KR100343909B1 - 트로바플록사신의쯔비터이온형태 - Google Patents
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Abstract
결정성 흠습성 및 비흡습성 폴리모프 및 오수화물로 구성된 군중에서 선택된 화학식 I을 갖는 트로바플록사신의 쯔비터이온 형태 및 그의 제조 방법. 본 발명은 또한 포유동물의 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 및 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Description
위에서 언급한 나프티리돈 항생제의 항균 활성은 각각 1992년 11윌 17일 및 1993년 7월 20일자로 허여된 미국 특허 제 5,164,402 호('402 특허) 및 제 5,229,396 호('396 특허)에 기술되어 있으며, 전문을 본원에 참고로 인용하였다. 전술한 특허는 본원과 함께 일반 양도되었다.
트로바플록사신의 쯔비터이온 형태는 현탁액으로 약물을 투여하는데 유용하다.
발명의 요약
본 발명의 제 1 태양에 따라. 하기 a) 내지 c)로 구성되는 군중에서 선택되는, 하기 화학식 I을 갖는 트로바플록사신 쯔비터이온 결정 형태를 제공한다:
a) 하기 표 1의 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 비흡습성 제 1 폴리모프 PI;
b) 하기 표 2의 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 흡습성 제 2 폴리모프 PII; 및
c) 하기 표 3의 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 트로바플록사신 쯔비터이온 오수화물:
본 발명의 제 2 태양은
A. 화학식 I의 화합물의 준안정성 형태의 수성 현탁액을 1) 비극성 용매로 처리한 후 잔류 수를 공비 제거하고, 진공 건조시켜 청구항 1에 기술된 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 상기 흡습성 폴리모프 PII를 제조하거나; 2) 극성 용매로 처리한 후 잔류 수를 공비 제거하고, 진공 건조시키거나; 또는 3) 물로 처리하고. 승온에서 잔류물을 공기 건조시키고, 모액을 제거하고. 실온에서 잔류물울 일정 중량까지 공기 건조시켜 오수화물을 제조하는 단계; 또는
B. 흡습성 제 2 폴리모프 PII를 환류 극성 용매로 처리하여 비흡습성 제 1 폴리모프 PI를 제조하는 단계를 포함하는 전술한 바와 같은 비흡습성 폴리모프 PI, 흡습성 폴리모프 PII 및 그의 오수화물로 구성된 군중에서 선택되는 화학식 I의 트로바플록사신의 쯔비터이온을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 태양에 따라,
a) 트로바플록사신의 산 염을 염기로 처리하여 승온에서 혼합물의 pH를 7.5 내지 8.5로 상승시키고, 모액을 제거하고, 결정을 물로 세척하고 결정을 약 35 내지 약 40℃에서 진공하에 건조시키거나; 또는
b) 하기 화학식 lI의 화합물을 각각, 아민 및/또는 카복실산 탈보호제로 처리하므로써 화학식 I의 트로바플록사신의 쯔비터이온의 준안정성 형태를 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
A는 수소이거나 또는 t-부틸록시카보닐, 벤질록시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐 및 벤질과 같은 아민 보호 그룹이고;
B는 수소이거나 또는 벤질, t-부틸 및 (C1-C6)알킬중에서 선택된 카복실산 보호 그룹이다.
본 발명의 제 4 태양은 세균 감염 치료 효과량의 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포유 동물에게 투여함을 포함하는, 포유 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 5 태양에 따라, 세균 감염 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 포유동물의 세균 감염 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 나프티리돈 항생성 트로바플록사신에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 트로바플록사신의 폴리모프 및 쯔비터이온 형태의 오수화물 및 이들의 제법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물의 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 및 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 항균성 트로바플록사신의 안정한 쯔비터이온 형태를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
더욱 특히, 본 발명은 a) 전술한 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 비흡습성 제 1 폴리모프 PI; b) 전술한 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 흡습성 제 2 폴리모프 PII; 및 c) 전술한 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 트로바플록사신 쯔비터이온 오수화물중에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 반응식 1 및 2에 예시된 바와 같은 화학식 I의 학합물의 제조 방법에 관한 것이다:
반응식 1에 도시된 바와 같이, X가 염산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산; 설폰산. 예를 들면 벤젠설폰산(베실산), p-톨루엔설폰산(PTSA, 토실산), 메탄설폰산(MSA, 메실산) 및 트리플루오로메탄설폰산(엽산)과 같은 유기산; 및 카복실산. 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 말산으로부터 형성된 것중에서 선택된 음이온인 트로바플록사신염(1)을 화합물(1)을 포함하는슬러리의 pH를 수성 염기 용액을 사용하어 약 45 내지 약 55℃의 온도에서 약 7.5 내지 8.5의 pH로 상승시켜 준안정성 쯔비터이온 형태(2)로 전환시킨다. 바람직한 염은 메실레이트이다. 본 발명의 태양을 실행하기에 유용한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카보네이트 및 비카보네이트와 같은 무기 염기 및 트리(C1-C6)알킬 아민, 피리딘 및 모르폴린과 같은 유기 염기를 포함한다. 바람직한 수성 염기는 포화된 중탄산 나트륨이다. 이어서, 습윤 생성물을 약 35 내지 약 40℃의 온도에서 진공중에서 일정 중량까지 건조시킨다.
