CZ56698A3 - Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi - Google Patents

Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ56698A3
CZ56698A3 CZ98566A CZ56698A CZ56698A3 CZ 56698 A3 CZ56698 A3 CZ 56698A3 CZ 98566 A CZ98566 A CZ 98566A CZ 56698 A CZ56698 A CZ 56698A CZ 56698 A3 CZ56698 A3 CZ 56698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trovafloxacin
hygroscopic
crystalline form
zwitterionic
pii
Prior art date
Application number
CZ98566A
Other languages
English (en)
Inventor
John Meldrum Douglas Allen
David Bruning Joseph
Tomothy Norris
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ56698A3 publication Critical patent/CZ56698A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Physical Water Treatments (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká naftyridonového antibiotika trovafloxacinu. Zejména se vynález týká tohoto antibiotika v podobě polymorfních zwitteriontových forem a pentahydrátu zwitteriontové formy dále uvedeného obecného vzorce I. Dále se vynález týká způsobů výroby těchto forem a farmaceutických prostředků pro léčbu bakteriálních infekcí u savců na jejich bázi.
Zwitteriontové formy trovafloxacinu jsou užitečné' pro aplikaci tohoto léčiva v podobě suspenze.
Dosavadní stav techniky
Antibakteriální účinnost výše uvedeného naftyridonového antibiotika je popsána v US patentu č. 5 164 402,. vydaném 17. listopadu 1992 a č. 5 229 396, vydaném 20. července 1993, jejichž citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Práva k těmto patentům byla převedena na přihlašovatele tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Podle prvního provedení je předmětem vynálezu zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu vzorce I i
φ
zvolená ze souboru zahrnujícího (I)
a) nehygroskopickou první polymorfní formu PI, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2 théta (‘) Cu 6,9 9,8 11,3 12,0 13,9 16,1 16,6 17,! 17,4
vzdálenost d 12,7 9,0 7,9 7,4 6,4 5,5 5,4 5,2 5,1
Pík č. 10 11 12 13 14 15 16 17
2 théta (e) Cu 19,7 22,9 23,6 24,9 25,4 25,9 27,7 29,5
vzdálenost d 4,5 3,9 3,8 3,6 3,5 3,4 3,2 3,0
b) hygroskopickou druhou polymorfní formu PII, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8
2 théta C) Cu 8,4 9,5 10,2 14,7 16,8 17,9 22,6 26,1
vzdálenost d 10,6 9,3 8,7 6,0 5,3 5,0 3,9 3,4
a
c) pentahydrát zwitteriontu trovafloxacinu, který vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2 théta . (·) Cu 6,6 8,6 12,7 13,3 15,9 18,6 19,2 20,1 21,0
vzdálenost d 13,3 10,3 7,0 6,6 5,5 4,8 4,6 4,4 4,2
Pík č. 10 11 12 13 14 15 16 17
2 théta (·) Cu 22,5 22,9 23,6 24,9 25,4 25,9 27,7 29,5
vzdálenost d 4,0 3,9 3,8 3,6 3,5 3,4 3,2 3,0
Podle druhého provedení je předmětem vynálezu způsob výroby trováfloxacinového zwitteriontu vzorce I zvoleného ze souboru zahrnujícího nehygroskopickou polymorfní formu Pl, hygroskopickou polymorfní formu PII a její pentahydrát, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
A. stupně, při nichž se na vodnou suspenzi metastabilní formy sloučeniny vzorce I působí
1) nepolárním rozpouštědlem s následným azeotropickým odstraněním zbytkové vody a vakuovým vysušením za vzniku uvedené hygroskopické polymorfní formy PII, vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec popsaný výše;
2) polárním rozpouštědlem s následným azeotropickým odstraněním zbytkové vody a vakuovým vysušením; nebo
3) vodou, přičemž zbytek se vysuší na vzduchu při zvýšené teplotě, matečný louh se odstraní a zbytek se suší
na vzduchu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti za vzniku pentahydrátu; nebo
B. působení refluxujícího polárního rozpouštědla na hygroskopickou druhou polymorfní formu PII za vzniku nehygroskopické první polymorfní formy PI.
