CS226200B2 - Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylortho-anisamide derivatives - Google Patents
Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylortho-anisamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226200B2 CS226200B2 CS825654A CS565482A CS226200B2 CS 226200 B2 CS226200 B2 CS 226200B2 CS 825654 A CS825654 A CS 825654A CS 565482 A CS565482 A CS 565482A CS 226200 B2 CS226200 B2 CS 226200B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- methoxy
- formula
- ethyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 bromine compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 6
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1OC BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2,5-dichloropentyl)-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NCC(Cl)CCCCl)=C(OC)C=C1N PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1N(C)CCC1 IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CCC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC)=C1OC OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAKKUXKPWHNID-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(C(=O)O)=C1)N BAAKKUXKPWHNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(N)C=C1OC SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- HYJDOBKSKODLNC-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)N)OC)CC(CCCCl)Cl)N Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)N)OC)CC(CCCCl)Cl)N HYJDOBKSKODLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N trichloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů ,(54) A method for producing 4-amino-5-alkylsulfonyl orthoanisamide derivatives,
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylortoanisemidů obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of novel 4-amino-5-alkylsulfonyl orthoanisemide derivatives of formula (I)
(I) kde(I) where
R, znamená metyl, etyl, R^ znamená metyl, etyl, propyl nebo alkyl a propyl nebo isopropyl, jakož i jejich N-oxidů, jejich kvarternich amoniových solí, solí s kyselinou, přijatelnými z farmakologického hlediska a jejich pravotoiivých a levotočivých isomerů, tak, že se na kyselinu obecného vzorce IIR1 is methyl, ethyl, R1 is methyl, ethyl, propyl or alkyl and propyl or isopropyl, as well as their N-oxides, their quaternary ammonium salts, pharmacologically acceptable acid salts, and their dextrorotatory and levorotatory isomers, and The process according to claim 1, characterized in that the acid of the general formula II
COOHCOOH
OCH3 ^2θ2^OCH 3 ^ 2θ2 ^
NH, (II) kdeNH, (II) wherein
Rj má svrchu uvedený význam, nebo na některý z jejích reaktivních derivátů, jako kyselý halogenid, alkylester, reaktivní ester, například metoxymetylester nebo kyanometyl, ester, aromatický ester, N-hydroxyimidestar, symetrický anhydrid nebo smíšený anhydrid, vzniklý například z esteru karboxylové kyseliny nebo z esteru kyseliny halogenmravenčí, azid, hydrazid, azolid, kyselý isotiokyanát, trichloracetofenon nebo derivát trifenylfosfinu, působí dihalogenalkylaminem obecného vzorce IVR 1 is as defined above, or to any of its reactive derivatives, such as an acid halide, alkyl ester, reactive ester, e.g., methoxymethyl ester or cyanomethyl, ester, aromatic ester, N-hydroxyimidestar, symmetrical anhydride or mixed anhydride from a formic halide ester, azide, hydrazide, azolid, acidic isothiocyanate, trichloroacetophenone or triphenylphosphine derivative, is treated with a dihaloalkylamine of formula IV
H2N—CHj—( (IV)H 2 N - CH 3 - ((IV)
Hal Hal kdeHal Hal where
Hal znamená atom chloru nebo bromu, načež se získaná sloučenina obecného vzorce VHal is chlorine or bromine, whereupon the compound of formula (V) is obtained
kdewhere
Rg má svrchu uvedený význam nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIRg, as defined above, is reacted with an amine of formula VI
H2N-R, (VI) kdeH 2 NR, (VI) wherein
Rl má svrchu uvedený význemR1 has the above-mentioned meaning
Amidifikace může být provedena přímo v reakční směsi nebo po izolaci meziproduktu z reakční smčsi.Amidification can be carried out directly in the reaction mixture or after isolation of the intermediate from the reaction mixture.
Stejně dobře je možno uvádět v reakci volnou kyselinu a volný amin za přítomnosti kondenzačního činidla, například tetrachloridu křemíku, trichlorfenylsilanu, anhydridu kyseliny fosforečné, karbodiimidu nebo alkoxyacetylenu.Equally well, the free acid and the free amine can be reacted in the presence of a condensing agent such as silicon tetrachloride, trichlorophenylsilane, phosphoric anhydride, carbodiimide or alkoxyacetylene.