다르게는, 반응식 2에 도시한 바와 같이, 각각 아민 및/또는 카복실산 탈보호제로 처리하여 화학식 II의 트로바플록사신 염(1)의 보호된 전구체(6)으로부터 직접 화합물(2)를 제조할 수 있다:
화학식 II
상기 식에서,
A는 수소이거나 또는 t-부틸톡시카보닐, 벤질록시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐 및 벤질과 같은 아민 보호 그룹이고;
B는 수소이거나 또는 벤질, t-부털 및 (C1-C6)알킬중에서 선택된 카복실산 보호그룹이다.
A가 수소이고, B가 에틸인 바람직한 화합물(6)을 승온에서 극성 용매중에서 NaOH 용액으로 처리하므로써 화합물(2)로 전환시킨다. 바람직한 용매는 메탄올이고, 온도는 용매의 환류 온도이다. 이어서, 용액의 pH를 묽은 염산으로 약 6.5 내지 8.0으로 조절하고, 포화 수성 NaHCO3를 가하여 pH를 약 7.5 내지 8.5로 조절했다. 생성물을 전술한 바와 같이 회수했다.
준안정성 트로바플록사신 쯔비터이온(2)을 탄화수소와 같은 처리하므로써 흡습성 폴리모프 PII(4)로 전환시킨다. 바람직한 탄화수소는 비극성 용매로 헥산이다. 잔류 물을 공비적으로 제거하고, 생성물을 진공하에 약 35 내지 약 40℃에서 건조시킨다. 미량의 수분을 공비적으로 제거하는데 유용한 용매는 헥산 및 옥탄과 같은 비극성 지방족 탄화수소 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다. 바람직한 용매는 지방족 탄화수소이고, 가장 바람직한 것은 헥산이다.
화합물(2)을 극성 용매로 처리한 후 물을 공비 제거하고, 약 30 내지 약 40℃에서 진공 건조시켜 화합물(2)로부터 비흡습성 폴리모프 PI(3)을 제조할 수 있다. 이러한 전환에 유용한 극성 용매는 (C1-C6)알킬카복실산과 (C1-C6)알카놀의 (C1-C6)알킬 에스테르이다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
또한, 화합물(4)를 전술한 바와 같은 환류 극성 용매로 처리하므로써 화합물(4)로부터 화합물(3)을 제조할 수 있다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
화학식 I의 화합물의 오수화물인 화합물(5)는 화합물(1)의 습윤 결정을 일정중량에 이를 때까지 실온에서 공기 건조시켜 제조한다. 다르게는, 일정한 물 흡수가 얻어질 때까지 물로 처리하므로써 화합물(5)를 화합물(4)로부터 제조할 수 있다. 화합물(3)은 물에 노출시켜도 화합물(5)로 전환되지 않는다.
본 발명의 항균 화합물, 즉 폴리모프 PI, 폴리모프 PII 및 오수화물(이후부터. "활성 화합물"로 언급함)은 광범위한 세균 감염을 갖는 인간 및 동물의 치료에 유용하다. 이들은 그램-양성 균주의 치료에 특히 유용하다.
활성 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 원하는 투여 경로 및 표준 약학적 관행과 관련지어 선택된 약학적 담체와의 혼합물 형태로 투여한다. 예를 들면, 이들을 경구 투여할 수 있거나 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태 또는 활성 성분 단독 또는 부형제와의 혼합물의 캡슐 형태로, 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있다. 동물의 경우, 활성 화합물을 약 5 내지 약 5000 ppm. 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 식수에 포함시키는 것이 유리하다. 이들은 비경구적으로 주입될 수 있다, 예를 들면 근육내로, 정맥으로 또는 피하내로 주입될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 예를 들면 용액을 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 기타 용질을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 잘 이용된다. 동물의 경우, 화학식 I의 화합물을 하루에 일회 투여 또는 3회 이하로 분할투여하여, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 유리하게는 약 0.2 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량으로 근육내 또는 피하내로 투여할 수 있다.