Podle třetího provedení je předmětem vynálezu způsob výroby metastabilní formy trovafloxacinového zwitteriontu vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) na sůl trovafloxacinu s kyselinou při zvýšené teplotě působí bází, přičemž se hodnota pH směsi zvýší na 7,5 až 8,5, matečný louh se odstraní, krystaly se promyjí vodou a vysuší za vakua při asi 35 až asi 40’C; nebo
kde
A představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, jako terč.butyloxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzylskupinu; a
«4 ♦···
B představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxyskupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, terc.butylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
nechá reagovat s činidlem schopným odstranit chránící skupinu aminoskupiny a/nebo karboxyskupiny.
Podle čtvrtého provedení se vynález týká způsobu léčení bakteriálních infekcí u savců, při němž se takovému savci podává sloučenina vzorce I uvedeného výše v množství účinném pro léčbu bakteriální infekce.
Podle pátého provedení je předmětem vynálezu prostředek pro léčbu bakteriálních infekcí u savců, který zahrnuje sloučeninu vzorce I v množství účinném pro léčbu bakteriálních infekcí a farmaceuticky vhodný nosič.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu je sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího stabilní zwitteriontovou formu antibiotika trovafloxacinu vzorce I
i 2 ύ .
i · .· * «9 • · · · • · · · • · s ·♦ ·♦ ♦* · '· ϊ
Konkrétněji je předmětem vynálezu sloučenina vzorce
I zvolená ze souboru zahrnujícího
a) nehygroskopickou první polymorfní formu PI, která vykazuje výše uvedený práškový rentgenový difrakční obrazec;
b) hygroskopickou druhou polymorfní formu PII, která vykazuje výše uvedený práškový rentgenový difrakční obrazec; a
c) pentahydrát zwitteriontu trovafloxacinu, který vykazuje výše uvedený práškový rentgenový difrakční obrazec.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby sloučenin vzorce I, které jsou znázorněny v následujících schématech.
Z Z ’ Z • · • 4 •Φ <·♦· φ ., · φ · · »· φ · « ·· · · · fr · · · 4 a · »··* «4 4»
Schéma 1
metastabílní forma zwitteriontu
3 5 polymorfní forma polymorfní forma pentahydrát
PII Pl
Z « b · i · ·· · ζ fc · · * * · ··· ♦ ·
U · « · ·· * ·
I* · · · |M ·»·· · *· ·
metastabilní formy zwitteriontu
Φ ▼ »
Φ Φ ·♦.
Φ « φφφφ « • · ♦ · • φ» · ♦ Φ«
Při postupu podle schématu 1 se trovafloxacinová sůl 1, kde X představuje anion zvolený ze souboru zahrnujícího anionty odvozené od minerálních kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové, dusičné a fosforečné; organických kyselin, jako jsou sulfonové kyseliny, například kyselina benzensulfonová, p-toluensulfonová, methansulfonová a trifluormethansulfonová; a karboxylové kyseliny, například kyselina octová, propionová, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, fumarová, jantarová a jablečná, převede na metastabilní zwitteriontovou formu 2 tak, že se pH suspenze obsahující sloučeninu 1 při teplotě asi 45 až asi 55°C zvýší na asi 7,5 až 8,5 za použití vodného roztoku báze. Přednostní solí je methansulfonát. Jako báze užitečné pro provádění tohoto aspektu vynálezu je možno uvést anorganické báze, jakp_ jspu hydroxidy,_uhličitany_a_hydrogenuhličitany________ alkalických kovů a kovů alkalických zemin a organické báze, jako jsou trialkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, pyridin a morfolin. Jako vodné bázi se dává přednost nasycenému hydrogenuhličitanu sodnému. Vlhký produkt se za vakua při teplotě od asi 35 do asi 40’C suší do konstantní hmotnosti.