Amidifikeci je možno provádět v rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědle.The amidification may be carried out in a solvent or in the absence of a solvent.
Jako rozpouštědlo je možno užít látku, která je inertní vzhledem k prováděné reakci, například alkoholy, polyoly, ketony, benzen, toluen, dioxan, chloroform nebo dietylenglykoldimetyleter. Rozpouštědlem může být také přebytek aminu, užitého jako výchozí látka. Reakční směs se v průběhu reakce s výhodou zahřívá, například na teplotu varu použitého rozpouštědla.A solvent which is inert to the reaction may be used, for example, alcohols, polyols, ketones, benzene, toluene, dioxane, chloroform or diethylene glycol dimethyl ether. The solvent may also be an excess of the amine used as starting material. The reaction mixture is preferably heated during the reaction, for example to the boiling point of the solvent used.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno uvést v reakci s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, a to anorganickými nebo organickými, The compounds of the invention may optionally be reacted with pharmaceutically acceptable acids, inorganic or organic,
například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, šlavelovou, octovou, vinnou, citrónovou nebo metansulfonovou, čímž vznikají adiční soli s těmito kyselinami.for example with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, oxalic, acetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid to form acid addition salts.
Výsledný produkt je v případě potřeby možno uvést v reakci s helogenidy nebo alkylsÍrány za vzniku kvarterních amoniových solí.If desired, the resulting product can be reacted with helides or alkyl sulfates to form quaternary ammonium salts.
Výsledný produkt je rovněž možno známým způsobem oxidovat, například peroxidem vodíku a kysličníkem manganičitým za vzniku odpovídajících N-oxidů.The resulting product can also be oxidized in a known manner, for example with hydrogen peroxide and manganese dioxide, to give the corresponding N-oxides.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.
Příklad 1Example 1
N-( 1 -etyl-2-pyrrolidylmety1)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidN- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
Smíšený anhydrid etylbikarbouhličitanu a kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoovéMixed ethylbicarbonate anhydride and 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid
77,7 g kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové a 500 ml bezvodého dioxanu se Vloží do baňky, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a kapací nálevkou, načež se přidá ještě 30,3 g trietylaminu.77.7 g of 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid and 500 ml of anhydrous dioxane are placed in a flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, followed by 30.3 g of triethylamine.
Směs se zchladí na teplotu 20 °C a pak se po kapkách přidá 32,5 g etylchlormravenčanu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na hodnotu 20 °C.The mixture was cooled to 20 ° C and then 32.5 g of ethyl chloroformate was added dropwise while maintaining the temperature of the reaction mixture at 20 ° C.
Směs se promíchá, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml tetrachlormetanu, načež se vyvolá krystalizace přidáním několika krystalků.The mixture was stirred, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of carbon tetrachloride and crystallization is initiated by the addition of several crystals.
Krystalky, vzniklá po zchlazení směsi se oddělí filtrací, načež se promyjí a usuší.The crystals formed upon cooling of the mixture were collected by filtration, washed and dried.
Tímto způsobem se ve výtěžku 74,5 % získá 74 g výsledného anhydridu o teplotě tání 77 °C.74 g (74.5%) of the title anhydride, m.p. 77 ° C.
N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidN- (2,5-dichloropentyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
4,33 g 2,5-dichlorpentylaminhydrochloridu, 65 ml dimetylformamidu a 2,27 g trietylaminu se vloží do baňky, opatřená míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, načež se přidá 7,47 g smíšeného anhydridu etylhydrogenuhličitenu a kyseliny 2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzoové.4.33 g of 2,5-dichloropentylamine hydrochloride, 65 ml of dimethylformamide and 2.27 g of triethylamine are placed in a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, and then 7.47 g of mixed ethylhydrogen carbonate anhydride and 2-methoxy-4- are added. amino-5-ethylsulfonylbenzoic acid.
Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se přidá 100 ml vody a 10 ml kyseliny chlorovodíkové.The mixture was stirred at room temperature for one hour, then 100 ml of water and 10 ml of hydrochloric acid were added.
Získaná suspenze se odpaří dosucha ve vakuu, získaný odparek se rozpustí ve 100 ml vody.The suspension obtained is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 100 ml of water.
Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se vodou a pek se usuší při teplotě 50 °C.The crystals formed were collected by filtration, washed with water and dried at 50 ° C.
Tímto způsobem ae ve výtěžku 73 % získá 6,5 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 109 °C.6.5 g of N- (2,5-dichloropentyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide, m.p. 109 [deg.], Are obtained in 73% yield.
N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidN- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide
5,95 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5~etylsulfonylbenzemidu a 22 ml 56% vodného roztoku etylaminu se vloží do baňky, opatřené míchadlem.5.95 g of N- (2,5-dichloropentyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzemide and 22 ml of a 56% aqueous solution of ethylamine are placed in a flask equipped with a stirrer.
Směs se míchá až do úplného rozpuštění pevných podílů, načež se roztok zahřívá na teplotu 40 až 45 °C až do ukončení reakce.The mixture was stirred until the solids were completely dissolved, then the solution was heated to 40-45 ° C until the reaction was complete.
Rozpouštědlo se odpaří a odparek se smísí se 100 ml vody a 5 ml roztoku hydroxidu sodného.The solvent was evaporated and the residue was mixed with 100 ml of water and 5 ml of sodium hydroxide solution.
Roztok se dvakrát extrahuje metylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.The solution is extracted twice with methylene chloride, the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent is evaporated off under vacuum.
Odparek se rozpustí v 10 ml acetonu při teplotě varu směsi s krystalky, vytvořené po zchlazení se oddělí filtrací a suší při teplotě 50 °C.The residue is dissolved in 10 ml of acetone at the boiling point of the crystals formed after cooling, separated by filtration and dried at 50 ° C.
Tímto způsobem se ve výtěžku 54 % získají 3 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 125 °C.3 g of N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide are obtained in a yield of 54%, m.p.
Příklad 2Example 2
N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsalfonylbenzamid g N-(2;5-dichlorpentyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu a 50 ml metylaminu se vloží do nádoby, která se hermeticky uzavře a nechá stát při teplotě místnosti několik dnů.N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsalphonylbenzamide g N- (2,5-dichloropentyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide and 50 ml of methylamine is placed in a container which is hermetically sealed and allowed to stand at room temperature for several days.
Přebytek metylaminu se odpaří a odparek se smísí s 300 ml vody. Směs se pak okyselí na pH 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18, načež se roztok zfiltruje.The excess methylamine was evaporated and the residue was mixed with 300 ml of water. The mixture was then acidified to pH 1 by addition of 1.18 hydrochloric acid, and the solution was filtered.
K filtrátu se přidává hydroxid sodný o koncentraci 40% až do pH 10, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší při teplotě 40 °C, nechá překrystalovat ze 110 ml etanolu a usuší při teplotě 60 °C.40% sodium hydroxide is added to the filtrate until pH 10, the precipitate formed is filtered off, washed with water, dried at 40 ° C, recrystallized from 110 ml of ethanol and dried at 60 ° C.
Ve výtěžku 58 % se získá 18,6 g N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5“ -etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 157 °C.Yield 18.6 g of N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5'-ethylsulphonylbenzamide, m.p. 157 ° C.
Příklad 3Example 3
N-(1-.allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamldN- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se vloží 7,9 g N-(2,5-dichlorpentyl~2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidu a 7,7 g allylaminu. Směs se nechá stát při teplotě místnosti a pak se vlije do 150 ml vody.A 250 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser was charged with 7.9 g of N- (2,5-dichloropentyl-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide and 7.7 g of allylamine). at room temperature and then poured into 150 ml of water.
Přidá se 10 ml hydroxidu sodného o koncentraci 40 % a získaná suspenze se čtyřikrát extrahuje 70 ml metylenchloridu.10 ml of 40% sodium hydroxide are added and the suspension obtained is extracted four times with 70 ml of methylene chloride.
Organický roztok se třikrát promyje 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltru je a odpaří do sucha ve vakuu.The organic solution is washed three times with 50 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
Odparek se třikrát smísí s 10 ml eteru, načež se vzniklé krystaly odfiltrují, usuší a nechají překrystalovat z etanolu.The residue is treated three times with 10 ml of ether and the crystals formed are filtered off, dried and recrystallized from ethanol.