세균 질환을 치료하기 위해 경구 또는 비경구 경로에 의해 활성 화합물을 인간에게 투여할 수 있다. 활성 화합물을 일회 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로,약 0.1 내지 500 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여할 수 있다. 근육내 또는 정맥 투여하는 경우, 투여량은 약 0.1 내지 200mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일이다. 일회 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로 근육내 투여할 수 있지만, 정맥 투여에는 연속 적하가 포함될 수 있다. 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 치료하는 환자의 체중 및 상태에 따라 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 일어날 것이다.
활성 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 원하는 투여 경로 및 표준 약학적 관행과 관련지어 선택된 약학적 담체와의 혼합물 헝태로 투여한다. 예를 들면, 이들을 경구 투여할 수 있거나 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태, 또는 활성 성분 단독 또는 부형제와의 혼합물의 캡슐 형태로, 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있다. 동물의 경우 활성 화합물을 약 5 내지 약 5000 ppm, 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 식수에 포함시키는 것이 유리하다. 이들은 비경구적으로 주입될 수 있다. 예를 들면 근육내로, 정맥으로 또는 피하내로 주입될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 예를 들면 용액을 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 기타 용질을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 잘 이용된다. 동물의 경우, 화학식 I의 화합물을 하루에 일회 투여 또는 3회 이하로 분할 투여하여, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 유리하게는 약 0.2 내지 약 10mg/kg/일의 투여량으로 근육내 또는 피하내로 투여할 수 있다. 경구 또는 비경구경로에 의해 세균 질환을 치료하기 위해 활성 화합물을 인간에게 투여할 수 있고, 활성 화합물을 일회 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로, 약 0.1 내지 500 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여할 수 있다. 근육내 또는 정맥 투여하는 경우, 투여량은 약 0.1 내지 200 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일이다. 일회 투여 또는 3회 이하의 분할 투여로 근육내 투여할 수 있지만, 정맥 투여에는 연속 적하가 포함될 수 있다. 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 치료하는 환자의 체중 및 상태에 따라 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 일어날 것이다.
본 발명의 화합물의 항균 활성은 이. 스티어스(E. Steers) 등의 문헌 [Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)]에 기술된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어즈 리플리케이터 기법에 따라 시험하여 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 구체적인 예로 제한되지 않는다.
실시예 1
트로바플록사신 쯔비터이온, 준안정성 형태
A. 트로바플록사신 메실레이트('402 특허의 실시예 13B에 따라 제조함)(20g)을 무기질 제거수(100 mL)과 함께 교반했다. 결정 슬러리를 약 50℃로 가열하고. 포화중탄산 나트륨 용액을 가하여 약 8.0의 pH로 슬러리를 조정했다. 슬러리를 30 분간 약 50℃에서 방치시켜 약 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30 분간 교반했다. 결정을 여과시켜 단리시키고, 무기질 제거수(약 27 mL)로 세척했다. 습윤 결정을 무기질 제거수(100mL)에 현탁시키고, 약 50℃에서 약 1 시간동안 교반한 후 약 20℃로 냉각시키고, 약 1 시간동안 상기 온도에서 교반했다. 결정을 모액으로부터 여과시키고, 무기질 제거수(약 27mL)로 세척하고, 약 40℃에서 진공하에 일정 중량까지 건조시켜 분석에 의하면 잔류수 2.5%를 함유하는 표제 생성물을 얻었다. 수율 16.25 g, 97%.
B. 트로바플록사신의 에틸 에스테르(1995년 6월 15일 출원된 동시계류중인 미국특허 출원 제 08/490827 호의 방법에 따라 제조함, 전문을 본원에 참고로 인용하였고, 상기 출원은 본 출원과 함께 일반 양도되었다)(10 g)을 메탄올(75 mL), 물(25 mL) 및 수산화 나트륨 펠릿(1.8 g)과 함께 교반했다. 생성된 혼합물을 약 72℃에서 가열 환류시켜 용액을 형성했다. 용액을 약 25℃로 냉각시키고, 6N 염산을 가하여 pH를 약 7.5로 조정하여 슬러리를 형성했다. 포화된 중탄산 나트륨 용액(50 mL)을 가하고, 슬러리를 약 25℃에서 30 분간 교반했다. 표제 생성물을 단리시키고, 물(20 mL)로 세척하고, 약 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율 7.72 g, 82.5%.