Alternativně je sloučeninu 2 možno připravit postupem znázorněným ve schématu 2 přímo z chráněného prekursoru 6 trovafloxacinových solí 1 obecného vzorce II
představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, jako terc.butyloxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzylskupinu; a kde představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxyskupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, terc.butylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
reakcí s činidlem schopným odstranit chránící skupinu (,.....v·--·ιΐΙΜ-...... ATOÍnoskuDÍnv„a/nebo karboxvskupiny._.________________..... - \:·1Ί
Přednostní sloučenina 6, kde A představuje atom vodíku a B představuje ethylskupinu, se převede na sloučeninu 2 působením roztoku hydroxidu sodného v polárním rozpouštědle při zvýšené teplotě. V přednostním provedení je rozpouštědlem methanol a reakce se provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Poté se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou pH roztoku nastaví na asi 6,5 až 8,0 a poté za použití nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného na asi 7,5 až 8,5. Produkt se izoluje výše popsaným způsobem.
Metastabilní trovafloxacinový zwitterion 2 se půso bením nepolárního rozpouštědla, jako uhlovodíku, převede na hygroskopickou polymorfní formu PII 4. Jako uhlovodíku se dává přednost hexanům. Zbytek vody se odstraní azeotropicky a produkt se suší za vakua při asi 35 až asi 40°c. Jako rozpouštědla vhodná pro azeotropické odstranění stopové vody je možno uvést nepolární alifatické uhlovodíky, jako hexany a oktany a aromatické uhlovodíky, jako benzen a toluen.
ϊ · *
I · « • · · i
Přednostními rozpouštědly jsou alifatické uhlovodíky, nejvýhodněji hexany.
Nehygroskopickou polymorfní formu Pl 3 je možno, připravit ze sloučeniny 2 tak, že se na ni působí polárním rozpouštědlem, azeotropicky se odstraní voda a produkt se vysuší za vakua při asi 30 až asi 40 °C. Jako polární rozpouštědla vhodná pro tuto konverzi je možno uvést alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku alkylkarboxylových kyselin se 2 až 6 atomy uhlíku a alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku. Přednostním rozpouštědlem je ethylacetát.
Alternativně je sloučeninu 3 možno připravit ze sloučeniny 4 tak, že se ha ni působí refluxujícím polárním rozpouštědlem popsaným výše. Jako rozpouštědlu se dává ......................
..... lJb1iI1>iiiiii , iHiwwwTwrrrawiwfrtmi—- ' i * ‘ d u·»—iniiimjjurr liuíuii. přednost ethylacetátu.
Sloučenina 5, pentahydrát sloučeniny vzorce I, se připravuje tak, žé se vlhké krystaly sloučeniny 1 na vzduchu při teplotě místnosti suší až do dosažení konstantní hmotnosti. Alternativně je sloučeninu 5 možno připravovat ze sloučeniny 4 tak, že se na ni působí vodou, dokud se nedosáhne konstantní absorpce vody. Sloučenina 3 se nepřevádí na sloučeninu 5 vystavením vodě.
Antibakteriální sloučeniny vzorce I, tj. polymorfní forma Pl, polymorfní forma PII a pentahydrát (zde označované jako ''účinné sloučeniny) podle vynálezu jsou užitečné pro léčení širokého spektra bakteriálních infekcí u zvířat a lidí. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu infekcí gram-pozitivními bakteriálními kmeny.
Účinné sloučeniny je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v sou* ·
- 12 0 i» ladu se standardní farmaceutickou praxí. Účinné sloučeniny je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě kapslí, v nichž je účinná sloučenina obsažena samotná nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. V případě podávání zvířatům budou účinné sloučeniny přednostně obsaženy v potravě pro zvířata nebo picí vodě v koncentracích od asi 5 do asi 5000, přednostně od asi 25 do asi 500 ppm. Účinné sloučeniny je možno podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se největší přednost dává sterilním vodným roztokům, které mohou obsahovat jiné soluty, jako například sůl nebo glukosu v množství dostatečném^pro^isotonizaci^roztoku.„Zvířatům je sloučeniny^, vzorce I možno podávat intramuskulárně nebo subkutánně v celkové denní dávce od asi 0,1 do asi 50, přednostně od asi 0,2 do asi 10 mg/kg, a to ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.