Ve výtěžku 37 % se získá 2,8 g N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2~metoxy-4-amino-5~ -etylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 110 °C.2.8 g of N- (1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulphonylbenzamide are obtained in a yield of 37%, m.p.
Příklady 4 až 6Examples 4 to 6
Způsobem podle svrchu uvedených příkladů je možno při použití příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:The following compounds were prepared according to the above examples using the appropriate starting materials:
N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid o teplotě tání 106 °C.N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamide, m.p. 106 ° C.
N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-metylsulfonylbenzamid o teplotě tání 190 °C.N- (1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide, m.p. 190 ° C.
N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl>-2-metoxy-4-emino-5-metylsulfonylbenzamid o teplotě tání 151 °C.N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-emino-5-methylsulfonylbenzamide, m.p. 151 ° C.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na kapsle, tablety, pilulky, granuláty nebo na injekční roztoky. Příprava těchto lékových-forem je sama o sobě známa. Jako delších přísad je možno užít látek, které jsou inertní vzhledem ke sloučeninám podle vynálezu, jako je například lavilit, laurylsíran alkalických kovů, sacharóza a další nosiče, běžně užívané k těmto účelům.The compounds of the present invention may be formulated as capsules, tablets, pills, granules or injectable solutions. The preparation of these dosage forms is known per se. Longer additives which are inert to the compounds of the invention, such as, for example, laviline, alkali metal lauryl sulfate, sucrose, and other carriers commonly used for this purpose may be used.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v dávkách 50 až 750 mg denně najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výhodná dávka je 150 až 200 mg denně.The compounds of the invention may be administered at doses of 50 to 750 mg per day or in divided doses. The preferred dose is 150 to 200 mg per day.
V následujících příkladech jsou popsány farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou látku některou ze sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.The following examples describe pharmaceutical preparations which contain as active ingredient any of the compounds produced by the process according to the invention.
Příklad 7Example 7
TabletyTablets
Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:The tablet can be made from the following mixture:
Příklad 8Example 8
TabletyTablets
Tabletu je možno vyrobit z následující směsi:The tablet can be made from the following mixture:
Uvedená směs se doplní vodou, urěenou pro přípravu injekčních lékových forem ne objem 2 ml.The mixture is made up to a volume of 2 ml with water for injection.
Při přípravě tablet se zvolená účinná látka smísí se Škrobem a laktózou a získaná směs se granuluje s přísadou metylcelulózy. Levilit, stearan hořečnatý a mastek se ke granulátu přidají před lisováním.In the preparation of tablets, the active ingredient selected is mixed with starch and lactose and the resulting mixture is granulated with the addition of methylcellulose. Levillite, magnesium stearate and talc are added to the granulate prior to compression.
Metylcelulózu je možno nahradit jakýmkoliv jiným granulačním činidlem jako je metylcelulóza, pólyvinylpyrrolidon nebo Škrobová pasta.The methylcellulose may be replaced by any other granulating agent such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone or starch paste.
Stearan hořečnatý je možno nahradit kyselinou stearovou. Při přípravS injekčních roztoků je možno rozpustit účinnou látku v kyselině chlorovodíkové, lěvulové, glukonové nebo glukoheptanové.Magnesium stearate can be replaced by stearic acid. In the preparation of injectable solutions, the active substance can be dissolved in hydrochloric, levulic, gluconic or glucoheptanoic acid.
Roztok, připravený ze stejných podmínek se změní na isotonický roztok přidáním chloridu alkalického kovu, například chloridu sodného a pak se přidá konzervační činidlo.A solution prepared from the same conditions is converted to an isotonic solution by addition of an alkali metal chloride such as sodium chloride and then a preservative is added.
Je možno také konzervační činidlo vynechat. Ampule se plní v dusíkové atmosféře a sterilizují 30 minut při teplotě 100 °C.The preservative may also be omitted. The ampoules are filled under nitrogen and sterilized at 100 ° C for 30 minutes.