실시예 2
트로바플록사신 쯔비터이온 폴리모프 PⅠ(비흡습성 형태)
트로바플록사신 메실레이트(75 g)을 무기질 제거수(375 mL)과 함께 교반했다. 결정 슬러리를 약 50℃로 가열하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 가하여 슬러리의 pH를 약 8.0으로 조정했다. 슬러리를 약 50℃에서 30 분간 방치시키고, 약 25℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 30 분간 교반했다. 결정을 여과시켜 단리하고, 무기질 제거수(100 mL)로 세척했다. 습윤 결정을 무기질 제거수(375 mL)중에 현탁시키고. 약 50℃에서 1 시간동안 교반한 후 약 20℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 약 1 시간동안 교반했다. 결정성 생성물을 모액으로부터 여과시키고, 무기질 제거수(약 100 mL)로 세척했다. 습윤 결정을 에틸 아세테이트(1125 mL)과 함께 교반하고 생성된 슬러리를 가열 환류시키고, 물을 공비 제거했다. 본질적으로 무수성인 슬러리를 약 25℃까지 냉각시키고, 결정들을 여과시켜 단리시키고, 모든 용매가 제거될 때까지 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 얻었다. 수율 60.9 g, 94%.
생성물은 전술한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
실시예 3
트로바플록사신 쯔비터이온 흡습성 폴리모프 PII
실시예 1의 A 부분의 표제 생성물(5g)을 헥산(150 mL)과 혼합하여 슬러리를 제조했다. 슬러리를 가열 환류시키고, 미량의 잔류수를 공비 제거했다. 환류 온도에서 4 시간후 결정 슬러리를 약 25℃로 냉각시키고, 여과시켜 단리시키고, 약 40℃에서 진공하에 일정 중량까지 건조시켰다. 수율 4.7 g, 94%. 표제 생성물은 전술한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
실시예 4
트로바플록사신 쯔비터이온 오수화물
트로바플록사신 메실레이트(50 g)을 무기질 제거수(250 mL)과 함께 교반했다. 결정 슬러리를 50℃까지 가열시키고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 가하여 슬러리의 pH를 약 8.0까지 조정했다. 슬러리를 약 50℃에서 30 분간 방치시키고, 약 25℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 30 분간 교반했다. 결정들을 여과시켜 단리시키고. 무기질 제거수(70 mL)로 세척했다. 습윤 결정을 무기질 제거수(250 mL)에 현탁시키고, 약 50℃에서 1 시간동안 교반한 후 약 20℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 약 1 시간동안 교반했다. 결정성 생성물을 모액으로부터 여과시키고, 무기질 제거수(약 70 mL)로 세척했다. 습윤 결정을 실온에서 일정 중량까지 공기 건조시켜 분석에 의하면 17.6 %의 물을 함유하는 표제 생성물을 얻었다. 수율 48.4 g, 84%.
표제 생성물은 전술한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
Claims (7)
- 하기 표 1의 X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 비흡습성 제 1 폴리모프(PI)인 하기 화학식 I을 갖는 트로바플록사신 쯔비터이온 결정 형태의 화합물;화학식 I표 1
- 화학식 1의 화합물의 준안정성 형태의 수성 현탁액을 (1) 극성 용매로 처리한 후 잔류 수를 공비 제거하고 진공 건조시켜 비흡습성 제 1 폴리모프(PI)를 형성하는 단계, 또는 (2) 비극성 용매로 처리한 후 잔류 수를 공비 제거하고 진공 건조시켜 하기 표 2의X-선 분말 회절 패턴 특성치를 나타내는 흡습성 폴리모프(PII)를 제조하고, 상기 흡습성 제 2 폴리모프(PII)를 환류 극성 용매로 처리하여 비흡습성 제1 폴리모프(PI)를 형성하는 단계를 포함하는,비흡습성 폴리모프(PI)인 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I표 2
- 제 2 항에 있어서,화학식 I의 학합물의 준안정성 형태가a) 트로바플록사신의 산 염을 염기로 처리하여 승온에서 혼합물의 pH를 7.5 내지 8.5로 상승시키거나b) 하기 화학식 II의 화합물을 각각 아민 및/또는 카복실산 탈보호제로 처리하므로써 제조되는 것인 방법.화학식 II상기식에서,A는 수소이거나, 또는 t-부틸록시카보닐, 벤질록시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐 및 벤질을 포함하는 아민 보호 그룹이고;B는 수소이거나, 또는 벤질, t-부틸 및 (C1-C6)알킬중에서 선택된 카복실산 보호 그룹이다.
- 제 2 항에 있어서,단계 (2)에서 비극성 용매가 헥산인 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (1)에서 극성 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
- 제 3 항에 있어서,A가 수소이거나 또는 t-부틸록시카보닐, 벤질록시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐 및 벤질을 포함하는 아민 보호 그룹인 방법.
- 제 3 항에 있어서,B가 수소이고 A가 벤질, t-부틸 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되는 것인 방법.
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