Účinné sloučeniny je možno podávat lidem za účelem léčby bakteriálních chorob bud orálně nebo parenterálně. Je možno je podávat v celkové denní dávce od asi 0,1 do 5Ó0, přednostně od 0,5 do 50 mg/kg, a to najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek. Při intramuskulárním nebo intravenosním podávání leží celková denní v rozmezí 0,1 až 200, přednostně 0,5 až 50 mg/kg. Zatímco v případě intramuskulárního podávání může být celková denní dávka podána najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek, intravenosní podávání může zahrnovat kontinuální infusi. Konkrétně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a zvoleném způsobu podávání, jak je známo odborníkům v tomto oboru.
• · » ’ • · * • * · • φ ·'
·.· ··· « «' »···««« « · « '« « «♦«««·* · ♦. · '·
Antibakteriální účinnost sloučenin se prokáže Steersovou replikační technikou, in vitro bakteriální zkušební postup popsaný v E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich výroby jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah ' vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 1bl -- ,i Trnvaf1oxac inový*,zwltt erion,„metastabilní.forma
A. Methansulfonát trovafloxacinu (připravený postupem podle příkladu 13B US patentu č. 5 164 402) (20 g) se míchá s demineralizovanou vodou (100 ml). Suspenze krystalů se zahřeje na asi 50’C a její pH se přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nastaví na asi 8,0. Vzniklá suspenze se 30 minut udržuje při 50“C, nechá zchladnout na asi 25“C a při této teplotě 30 minut míchá. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí demineralizovanou vodou (27 ml). Vlhké krystaly se suspendují v demineralizované vodě (100 ml). Vodná suspenze se asi 1 hodinu míchá při asi 50°C, poté ochladí na asi 20’C a při této teplotě míchá asi 1 hodinu. Krystaly se filtrací oddělí od matečného louhu, promyjí demineralizovanou vodou (asi 27 ml) a za vakua při asi 40’C suší do konstantní hmotnosti. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,25 g, 97 %), která podle analýzy obsahuje 2,5 % zbytkové vody.
B. Ethylester trovafloxacinu (připravený způsobem popsaným v dosud nevyřízené US patentové přihlášce číslo podle vynálezu což je standardní i i ’ · ϊ· ’ * φ φ ’ φφ φ b · · * * ♦ ·♦· · · φφφ »' φ · · · ·« ««·· ··· ·♦*· ·· ·♦
08/490827, podané 15. června 1995, jež je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu) (10 g) se míchá s methanolem (75 ml), vodou (25 ml) a hydroxidem sodným ve formě peciček (1,8 g). Výsledná směs se zahřeje ke zpětnému toku na asi 72“C. Vzniklý roztok se ochladí na asi 25°C a jeho pH se přídavkem 6M kyseliny chlorovodíkové nastaví na asi 7,5. K výsledné suspenzi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a suspenze se míchá 30 minut při asi 25’C. Produkt se oddělí, promyje vodou (20 ml) a vysuší za vakua při asi 45°C. Získá se 7,72 g (82,5 %) titulního produktu.
Příklad 2
Zwitteriontová nolvmorfní forma trovafloxacinu PI iiMItrtli—>ΐ|4ϋ«»ίί··ιι?<ι.ιιΙ.ι··ιΐΜΜΤΐιιΙι:4^ιιΜι-'-ΓΤΤ- TMIMMMIWtl.ilťWTr1— ——Ύ ΠΤΤΙ —— 1«» , II iiwiMm Wi.awte (nehygroskopická forma)
Methansulfonát trovafloxacinu (75 g) sé míchá s demineralizovanou vodou (375 ml). Vzniklá suspenze obsahující krystaly se zahřeje na asi 50’C a její pH se přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nastaví na asi 8,0. Poté se suspenze 30 minut udržuje při teplotě asi SO^C, ochladí na asi 25C a při této teplotě 30 minut míchá. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí demineralizovanou vodou (100 ml). Vlhké krystaly se suspendují v demineralizované vodě (375 ml). Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá při asi 50eC, ochladí na asi 20’C a při této teplotě míchá asi 1 hodinu. Krystalický produkt se od matečného louhu oddělí filtrací a promyje demineralizovanou vodou (asi 100 ml). Vlhké krystaly se míchají s ethýlacetátem (1 125 ml). Ethylacetátová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku a azeotropicky se odstraní voda. V podstatě bezvodá suspenze se ochladí na asi 25°C. Krystaly se odfiltrují a suší Za vakua při 40’C, dokud se neodstraní veškeré rozpouštědlo. Získá se
60,9 g (94 %) titulního produktu.
