cs)
HU (1) HUP9601540A3 (cs)
IL (1) IL118488A (cs)
IS (1) IS4351A (cs)
LV (1) LV11619B (cs)
MA (1) MA23892A1 (cs)
NO (1) NO305599B1 (cs)
NZ (1) NZ286735A (cs)
OA (1) OA10293A (cs)
PE (1) PE38097A1 (cs)
PL (1) PL314604A1 (cs)
RU (1) RU2125571C1 (cs)
SG (1) SG54339A1 (cs)
SI (1) SI9600185A (cs)
SK (1) SK280535B6 (cs)
TN (1) TNSN96084A1 (cs)
TW (2) TW403751B (cs)
UA (1) UA44718C2 (cs)
UY (1) UY25459A1 (cs)
WO (1) WO1996039406A1 (cs)
YU (1) YU34596A (cs)
ZA (1) ZA964647B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
HN1998000106A (es) 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
DE19800214A1 (de) * 1998-01-06 1999-07-15 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
HN1999000141A (es) * 1998-09-03 2000-06-19 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos.
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
ES2164520B1 (es) * 1999-03-16 2003-04-01 Medichem Sa "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina"
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CN102512364A (zh) * 2011-12-30 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 一种供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星药物组合物
WO2014109376A1 (ja) * 2013-01-11 2014-07-17 参天製薬株式会社 中栓とその中栓を備えた液体収容容器、及びノズルの先端構造とその構造を備えた液体収容容器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2049777C1 (ru) * 1989-08-16 1995-12-10 Пфайзер Инк. Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
CZ286896B6 (en) * 1994-01-18 2000-07-12 Pfizer Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridone carboxylic acid and intermediates for this preparation
GB2289674A (en) * 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine

Also Published As

Publication number Publication date
DE69503066T2 (de) 1998-10-15
LV11619B (en) 1997-04-20
ZA964647B (en) 1997-10-22
SK280535B6 (sk) 2000-03-13
CA2223404A1 (en) 1996-12-12
HRP960267A2 (en) 1997-08-31
BR9602630A (pt) 1998-09-08
KR100191989B1 (ko) 1999-06-15
IL118488A0 (en) 1996-09-12
FI974441A7 (fi) 1997-12-05
DZ2046A1 (fr) 2002-10-22
FI974441L (fi) 1997-12-05
PE38097A1 (es) 1997-10-10
JP3145715B2 (ja) 2001-03-12
RU2125571C1 (ru) 1999-01-27
NO962321D0 (no) 1996-06-05
KR970001352A (ko) 1997-01-24
HUP9601540A3 (en) 1997-05-28
DK0789697T3 (da) 1998-10-19
CA2223404C (en) 2001-01-16
OA10293A (en) 1997-09-19
US5763454A (en) 1998-06-09
NZ286735A (en) 1998-01-26
TNSN96084A1 (fr) 2005-03-15
TW580389B (en) 2004-03-21
AU703634B2 (en) 1999-03-25
LV11619A (lv) 1996-12-20
YU34596A (sh) 1999-03-04
IL118488A (en) 1999-01-26
AR002753A1 (es) 1998-04-29
HRP960267B1 (en) 2000-06-30
BG100639A (bg) 1997-02-28
PL314604A1 (en) 1996-12-09
FI974441A0 (fi) 1997-12-05
HUP9601540A2 (en) 1997-02-28
SG54339A1 (en) 1998-11-16
UA44718C2 (uk) 2002-03-15
NO305599B1 (no) 1999-06-28
TW403751B (en) 2000-09-01
EP0789697B1 (en) 1998-06-17
UY25459A1 (es) 1999-11-17
EP0789697A1 (en) 1997-08-20
CN1148596A (zh) 1997-04-30
BG62443B1 (bg) 1999-11-30
WO1996039406A1 (en) 1996-12-12
SI9600185A (en) 1997-04-30
NO962321L (no) 1996-12-09
DE69503066D1 (de) 1998-07-23
JPH10506650A (ja) 1998-06-30
IS4351A (is) 1996-12-07
HU9601540D0 (en) 1996-07-29
CN1055474C (zh) 2000-08-16
AU5474996A (en) 1996-12-19
ES2117426T3 (es) 1998-08-01
CZ285878B6 (cs) 1999-11-17
MA23892A1 (fr) 1996-12-31
MX9709873A (es) 1998-03-31
SK71996A3 (en) 1997-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ162596A3 (cs) Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi
TWI423976B (zh) 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
BG104105A (bg) Алатрофлоксацинови парентерални състави
JP2008174551A (ja) ラベプラゾールナトリウムの結晶形態
KR100343909B1 (ko) 트로바플록사신의쯔비터이온형태
KR100274736B1 (ko) 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프
AP788A (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
WO1991016311A1 (en) 7-(substituted hydrazino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivative, its salt and its ester
CS221924B2 (cs) Způsob výroby ergopeptinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040605