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla studována u myěí. LD^q pro mySí samce je uvedena v následující tabulce:The acute toxicity of the compounds of the invention was studied in mice. LD ^ q for male mice is shown in the following table:
LD50 Pr0 ®ySí samce v mg/kg LD 50 P R0 ®ySí male mg / kg
1: N-( 1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid1: N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
2: N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid2: N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
3: N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid3: N- (1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
4: pravotočivý N-( 1 -etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamidtartrát4: dextrorotatory N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide tartrate
5: levotočivý N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amlno-5-etylsulfonylbenzamidtartrát5: Left-handed N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide tartrate
6: pravotičivý N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-etylsulfonylbenzamid6: dextrorotatory N- (1-methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamide
7: N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid7: N- (1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamide
8: N-(1-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-amino-5-metylsulfonylbenzamid8: N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulphonylbenzamide
9: N-(1-mety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxy-4-emino-5-metylsulfonylbenzBmid.9: N- (1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamide.
Kataleptické působení bylo sledováno následujícím způsobem.The cataleptic effect was monitored as follows.
Benzamidy byly podávány podkožně krysím samcům. Kritériem pro kataleptický stav byla nehybnost zvířete, trvající 30 sekund, přičemž zvíře mělo zadní tlapky roztažené a bylo uloženo na dřevěných špalcích o výěce 4 cm, to jest do nezvyklé a nepohodlné polohy.Benzamides were administered subcutaneously to male rats. The criterion for the cataleptic state was the immobility of the animal for 30 seconds, the animal having its hind paws stretched out and placed on wooden blocks 4 cm high, i.e. in an unusual and uncomfortable position.
Kataleptické působení se měří ve svém maximu, to jest 5 až 7 hodin po podání účinné látky.The cataleptic effect is measured at its maximum, i.e. 5 to 7 hours after administration of the active ingredient.
V podkožní dávce 200 mg/kg nemají benzamidy 1 až 4 a 6 až 8 naprosto žádné kataleptlcké působení, sloučenina č. 5 vyvolává ketaleptický stav pouze u 30 % pokusných zvířat po 7 hodinách.At a subcutaneous dose of 200 mg / kg, the benzamides 1 to 4 and 6 to 8 had absolutely no cataleptic activity, Compound No. 5 induces a ketaleptic state in only 30% of the test animals after 7 hours.
Se sloučeninami podle vynálezu byly prováděny i další farmakodynamické pokusy, zejména pokud jde o jejich protizvracivý účinek ve srovnání s epomorfinem.Further pharmacodynamic experiments have been carried out with the compounds according to the invention, in particular with regard to their anti-vomiting effect compared to epomorphine.
Pokus byl prováděn na psech způsobem podle Chena a Ansora.The experiment was performed on dogs according to Chen and Anson.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají podkožně 30 minut před epomorfinem, který se podává rovněž podkožně v dávce 100^ug/kg.The compounds of the invention are administered subcutaneously 30 minutes before epomorphine, which is also administered subcutaneously at a dose of 100 µg / kg.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.The results are shown in the following table.
EDjq pro antiapomorfinový účinek u psů při podkožní dávce, vyjádřené v^ug/kgEDjq for antiapomorphine effect in dogs at subcutaneous dose, expressed in µg / kg
Výsledky tohoto testu prokazují antagonismus k apomorfinu, který je 5 až 20x větěí než antagonismus známých sloučenin, což vedlo k názoru, že sloučeniny podle vynálezu silně působí na ústřední nervový systém. Dále byly provedeny pokusy na antlaerotoninový účinek, nepříkled na žaludečních vředech u krys a na křečích průdušek u morčat.The results of this assay demonstrate antagonism to apomorphine, which is 5 to 20 times greater than that of known compounds, suggesting that the compounds of the invention have a strong central nervous system effect. Furthermore, experiments on antlaerotonin effect were carried out, not on gastric ulcers in rats and bronchial spasms in guinea pigs.
Antlaerotoninový účinek na žaludeční vředy u krys byl studován ze následujících podmínek.The antlaerotonin effect on gastric ulcers in rats was studied under the following conditions.
mg/kg serotoninu bylo podáno krysím samicím podkožně ve dvou podílech v rozmezí 16 hodin. Studovaná účinná látka byla podána podkožně ve stejné době jako serotonin, rovněž ve dvou podílech ve zvyšujících se dávkách. Pro každou dávku byla užita skupina 30 zvířat, jako kontrolní skupina bylo užito 60 zvířat.mg / kg serotonin was administered subcutaneously to female rats in two portions over a 16 hour period. The study drug was administered subcutaneously at the same time as serotonin, also in two portions at increasing doses. A group of 30 animals was used for each dose, as a control group 60 animals were used.
Zvířata byla usmrcena 22 hodin po první injekci serotoninu a po vynětí byly žaludky prozkoumány. Stupeň ochrany pro každou dávku byl stanoven v procentech, načež byla stanovena EDj0, to jest dávka, chránící 50 % pokusných zvířat před vznikem žaludečních vředů.The animals were sacrificed 22 hours after the first injection of serotonin and after withdrawal the stomachs were examined. The degree of protection for each dose was determined as a percentage, after which the ED 50 , i.e. the dose protecting 50% of the test animals from gastric ulceration, was determined.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:The results are shown in the following table:
ED<?q pro antieerotoninový účinek na vznik žaludečních vředů u krys, vyjádřená v mg/kg při podkožním podání účinné látkyED <? Q for antieerotonin effect on gastric ulceration in rats, expressed in mg / kg by subcutaneous administration of the active substance
SloučeninaCompound
EDED
0,4 0,63 0,460.4 0.63 0.46
0,34 až 0,44 3,2 3 1,140.34 to 0.44 3.2 3 1.14
Antiserotoninový účinek na křeče průdušek byl sledován u morčat za následujících podmínek.The antiserotonin effect on bronchial spasm was studied in guinea pigs under the following conditions.
Křeč průdušek byla zaznamenána způsobem podle Konzetta a Rosslera, při němž se prů~ dušnice moi'čete připojí na čerpadlo, které zajlšluje umělé dýchání a dodává stálý objem vzduchu, který je o něco vyšší než je resplrační kapacita zvířete ve fyziologickém rytmu. Přebytek vzduchu, který se mění podle průměru průdušek se odvádí na zvláštní manometr, kteiý měří objem vzduchu při každém vdechu.The bronchial spasm was recorded according to the method of Konzett and Rossler, in which the urine trachea is connected to a pump that provides artificial respiration and delivers a constant volume of air that is slightly higher than the animal's resorption capacity in physiological rhythm. The excess air, which varies according to the bronchial diameter, is discharged to a separate pressure gauge, which measures the air volume at each inhalation.
Morčata jsou předem anestetizována etylkarb8mátem, pak se serotonin podává nitrožilnš morčeti v dávce SO^ug/kg, což vyvolá křeč průdušek.The guinea pigs are pre-anesthetized with ethyl carbamate, then serotonin is administered to an intravenous guinea pig at a dose of 50 µg / kg, causing a bronchial spasm.
Zkoumaná látka se podává nitrožilně a po 1 minutě se podá serotonin. Procento inhibice průduškových křečí se měří pro každou dávku účinné dávky, načež se stanoví ED^0 pro antiserotoninový účinek při průduškových křečích u morčete.The test substance is administered intravenously and serotonin is administered after 1 minute. Percentage of bronchial spasm inhibition is measured for each dose of effective dose, and ED 50 for antiserotonin effect in the bronchial spasm in guinea pig is determined.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:The results are shown in the following table:
EDj0 pro antiserotoninový účinek při průduškových .křečích u morčete, vyjádřená v^ig/kg při nitrožilním podáníED 10 for antiserotonin effect in guinea pig bronchospasm, expressed in µg / kg by intravenous administration
Antiserotoninové vlastnosti jasně odlišují sloučeniny podle vynálezu od sulpyridu, pro tuto látku je pro antiserotoninový účinek při žaludečních vředech u krys HO mg/kgThe antiserotonin properties clearly distinguish the compounds of the invention from the sulpyride, for which the antiserotonin effect in gastric ulcers in HO rats is mg / kg
Nízká toxicita sloučeniny podle vynálezu a nepřítomnost jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků, například katalexie, která běžně doprovází podání tohoto typu sloučenin umožnila použít uvedené látky při klinických zkouškách. Tyto zkoušky potvrdily silné psychotropní vlastnosti sloučenin podle vynálezu, a to zejména pokud jde o kombinaci antiapomorfinového a antiserotoninového účinku, která je ve zjištěném stupni překvapující. Jde zejména o následující typy účinku:The low toxicity of the compound of the invention and the absence of any undesirable side effects, such as catalexia, which routinely accompanies the administration of this type of compounds have made it possible to use the compounds in clinical trials. These tests have confirmed the potent psychotropic properties of the compounds of the invention, particularly with regard to the combination of antiapomorphine and antiserotonin activity, which is surprising to the degree found. These include the following types of effect:
- vliv na odstranění různých stavů spojených s nehybností, například v případě autismu- the effect on the elimination of various states associated with immobility, for example in the case of autism
- léčba náhlých záchvatů deliria,- treatment of sudden delirium attacks,
- antimigrénové působení.- antimigraine action.