φ *
φ · * φ · «· ···» * 15 • · ».
Produkt se charakterizuje práškovým rentgenovým obrazcem uvedeným výše.
Příklad 3
Hygroskopická polymorfní forma trovafloxacinového zwitteriontu PII
Produkt získaný podle odstavce A příkladu 1 (5 g) se smísí s hexany (150 ml). Vzniklá suspenze se zahřeje ke zpětnému toku a stopové zbytky vody se azeotropicky odstraní. Po 4 hodinách při teplotě zpětného toku se suspenze obsahující krystaly ochladí na asi 25°C. Krystaly se oddělí filtrací a suší za vakua při asi 40“C do konstantní hmotnosti. Získá se 4,7 q (94 %) titulního produktu, který se
Ti I Ι·ΙΐΙ··Ι ·_ ΙΙ·|·|Ι 9—-7-J ·1±ΓΓ charakterizuje výše uvedeným práškovým rentgenovým difrakčním obrazcem.
Příklad 4
Pentahydrát trovafloxacinového zwitteriontu
Methansulfonát trovafloxacinu (50 g) se míchá s demineralizovanou vodou (250 ml). Suspenze krystalů se zahřeje na 50’C a její pH se přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nastaví na asi 8,0. Poté se suspenze 30 minut udržuje při asi 50'C, ochladí na asi 25’Č a při této teplotě 30 minut míchá. Krystalický produkt se oddělí filtrací a promyje demineralizovanou vodou (70 ml). Vlhké krystaly se suspendují v demineralizované vodě (250 ml). Vodná suspenze se 1 hodinu míchá při asi 50’C, poté ochladí na asi 20°C a při této teplotě míchá asi 1 hodinu. Krystalický produkt se filtrací oddělí od matečného louhu, promyje demineralizovanou vodou (asi 70 ml). Vlhké krystaly se na vzduchu při teplotě místnosti suší do konstantní vlhkosti. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (48,4 g, 84 %), která podle analýzy obsahuje 17,6 % vody.
Produkt se charakterizuje práškovým rentgenovým difrakčním obrazcem uvedeným výše.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu
    a) nehygroskopickou první polymorfní formu Pl, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 . 9 2 théta (’) Cu 6,9 9,8 11,3 12,0 13,9 16,1 16,6 17,1 17,4 vzdálenost d 12,7 9,0 7,9 7,4 6,4 5,5 5,4 5,2 5,1
    Pík Č. 10 11 12 13 14 15 2 théta (’) Cu 19,7 20,3 21,2 22,8 23,8 26,3 vzdálenost d 4,5 4,4 4,2 3,9 3,7 3,4
    b) hygroskopickou druhou polymorfní formu PII, která vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec í » * • · · · • ♦ · ·< »·»»
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8 2 théta (’) Cu 8,4 9,5 10,2 14,7 16,8 17,9 22,6 26,1 vzdálenost d 10,6 9,3 8,7 6,0 5,3 5,0 3,9 3,4
    a
    c) pentahydrát zwitteriontu trovafloxacinu, který vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec
    Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 8- 9 2 théta (’) Cu 6,6 8,6 12,7 13,3 15,9 18,6 19,2 20,1 21,0 vzdálenost d 13,3 10,3 7,0 6,6 5,5 4,8 4,6 4,4 4,2
    .......................... »10 — »1'1»·*« *12··» *13 — -14— .* 15«« 6 -17—. 2 théta (·) Cu 22,6 22,9 23,6 24,9 25,4 25,9 27,7 29,5 vzdálenost d 3,9 3,8 3,6 3,5 3,4 3,2 3,0
    2. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu podle nároku 1 sestávající z výše definované nehygroskopické první polymorfní formy PI.
    3. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu podle nároku 1 sestávající z výše definované hygroskopické druhé polymorfní formy PII.
    4. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu podle nároku 1 sestávající z výše definovaného pentahydrátu zwitteriontu trovafloxacinu.
    5. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu podle nároku 1 sestávající z výše definované metastabilní formy.
    • t · ·· • φ φφ · φ · « · · · φφφ «φ φφ
    6. Způsob výroby sloučeniny vzorce I zvoleného ze souboru zahrnujícího nehygroskopickou polymorfní formu Pl, hygroskopickou polymorfní formu PII a její — - Ί nentahydrát_______v., v Z ,n a Č U j í C í . S e t í m , Že C .....·* J»,.·*·' ri Híl.iiÍitfarMtuat, zahrnuje
    A. stupně, při nichž se na vodnou suspenzi metastabilní formy sloučeniny vzorce I působí
    1) nepolárním rozpouštědlem s následným azeotropickým odstraněním zbytkové vody a vakuovým vysušením za vzniku uvedené hygroskopické polymorfní formy PII, vykazující práškový rentgenový difrakční obrazec popsaný v nároku 1;
  2. 2) polárním rozpouštědlem s následným azeotropickým odstraněním zbytkové vody a vakuovým vysušením; nebo
  3. 3) vodou, přičemž zbytek se vysuší na vzduchu při zvýšené teplotě, matečný louh se odstraní a zbytek se suší na vzduchu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti za vzniku pentahydrátu; nebo • · ♦ * 9 · · · · · ·
    9 9 9 9 ·
    999 9.999 ·· ··
    Β. působení refluxujícího polárního rozpouštědla na hygroskopickou druhou polymorfní formu PII za vzniku nehygroskopické první polymorfní formy PI.
    7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se metastabilní forma sloučeniny obecného vzorce I připraví tak, že se
    a) na sůl trovafloxacinu s kyselinou při zvýšené teplotě působí bází, přičemž se hodnota pH směsi zvýší na 7,5 až 8,5; nebo
    A představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, jako terč.butyloxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzylskupinu; a
    B představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxyskupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, terc.butylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    * * * · · · * Φ • · . « « · • • i* ·,»* · · ·- · * nechá reagovat s činidlem schopným odstranit chránící skupinu aminoskupiny a/nebo karboxyskupiny.
    8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t i m , že se ve stupni A. jako nepolárního rozpouštědla použije hexanů.
    9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se ve stupni B. jako polárního rozpouštědla použije ethylacetátu.
    10. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu podle nároku 1 pro použití při léčeni bakteriální infekce u savců.
    11. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu pro použití podle nároku 10, kde zwitteriontovou krystalickou formou trovafloxacinu je nehygroskopická první polymorfní forma PI.
    12. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu pro použití podle nároku 10, kde zwitteriontovou krystalic-. kou formou trovafloxacinu je hygroskopická druhá polymorfní forma PII.
    13. Zwitteriontová krystalická forma trovafloxacinu pro použití podle nároku 10, kde zwitteriontovou krystalickou formou trovafloxacinu je pentahydrát trovafloxacinového zwitteriontu.
    14. Prostředek pro léčbu bakteriálních infekcí u savců, vyznačující se tím, že obsahuje zwitteriontovou krystalickou formu trovafloxacinu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu bakteriální infekce a farmaceuticky vhodný nosič.
    15. Prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako zwitteriontovou krystalickou formu trovafloxacinu obsahuje nehygroskopickou první polymorfní formu Pl.
    16. Prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako zwitteriontovou krystalickou formu trovafloxacinu obsahuje hygroskopickou druhou polymorfní formu PII.
    17. Prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako zwitteriontovou krystalickou formu trovafloxacinu obsahuje pentahydrát trovafloxacinového zwitteriontu.
    18. Prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že má podobu suspenze.
    19. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že A představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, jako terc.butyloxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzylskupinu.
    , 20. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že B představuje atom vodíku a A představuje • skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, terc.butylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
CZ98566A 1995-08-29 1996-07-29 Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi CZ56698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US297595P 1995-08-29 1995-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ56698A3 true CZ56698A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=21703460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98566A CZ56698A3 (cs) 1995-08-29 1996-07-29 Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0850060A1 (cs)
JP (1) JP3188476B2 (cs)
KR (1) KR100343909B1 (cs)
CN (1) CN1190889A (cs)
AP (1) AP636A (cs)
AR (1) AR003985A1 (cs)
AU (1) AU704115B2 (cs)
BR (1) BR9609998A (cs)
CA (1) CA2229786C (cs)
CO (1) CO4480739A1 (cs)
CZ (1) CZ56698A3 (cs)
DZ (1) DZ2087A1 (cs)
GT (1) GT199600072A (cs)
HR (1) HRP960395B1 (cs)
HU (1) HUP9900170A3 (cs)
IL (1) IL122651A (cs)
MA (1) MA23966A1 (cs)
MY (1) MY113874A (cs)
NO (1) NO309814B1 (cs)
NZ (1) NZ312199A (cs)
OA (1) OA10669A (cs)
PE (1) PE12598A1 (cs)
PL (1) PL325170A1 (cs)
RU (1) RU2144921C1 (cs)
SK (1) SK23898A3 (cs)
TN (1) TNSN96109A1 (cs)
TR (1) TR199800339T1 (cs)
WO (1) WO1997007800A1 (cs)
YU (1) YU48396A (cs)
ZA (1) ZA967282B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1998000106A (es) 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6114531A (en) * 1998-07-28 2000-09-05 Pfizer Inc. Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids
HN1999000141A (es) * 1998-09-03 2000-06-19 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos.
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ZA967282B (en) 1998-03-02
AP636A (en) 1998-04-09
BR9609998A (pt) 1999-07-06
SK23898A3 (en) 1999-05-07
DZ2087A1 (fr) 2002-07-22
NZ312199A (en) 1999-06-29
JP3188476B2 (ja) 2001-07-16
YU48396A (sh) 1998-12-23
WO1997007800A1 (en) 1997-03-06
CA2229786A1 (en) 1997-03-06
JPH10511692A (ja) 1998-11-10
AU704115B2 (en) 1999-04-15
CO4480739A1 (es) 1997-07-09
TR199800339T1 (xx) 1998-06-22
AU6367696A (en) 1997-03-19
CN1190889A (zh) 1998-08-19
HUP9900170A3 (en) 1999-11-29
PE12598A1 (es) 1998-03-20
EP0850060A1 (en) 1998-07-01
MA23966A1 (fr) 1997-04-01
NO309814B1 (no) 2001-04-02
KR100343909B1 (ko) 2003-04-10
GT199600072A (es) 1998-02-14
AP9600853A0 (en) 1996-10-31
HRP960395B1 (en) 2001-12-31
IL122651A (en) 2000-02-17
MX9801664A (es) 1998-08-30
OA10669A (en) 2000-11-06
HRP960395A2 (en) 1998-06-30
PL325170A1 (en) 1998-07-06
AR003985A1 (es) 1998-09-30
IL122651A0 (en) 1998-08-16
NO980862D0 (no) 1998-02-27
CA2229786C (en) 2002-02-19
HUP9900170A2 (hu) 1999-05-28
TNSN96109A1 (fr) 2005-03-15
RU2144921C1 (ru) 2000-01-27
NO980862L (no) 1998-02-27
MY113874A (en) 2002-06-29
KR19990044232A (ko) 1999-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
CZ56698A3 (cs) Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi
US6066647A (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin
WO2011121596A2 (en) Crystal modification of moxifloxacin hydrochloride
JPS62185094A (ja) エリスロマイシルアミンの新規な誘導体類
EP0847400B1 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin
US5763600A (en) Oligosaccharide antibiotics and process for preparation thereof
CZ24894A3 (en) Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
KR20000010578A (ko) 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 유도체_
KR20030027094A (ko) 신규 에스테르 또는 아미드 유도체
MXPA98001664A (en) Zwitterionic forms of trovafloxacin, procedure for its preparation, compositions that contain them and use of the mis
CZ20014270A3 (cs) Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1
KR20180023419A (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3&#39;-클로로-4&#39;-플루오로-[1,1&#39;-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
KR20200068667A (ko) 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염
MXPA98001665A (en) Polymorphoses of profarmaco of 6-n- (l-ala-l-ala) -trovafloxacin, procedure for its preparation and use of mis
CS226200B2 (cs) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic