CS226200B2

CS226200B2 - Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů

Info

Publication number: CS226200B2
Application number: CS825654A
Authority: CS
Inventors: Michel Ing Thominet; Jacques Ing Acher; Jean Claude Ing Monier
Original assignee: Scient Et Indust De L I Le De
Priority date: 1979-01-19
Filing date: 1982-07-26
Publication date: 1984-03-19

Description

(54) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů ,

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylortoanisemidů obecného vzorce I

(I) kde

R, znamená metyl, etyl, R^ znamená metyl, etyl, propyl nebo alkyl a propyl nebo isopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarternich amoniových solí, solí s kyselinou, přijatelnými z farmakologického hlediska a jejich pravotoiivých a levotočivých isomerů, tak, že se na kyselinu obecného vzorce II

COOH

OCH₃ ^2θ2^

NH, (II) kde

Rj má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů, jako kyselý halogenid, alkylester, reaktivní ester, například metoxymetylester nebo kyanometyl, ester, aromatický ester, N-hydroxyimidestar, symetrický anhydrid nebo smíšený anhydrid, vzniklý například z esteru karboxylové kyseliny nebo z esteru kyseliny halogenmravenčí, azid, hydrazid, azolid, kyselý isotiokyanát, trichloracetofenon nebo derivát trifenylfosfinu, působí dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV

H₂N—CHj—( (IV)

Hal Hal kde

Hal znamená atom chloru nebo bromu, načež se získaná sloučenina obecného vzorce V

kde

Rg má svrchu uvedený význam nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI

H₂N-R, (VI) kde

Rl má svrchu uvedený význem

Amidifikace může být provedena přímo v reakční směsi nebo po izolaci meziproduktu z reakční smčsi.

Stejně dobře je možno uvádět v reakci volnou kyselinu a volný amin za přítomnosti kondenzačního činidla, například tetrachloridu křemíku, trichlorfenylsilanu, anhydridu kyseliny fosforečné, karbodiimidu nebo alkoxyacetylenu.

Amidifikeci je možno provádět v rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědle.

Jako rozpouštědlo je možno užít látku, která je inertní vzhledem k prováděné reakci, například alkoholy, polyoly, ketony, benzen, toluen, dioxan, chloroform nebo dietylenglykoldimetyleter. Rozpouštědlem může být také přebytek aminu, užitého jako výchozí látka. Reakční směs se v průběhu reakce s výhodou zahřívá, například na teplotu varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno uvést v reakci s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, a to anorganickými nebo organickými,

například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, šlavelovou, octovou, vinnou, citrónovou nebo metansulfonovou, čímž vznikají adiční soli s těmito kyselinami.

Výsledný produkt je v případě potřeby možno uvést v reakci s helogenidy nebo alkylsÍrány za vzniku kvarterních amoniových solí.

Výsledný produkt je rovněž možno známým způsobem oxidovat, například peroxidem vodíku a kysličníkem manganičitým za vzniku odpovídajících N-oxidů.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

N-( 1 -etyl-2-pyrrolidylmety1)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

Smíšený anhydrid etylbikarbouhličitanu a kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové

77,7 g kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové a 500 ml bezvodého dioxanu se Vloží do baňky, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a kapací nálevkou, načež se přidá ještě 30,3 g trietylaminu.

Směs se zchladí na teplotu 20 °C a pak se po kapkách přidá 32,5 g etylchlormravenčanu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na hodnotu 20 °C.

Směs se promíchá, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml tetrachlormetanu, načež se vyvolá krystalizace přidáním několika krystalků.

Krystalky, vzniklá po zchlazení směsi se oddělí filtrací, načež se promyjí a usuší.

Tímto způsobem se ve výtěžku 74,5 % získá 74 g výsledného anhydridu o teplotě tání 77 °C.

N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

4,33 g 2,5-dichlorpentylaminhydrochloridu, 65 ml dimetylformamidu a 2,27 g trietylaminu se vloží do baňky, opatřená míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, načež se přidá 7,47 g smíšeného anhydridu etylhydrogenuhličitenu a kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové.

Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se přidá 100 ml vody a 10 ml kyseliny chlorovodíkové.

Získaná suspenze se odpaří dosucha ve vakuu, získaný odparek se rozpustí ve 100 ml vody.

Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se vodou a pek se usuší při teplotě 50 °C.

Tímto způsobem ae ve výtěžku 73 % získá 6,5 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 109 °C.

N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

5,95 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5~etylsulfonylbenzemidu a 22 ml 56% vodného roztoku etylaminu se vloží do baňky, opatřené míchadlem.

Směs se míchá až do úplného rozpuštění pevných podílů, načež se roztok zahřívá na teplotu 40 až 45 °C až do ukončení reakce.

Rozpouštědlo se odpaří a odparek se smísí se 100 ml vody a 5 ml roztoku hydroxidu sodného.

Roztok se dvakrát extrahuje metylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Odparek se rozpustí v 10 ml acetonu při teplotě varu směsi s krystalky, vytvořené po zchlazení se oddělí filtrací a suší při teplotě 50 °C.

Tímto způsobem se ve výtěžku 54 % získají 3 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 125 °C.

Příklad 2

N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsalfonylbenzamid g N-(2;5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu a 50 ml metylaminu se vloží do nádoby, která se hermeticky uzavře a nechá stát při teplotě místnosti několik dnů.

Přebytek metylaminu se odpaří a odparek se smísí s 300 ml vody. Směs se pak okyselí na pH 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18, načež se roztok zfiltruje.

K filtrátu se přidává hydroxid sodný o koncentraci 40% až do pH 10, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší při teplotě 40 °C, nechá překrystalovat ze 110 ml etanolu a usuší při teplotě 60 °C.

Ve výtěžku 58 % se získá 18,6 g N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5“ -etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 157 °C.

Příklad 3

N-(1-.allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamld

Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se vloží 7,9 g N-(2,5-dichlorpentyl~2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu a 7,7 g allylaminu. Směs se nechá stát při teplotě místnosti a pak se vlije do 150 ml vody.

Přidá se 10 ml hydroxidu sodného o koncentraci 40 % a získaná suspenze se čtyřikrát extrahuje 70 ml metylenchloridu.

Organický roztok se třikrát promyje 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltru je a odpaří do sucha ve vakuu.

Odparek se třikrát smísí s 10 ml eteru, načež se vzniklé krystaly odfiltrují, usuší a nechají překrystalovat z etanolu.

Ve výtěžku 37 % se získá 2,8 g N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2~metoxy-4-amino-5~ -etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 110 °C.

Příklady 4 až 6

Způsobem podle svrchu uvedených příkladů je možno při použití příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:

N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid o teplotě tání 106 °C.

N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-metylsulfonylbenzamid o teplotě tání 190 °C.

N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl>-2-metoxy-4-emino-5-metylsulfonylbenzamid o teplotě tání 151 °C.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na kapsle, tablety, pilulky, granuláty nebo na injekční roztoky. Příprava těchto lékových-forem je sama o sobě známa. Jako delších přísad je možno užít látek, které jsou inertní vzhledem ke sloučeninám podle vynálezu, jako je například lavilit, laurylsíran alkalických kovů, sacharóza a další nosiče, běžně užívané k těmto účelům.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v dávkách 50 až 750 mg denně najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výhodná dávka je 150 až 200 mg denně.

V následujících příkladech jsou popsány farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou látku některou ze sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.

Příklad 7

Tablety

Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:

Složka	Mg
N-(1-etyl-2-pyrrolidilmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid	100
suchý ěkrob	20
laktóza	100
metylcelulóza 1 500 cps	1,5
levilit	9,5
stearan hořečnatý	4

Příklad 8

Tablety

Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:

Složka	Mg
N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2- -metoxy-4-amino-5-etylsulfonyl- benzamid	50
laktóza	' 50
sušený škrob	10
metylcelulóza 1 500 cps (3 % vody)	0,687
levilit	6,803
stearan hořečnatý	2,51
Příklad 9
Injekční roztok
Injekční roztok Je možno připravit	z následujících složek:

Složka	Mg
N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid	100
1 N kyselina chlorovodíková	0,26 ml
chlorid sodný	8

Uvedená směs se doplní vodou, urěenou pro přípravu injekčních lékových forem ne objem 2 ml.

Při přípravě tablet se zvolená účinná látka smísí se Škrobem a laktózou a získaná směs se granuluje s přísadou metylcelulózy. Levilit, stearan hořečnatý a mastek se ke granulátu přidají před lisováním.

Metylcelulózu je možno nahradit jakýmkoliv jiným granulačním činidlem jako je metylcelulóza, pólyvinylpyrrolidon nebo Škrobová pasta.

Stearan hořečnatý je možno nahradit kyselinou stearovou. Při přípravS injekčních roztoků je možno rozpustit účinnou látku v kyselině chlorovodíkové, lěvulové, glukonové nebo glukoheptanové.

Roztok, připravený ze stejných podmínek se změní na isotonický roztok přidáním chloridu alkalického kovu, například chloridu sodného a pak se přidá konzervační činidlo.

Je možno také konzervační činidlo vynechat. Ampule se plní v dusíkové atmosféře a sterilizují 30 minut při teplotě 100 °C.

Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla studována u myěí. LD^q pro mySí samce je uvedena v následující tabulce:

^LD50 P^r0 ®ySí samce v mg/kg

Slouče- nina	Nitrožilně .	Intraperitoneálně	Podkožně	Perorálně
1	56 až 60	175 až 180	224 až 250	1 024 až 1 054
2	56 až 57	210 až 217	280	1 320 až 1 330
3 ·	106 až 107	216 až 217	312 až 330	2 232 až 2 375
4	39,8	188	254 až 263	1 564 až 1 621
5	44,8	122 až 128	137 až ,49	1 109 až 1 160
6	62 až 64	304 až 322	380 až 396	1 166 až 1 260
7	43 až 46,8	160 až 165	140 až 144	570 až 629
8	46,5 až 50	234 až 238	208 až 225	625 až 660
9	54	200 až 216	202,5	996 až 1 050

1: N-( 1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

2: N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

3: N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

4: pravotočivý N-( 1 -etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidtartrát

5: levotočivý N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amlno-5-etylsulfonylbenzamidtartrát

6: pravotičivý N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid

7: N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid

8: N-(1-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-metylsulfonylbenzamid

9: N-(1-mety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-emino-5-metylsulfonylbenzBmid.

Kataleptické působení bylo sledováno následujícím způsobem.

Benzamidy byly podávány podkožně krysím samcům. Kritériem pro kataleptický stav byla nehybnost zvířete, trvající 30 sekund, přičemž zvíře mělo zadní tlapky roztažené a bylo uloženo na dřevěných špalcích o výěce 4 cm, to jest do nezvyklé a nepohodlné polohy.

Kataleptické působení se měří ve svém maximu, to jest 5 až 7 hodin po podání účinné látky.

V podkožní dávce 200 mg/kg nemají benzamidy 1 až 4 a 6 až 8 naprosto žádné kataleptlcké působení, sloučenina č. 5 vyvolává ketaleptický stav pouze u 30 % pokusných zvířat po 7 hodinách.

Se sloučeninami podle vynálezu byly prováděny i další farmakodynamické pokusy, zejména pokud jde o jejich protizvracivý účinek ve srovnání s epomorfinem.

Pokus byl prováděn na psech způsobem podle Chena a Ansora.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají podkožně 30 minut před epomorfinem, který se podává rovněž podkožně v dávce 100^ug/kg.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

EDjq pro antiapomorfinový účinek u psů při podkožní dávce, vyjádřené v^ug/kg

Sloučenina	1	2	3	4	5	6	7	8	9
^50	0,29	0,8	0,65	12	0,28	8	1,6	2,7	7

Výsledky tohoto testu prokazují antagonismus k apomorfinu, který je 5 až 20x větěí než antagonismus známých sloučenin, což vedlo k názoru, že sloučeniny podle vynálezu silně působí na ústřední nervový systém. Dále byly provedeny pokusy na antlaerotoninový účinek, nepříkled na žaludečních vředech u krys a na křečích průdušek u morčat.

Antlaerotoninový účinek na žaludeční vředy u krys byl studován ze následujících podmínek.

mg/kg serotoninu bylo podáno krysím samicím podkožně ve dvou podílech v rozmezí 16 hodin. Studovaná účinná látka byla podána podkožně ve stejné době jako serotonin, rovněž ve dvou podílech ve zvyšujících se dávkách. Pro každou dávku byla užita skupina 30 zvířat, jako kontrolní skupina bylo užito 60 zvířat.

Zvířata byla usmrcena 22 hodin po první injekci serotoninu a po vynětí byly žaludky prozkoumány. Stupeň ochrany pro každou dávku byl stanoven v procentech, načež byla stanovena EDj₀, to jest dávka, chránící 50 % pokusných zvířat před vznikem žaludečních vředů.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

ED<?q pro antieerotoninový účinek na vznik žaludečních vředů u krys, vyjádřená v mg/kg při podkožním podání účinné látky

Sloučenina

ED

0,4 0,63 0,46

0,34 až 0,44 3,2 3 1,14

Antiserotoninový účinek na křeče průdušek byl sledován u morčat za následujících podmínek.

Křeč průdušek byla zaznamenána způsobem podle Konzetta a Rosslera, při němž se prů~ dušnice moi'čete připojí na čerpadlo, které zajlšluje umělé dýchání a dodává stálý objem vzduchu, který je o něco vyšší než je resplrační kapacita zvířete ve fyziologickém rytmu. Přebytek vzduchu, který se mění podle průměru průdušek se odvádí na zvláštní manometr, kteiý měří objem vzduchu při každém vdechu.

Morčata jsou předem anestetizována etylkarb8mátem, pak se serotonin podává nitrožilnš morčeti v dávce SO^ug/kg, což vyvolá křeč průdušek.

Zkoumaná látka se podává nitrožilně a po 1 minutě se podá serotonin. Procento inhibice průduškových křečí se měří pro každou dávku účinné dávky, načež se stanoví ED^₀pro antiserotoninový účinek při průduškových křečích u morčete.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

EDj₀ pro antiserotoninový účinek při průduškových .křečích u morčete, vyjádřená v^ig/kg při nitrožilním podání

Sloučenina	1 4
^ED50	74	106

Antiserotoninové vlastnosti jasně odlišují sloučeniny podle vynálezu od sulpyridu, pro tuto látku je pro antiserotoninový účinek při žaludečních vředech u krys HO mg/kg

Nízká toxicita sloučeniny podle vynálezu a nepřítomnost jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků, například katalexie, která běžně doprovází podání tohoto typu sloučenin umožnila použít uvedené látky při klinických zkouškách. Tyto zkoušky potvrdily silné psychotropní vlastnosti sloučenin podle vynálezu, a to zejména pokud jde o kombinaci antiapomorfinového a antiserotoninového účinku, která je ve zjištěném stupni překvapující. Jde zejména o následující typy účinku:

- vliv na odstranění různých stavů spojených s nehybností, například v případě autismu

- léčba náhlých záchvatů deliria,

- antimigrénové působení.

Mimoto je sloučenin podle vynálezu možno užít při odstraňování návyků na léky.

Pro své psychostimulační účinky snižují sloučeniny podle vynálezu nebezpečí relapsu při odebrání látky, na níž vznikl návyk. Sloučeniny podle vynálezu samy návyk nevyvolávají.

Uvedené látky rovněž nemají sedativní účinek a nejsou proto určeny ani doporučovány pro léčbu akutních psychotických stavů a excitací.

«1

Klinické zkoušky byly prováděny na několika stech nemocných při denních dávkách 50 až 750 mg a potvrdily léčebné vlastnosti sloučenin podle vynálezu, přičemž uvedené dávky byly velmi dobře snášeny.

Bylo například užito dávky 200 mg denně v případě sloučeniny 1 perorálně nebo nitrosvalově u 30 nemocných, alkoholiků nebo s návykem na heroin. Ve 28 případech došlo k velmi rychlému účinku a nemocní požadovali další dávky sloučenin podle vynálezu, Přitom účinek sloučenin podle vynálezu je odlišný od opiátů a látek, snižujících bolest. Nemocní přitom nebyli na sloučeninách podle vynálezu závislí při jejich náhlém vysazení. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky nurologioké povahy.

nemocných s náhlými záchvaty deliria bylo léčeno denní dávkou 350 mg sloučeniny 2 při perorélním nebo nitrosvalovém podáni. Ve 38 případech bylo možno pozorovat velmi dobrý protipsychotický účinek při náhlých záchvatech deliria. Došlo rovněž k antidepresivnímu účinku při velmi dobré snášenlivosti ve všech případech.

nemocných s katatonickou hebefrenií bylo léčeno sloučeninou č. 1 v dávce 100 až 300 mg denně při perorélním nebo nitrosvalovém podání, ve 13 případech bylo možno pozorovat odstranění nehybnosti, někdy i se zlepšením psychického stavu a možností navázat s nemocným kontakt.

Sloučenina 1 byl podávána v dávce 300 mg denně nemocnému s častými migrénami. Tyto migréáy bránily 3 až 4 dny měsíčně v jakékoliv práci. Častost migrény se snižovala již první měsíc a migréna zcela zmizela od druhého měsíce, přičemž bylo možno užívat pouze 100 mg denně.

Sloučenina 1 byla podávána v denní dávce 300 mg, podaná ve třech jednotlivých dávkách bratřím dvojčatům, kteří trpěli každý měsíc migrénou, spojenou se zvracením. U jednoho z dvojčat migréna zmizela okamžitě. U druhého z nich bolest úplně zmizela od druhého měsíce a dostavilo se ještě několik záchvatů zvracení.

Sloučenina 2 byla podávána kontinuálně v dávce 2 tablety denně, to jest v denní dávce 200 mg ženě, která trpěla záchvaty migrény 4 roky. Tyto záchvaty nebylo možno léčit ergotaminem a kofeinem ani žádným preventivním způsobem. Po podáni sloučeniny podle vynálezu se dostavovaly pouze 1 až 2 záchvaty měsíčně místo původních 10 až 15, přičemž intenzita těchto záchvatů se snižovala e bylo možno je zcela odstranit 2 tabletami ergotaminu a kofeinu.

Sloučenina 2 byla podána v dávce 300 mg denně ženě s téměř stálou okcipitélní bolestí hlavy a s migrénou napravo s přecitlivělosti na světlo a nauseou. Od třetího týdne migréna zcela zmizela.

Claims

předmSt vynálezu

Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylortoanisamidů obecného vzorce I

CONH—CHj—<

| ² N

1/^OCH3 I (I) nh₂

1 1 kde

Řj znamená metyl, etyl, propyl nebo allyl a

R₂ znamená metyl, etyl, propyl nebo lsopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarterních amoniových solí, solí s kyselinou, přijatelnými z farmakologického hlediska a jejich pravotočivých a levotočivých isomerů, vyznačující se tím, že se působí na kyselinu obecného vzorce II

COOH

R₂O₂S (II) kde

R₂ má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů halogenalkylaminem obecného vzorce IV h₂n—ch₂

Γ3

Hal Hal (IV) kde

Hal a na znamená atom chloru, nebo takto získanou sloučeninu bromu, obecného vzorce V r₂o₂s kde

Rg a Hal mají svrchu uvedený význam se působí aminem obecného vzorce VI (V)

HgH-R, (VI) kde

R₁ má svrchu uvedený význam a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na její N-oxid nebo sole přijatelné z farmakologického hlediska nebo její pravotočivé a levotičivé isomery.