Mimoto je sloučenin podle vynálezu možno užít při odstraňování návyků na léky.In addition, the compounds of the invention can be used in the elimination of drug habits.
Pro své psychostimulační účinky snižují sloučeniny podle vynálezu nebezpečí relapsu při odebrání látky, na níž vznikl návyk. Sloučeniny podle vynálezu samy návyk nevyvolávají.Because of their psychostimulatory effects, the compounds of the invention reduce the risk of relapse upon withdrawal of the habit-forming substance. The compounds of the invention do not themselves induce addiction.
Uvedené látky rovněž nemají sedativní účinek a nejsou proto určeny ani doporučovány pro léčbu akutních psychotických stavů a excitací.They also have no sedative effect and are therefore not intended or recommended for the treatment of acute psychotic conditions and excitations.
«1«1
Klinické zkoušky byly prováděny na několika stech nemocných při denních dávkách 50 až 750 mg a potvrdily léčebné vlastnosti sloučenin podle vynálezu, přičemž uvedené dávky byly velmi dobře snášeny.Clinical trials were carried out on several hundred patients at daily doses of 50 to 750 mg and confirmed the therapeutic properties of the compounds of the invention, and the doses were well tolerated.
Bylo například užito dávky 200 mg denně v případě sloučeniny 1 perorálně nebo nitrosvalově u 30 nemocných, alkoholiků nebo s návykem na heroin. Ve 28 případech došlo k velmi rychlému účinku a nemocní požadovali další dávky sloučenin podle vynálezu, Přitom účinek sloučenin podle vynálezu je odlišný od opiátů a látek, snižujících bolest. Nemocní přitom nebyli na sloučeninách podle vynálezu závislí při jejich náhlém vysazení. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky nurologioké povahy.For example, a dose of 200 mg per day for compound 1 was taken orally or intramuscularly in 30 patients, alcoholics or heroin addicts. In 28 cases a very rapid effect occurred and patients required additional doses of the compounds of the invention. The effect of the compounds of the invention is different from opiates and pain relievers. The patients were not dependent on the compounds according to the invention on their sudden withdrawal. No side effects of a neurologic nature were observed.
nemocných s náhlými záchvaty deliria bylo léčeno denní dávkou 350 mg sloučeniny 2 při perorélním nebo nitrosvalovém podáni. Ve 38 případech bylo možno pozorovat velmi dobrý protipsychotický účinek při náhlých záchvatech deliria. Došlo rovněž k antidepresivnímu účinku při velmi dobré snášenlivosti ve všech případech.patients with sudden delirium attacks were treated with a daily dose of 350 mg of Compound 2 by oral or intramuscular administration. In 38 cases a very good antipsychotic effect was observed in sudden delirium attacks. There was also an antidepressant effect with very good tolerability in all cases.
nemocných s katatonickou hebefrenií bylo léčeno sloučeninou č. 1 v dávce 100 až 300 mg denně při perorélním nebo nitrosvalovém podání, ve 13 případech bylo možno pozorovat odstranění nehybnosti, někdy i se zlepšením psychického stavu a možností navázat s nemocným kontakt.patients with catatonic hebephrenia were treated with Compound No. 1 at a dose of 100 to 300 mg per day by oral or intramuscular administration, in 13 cases removal of immobility was observed, sometimes with improvement of mental state and possibility of contact with the patient.
Sloučenina 1 byl podávána v dávce 300 mg denně nemocnému s častými migrénami. Tyto migréáy bránily 3 až 4 dny měsíčně v jakékoliv práci. Častost migrény se snižovala již první měsíc a migréna zcela zmizela od druhého měsíce, přičemž bylo možno užívat pouze 100 mg denně.Compound 1 was administered at a dose of 300 mg daily to a patient with frequent migraines. These migraines prevented 3-4 days a month from doing any work. The frequency of migraine had been decreasing for the first month, and migraine had disappeared completely since the second month, with only 100 mg per day.
Sloučenina 1 byla podávána v denní dávce 300 mg, podaná ve třech jednotlivých dávkách bratřím dvojčatům, kteří trpěli každý měsíc migrénou, spojenou se zvracením. U jednoho z dvojčat migréna zmizela okamžitě. U druhého z nich bolest úplně zmizela od druhého měsíce a dostavilo se ještě několik záchvatů zvracení.Compound 1 was administered at a daily dose of 300 mg, given in three single doses to twin brothers who suffered from vomiting-associated migraine every month. In one of the twins the migraine disappeared immediately. For the second one, the pain had completely disappeared since the second month, and there were several more vomiting attacks.
Sloučenina 2 byla podávána kontinuálně v dávce 2 tablety denně, to jest v denní dávce 200 mg ženě, která trpěla záchvaty migrény 4 roky. Tyto záchvaty nebylo možno léčit ergotaminem a kofeinem ani žádným preventivním způsobem. Po podáni sloučeniny podle vynálezu se dostavovaly pouze 1 až 2 záchvaty měsíčně místo původních 10 až 15, přičemž intenzita těchto záchvatů se snižovala e bylo možno je zcela odstranit 2 tabletami ergotaminu a kofeinu.Compound 2 was administered continuously at a dose of 2 tablets daily, i.e. at a daily dose of 200 mg to a woman who had had migraine attacks for 4 years. These seizures could not be treated with ergotamine and caffeine or any preventive means. After administration of the compound of the invention, only 1 to 2 seizures per month occurred instead of the original 10 to 15, and the intensity of these seizures decreased and could be completely eliminated with 2 tablets of ergotamine and caffeine.
Sloučenina 2 byla podána v dávce 300 mg denně ženě s téměř stálou okcipitélní bolestí hlavy a s migrénou napravo s přecitlivělosti na světlo a nauseou. Od třetího týdne migréna zcela zmizela.Compound 2 was administered at a dose of 300 mg daily to a woman with near-constant occipital headache and migraine on the right with hypersensitivity to light and nausea. Since the third week, migraine has completely disappeared.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825654A CS226200B2 (en) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylortho-anisamide derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS79443A CS226181B2 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylorthoanisamide derivatives |
| CS825654A CS226200B2 (en) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylortho-anisamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226200B2 true CS226200B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=5336492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825654A CS226200B2 (en) | 1979-01-19 | 1982-07-26 | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylortho-anisamide derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS226200B2 (en) |
-
1982
- 1982-07-26 CS CS825654A patent/CS226200B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1101430A (en) | Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them | |
| CA1290756C (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| CH644105A5 (en) | 4-AMINO-3-QUINOLEINECARBOXYLIC ACIDS AND ESTERS, ESPECIALLY USEFUL AS ANTISECRETORY AND ANTI-ULCER AGENT. | |
| KR890004127B1 (en) | Method for preparing pyrrole acetamide having anti-inflammatory action | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| NZ226089A (en) | Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation | |
| CZ290325B6 (en) | Alkoxyalkyl carbamates of imidazo[1,2-a]pyridines and pharmaceutical preparation in which the carbamates are comprised | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| SU927111A3 (en) | Process for producing oxime-esters or their salts | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| SK281980B6 (en) | CRYSTALLIC (+) L-HYDROGENEIN, ITS PREPARATION, PHARMACEUTICAL PRODUCT WITH ITS CONTENT AND ITS USE | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3833589A (en) | Substituted sydnonimine nitrate esters | |
| CS226200B2 (en) | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulphonylortho-anisamide derivatives | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US3202669A (en) | 6-methoxy-1-(3, 4, 5-trimethoxy phenyl)-9h-pyrido [3, 4-b] indole and its acid addition salts | |
| US3673177A (en) | Substituted 4-(anilinomethylene)-3-galanthamaninones | |
| RU2090559C1 (en) | Racemic or optically active derivatives of isoquinoline, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and a method of pharmaceutical composition preparing | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| JPS62108863A (en) | 2-pyridylacetic derivative, its preparation and medicine containing the same | |
| KR820001020B1 (en) | Methods of preparing new derivatives of 4-amino 5-alkyl sulphonyl ortho - anisamides | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates |