JPS62185094A - エリスロマイシルアミンの新規な誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エリスロマイシルアミン（ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｙｌａｍｉｎｅ　）の新規ｆｉ　
９−　Ｎ置換誘導体類に関するものである。これら新規
な誘導体は、経口投与により、グラム陽性微生物に対し
Ｃ活性を有するので、これら微生物による感染症の治療
に非常に有用である。この新規誘導体の活性は、エリス
ロマイシルアミンの活性よりも優れＣいる。この新規な
誘導体の甲には、他の活性化合物の中間生成物としでも
有用であるものもある。

また１本発明は、エリスロマイシルアミンと脂肪族アル
デヒドとの誘導体を製造する。新規な方法を提供するも
のである。ひとつの新規な方法は。

還元工程においＣ，ｐＨをコントロールすることに関連
し、もう一方の新規な方法は、好ましくは高温の状態で
接触水素添加することに関するものである。

本発明の他の目的は、新規なエリスロマイシルアミン透
導体を含有する新規な組成物、および。

これらの組成物を用いた。グラム陽性菌；こよる感染症
の治療方法に関するものである。

本発明は、エリスロマイシルアミンの新規な９−Ｎ＠換
誘導体を提供するものであり、その第１の誘導体は１式
（１）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素あるいは−ＮＨＣＨ２Ｒ
５であるが互いＩこ異なるものであり、Ｒ３は水素また
はヒト７キシルであり、Ｒ４は水素またはメチルであり
、Ｒ５は水素であるか、または、）＼ロゲン、ヒドロキ
シル、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ−Ｃ
アルキルチオ、シアン、Ｃ１一〇　アルコキシカルボニ
ル、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃアルキル）アミノ、−Ｎ（
ＣＨ２）３．Ｒ６−置換フェニルまたは３〜７員環のＲ
６−置換単環式へテロ環基、の中から選ばれる１〜３伽
の置換分を有することもあるＣＩ”−０１４アルキルま
たは基−（ＣＨ２）ｌＸ（ＣＨ２）ｍＹ（ここで、Ｘは
０（酸素）あるいはＳ（硫黄）、Ｙは−Ｘ（ＣＨ２）ｎ
ＣＨ３゜−Ｎ（ＣＨ２）Ｓまたは−Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣ
Ｈ３）２．ｌは１または２．ｍは１〜３の整数、ｎは０
〜３の整数、Ｓは２〜７の整数、Ｒ６は水素、ハロゲン
。

Ｃ−ＣアルキルまたはＣ，−Ｃ４アルコキシを表わす）
のいずれかの基である。ただし、基Ｒ５に於ける置換分
が、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシカルボニル、モ
ノまたはジアルキルアミノ。

あるいは−Ｎ（ＣＨ２）Ｓである時は、基−ＮＨＣＨ２
Ｒ５の窒素原子から２番目の炭素原子が第４級である場
合を除き、その２または３番目の炭素原子に該置換分が
位置することはない。〕 で表わされる構造を有する化合物およびその化合物の塩
である。

他の本発明の新規な誘導体は１式（２）：〔式中、Ｒ３
およびＲ４は前記と同意義であり。

Ｒ７は前記で定義のＣＨ２Ｒ３，Ｃ３−Ｃ８シクロアル
キル、−ＣＨＲ８（ＣＨ２）、Ｒ９，−（ＣＨ２）ｑＲ
ｌ。

あるいは−ＣＨ２（ＣＨ−ＣＨ）、Ａｒであり、ここで
ＲはＣ，−Ｃ４アルキル、フェニルまたはベンジル、Ｒ
９は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−０４アルコ
キシ、モノまたはジ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミノ、−
Ｎ（ＣＨ２）Ｓあるいはフェニル。

ＲＩＱはヒドロキシル、シア八Ｃ１−０４アルコキシカ
ルボニル、モノまたはジ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミノ
あるいは−Ｎ　（ＣＨ２）　Ｓ、　Ａ　ｒは１またはそ
し以上のハロゲン、　Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ４アル
コキシまたはヒドロキシル置換分を有することもあるフ
ェニル、または５〜７員環のＲ６−置換単環式芳香族へ
テロ環基、訃は１〜５の整数、ｑは２または３、ｒは０
または１であり、Ｓ。

は上記と同意義である〕 で表わされる構造を有する（９−Ｎ−アルキルーエリス
ロマイシルアミン）−ホルムアルデヒド付加物およびそ
の塩である。

本発明のエリスロマイシルアミン化合物の３番目のグル
ープは１式（３）： （式中、Ｒ１１は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ７あるいは−Ｎ（Ｃ
Ｈ２）８であり、Ｒ３，Ｒ４，、Ｒ７ならびにＳは前記
と同意義である） で表わされる化合物およびその塩である。

本明細書の構造式においでは、立体化学的な特徴は示さ
れＣいないが、本発明化合物の立体化学構造は、出発物
質となる抗生物質、たとえばエリスロマイシンＡ、Ｂ、
ＣおよびＤの立体構造と同一である。式（１）において
は、Ｒ２−置換基は、６−．１１−．１２−ヒドロキシ
ル基と環骨格の同じ側°に位置しでいる。式（２）およ
び式（３）においＣは、９−アミノ基の立体化学構造は
、エリスロマイシルアミンと同じ立体化学構造であり、
９−アミノ基と１１−ヒドロキシル基は、ラクトン環に
対し同じ側に位置しＣいる。

１アルキル”とは、明記した数の炭素原子数を有する直
鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらを組み合せた炭化水
素部分である。このような基は。

飽和または不飽和（アルケニルまたはアルキニル）であ
ってもかまわない。不飽和炭化水素の時は１アルキル基
は、１から３１固の二重および／または三重結合を含み
得る。二重結合は、シス（ｃｉｓ）またはトランス（ｔ
ｒａｎｓ　）立体配置のいずれであってもよい。

”ハロゲン”とは、塩素、臭素、ヨウ素、または弗素を
意味する。

”３〜７員環の単環式へテロ環基”とは、飽和または不
飽和であり、少なくとも２個の炭素原子を含有するヘテ
ロ環を意味する。このような基では、ヘテロ原子あるい
はへテロ原子群は、窒素、酸素、および硫黄から選ばれ
る。“単環式芳香族へテロ環基”とは、不飽和の、芳香
性のへテロ環を意味するが、その池の点は前記と同じで
ある。

代表的な単環式芳香族へテロ環基は、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピローリル、フラニル、オキサシリル、チ
アゾリル、チェニルなどである。代表的な単環式飽和へ
テロ環基は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモル、ホリニル、Ｎ−メチルピペラジニルなどである
。

上記の＠第４級炭素原子”とは、完全番こ置換された炭
素原子、すなわち水素原子が結合しこいない炭素原子で
ある。

本発明の新規な誘導体は、式（４ａ）〜（４ｄ　）　：
Ｒ３ａ　　　Ｒ４ａ （４ａ）：　　エリスロマイシンＡ　　　　ＯＨＣＨ３
（４ｂ）：　　　　　　　　　　Ｂ　　　　　ＨＣＨ３
（４ｃ）：　　　　　　”　　　　ＣＯＨＨ（４ｄ）：
　　　　　　　　　　Ｄ　　　　　ＨＨで示される構造
を有する公知のエリスロマイシン抗生物質から製造され
る。エリスロマイシンとしても知られでいるエリスロマ
イシンＡ（米国特許２．６５３，８９９参照）は、市場
化に成功した抗生物質テする。エリスロマイシンＢ、Ｃ
およびＤは。

工ＩＪ　スロマイシン発酵における副次的少量成分であ
る（米国特許２，８３４，７１４および４，４９６，５
４６参照）。

エリスロマイシルアミンは、エリスロマイ・シンＡ−Ｄ
から製造される（たとえば、マツセーおよびキツチェル
（Ｍａｓｓｅｙ　ａｎｄ　Ｋｉｔｃｈｅｌｌ　）の米国
特許３，６５２，５３７．　　およびワイルドスミス（
Ｗｉ　ｌｄｓｍｉ　ｔｈ　）の米国特許番号第３，７９
０，５５９および３．７８０．０１９　号を参照）。エ
リスロマイシルアミンは、下記の式（５ａ）〜（５ｈ）
で示される。

（５ａ）　　エリスロマイシルアミンＡ　　　ＨＮＨ２
０ＨＣＨ３（５ｂ）　エと一エリスロマイシルアミンＡ
　　ＮＨ２ＨＯＨＣＨ３（５ｃ）ｘリス０フイシルアミ
ンＢ　　　ＨＮＨ２ＨＣＨ３（５ｄ）　エビーエリスロ
マイシルアミンＢ　　ＮＨ２ＨＨＣＨ３（５ｅ）エリス
ロマイシルアミンＣＨＮＨ２０ＨＨ（５ｆ）　エピーエ
リスロマイシルアミンＣＮＨ２ＨＯＨＨ（５ｇ）Ｚリス
ロマ４シルＴミンＤ　　　ＨＮＨ２ＨＨ（５ｈ）　　エ
ピーエリスロマイシルアミンＤＮＨ２ＨＨＨ本発明以前
には、エリスロマイシルアミンをケトン類および芳香族
アルデヒド類と縮合させると。

対応するシッフ塩基が生成し１次いで、これらのシップ
塩基をナトリウム・シアノボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ
　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ　）、水素化ホウ
素ナトリウムのような通常の還元剤を用いるか、水素添
加法により常法通り還元すれば、対応するＮ−アルキル
誘導体が得られることが知られでいた（たとえば、米国
特許３，７９４，６３５　　を参照）。

しかし、エリスロマイシルアミンを脂肪族アルデヒドと
縮合させると、対応するシッフ塩基は得られず、かわり
に、オキサジンが形成された（たとえば、キツチェルと
ジャーシン（Ｋｉｔｃｈｅｌｌ　ａｎｄＧｅｒｚｏｎ　
）の米国特許３，６８１，３２２参照）。キツチェルと
ジャーシンは、オキサジンは６位の炭素のヒドロキシル
基と関連しでいると考えたが、１１位または１２位の炭
素のヒドロキシル基のいずれかと関連している可能性も
あることを示唆している。後に、キツチェルとジャーシ
ンの化合物は１式（６）： 番こ示されるように％１１位の炭素のヒドロキシル基に
関係しでいることが立証された。

キツチェルとジャーシンの研究の後、メイヤー（Ｍａｉ
ｅｒ）　　らは、より広範囲（こ及ぶ脂肪族アルデヒド
類多こついでも、これらがシッフ塩基を形成せず、オキ
サジン誘導体を形成することを見いだした（米国特許４
，０４８，３０６参照）。しかし。

般的な条件下では１通常の還元剤に対して不在で△ あったことは重要な点であるつこのように、本発明まで
は一般に、エリスロマイシルアミンさ脂肪族アルデヒド
から誘導され命るアルキル誘導体は。

既知の方法では得ることができなかった。

本発明は、エリスロマイシルアミンと、脂肪族アルデヒ
ドのアルキル誘導体を製造する一般的な解決法を提供す
るものである。この解決法の重要な点は、単離した予備
形成オキサジン誘導体か。

あるいは、オキサジンが系中で予備形成されでいてもい
なくても、それを分離しでいない反応液。

のいずれかについで、反応溶液のｐＨを調節することで
ある。すなわち、予備形成されたオキサジンあるいはエ
リスロマイシルアミンーアルデヒド混合物のいずれかを
、水素化ホウ素ナトＩＪウムまたはナトリウム・シアノ
ボロヒドリドのような還元剤の存在下で、ｐＨを約４〜
約６までの範囲に維持することにより脂肪族アルデヒド
を用いで、容易に対応するＮ−アルキル誘導体を得るこ
とができる。

更に１本発明者らはオキサジンあるいはエリスロマイシ
ルアミンーアルデヒド付加生成物を接触水素添加しても
同様の化学的変換が可能であることを見いだした。これ
らの新規な方法によって。

以前；こは得ることのできなかった多数のエリスロマイ
シルアミン誘導体が製造できるようになった。

これらの方法で製造可能となった新しい誘導体群が式（
１）で示される化合物である。

本発明方法の第一段階を実施するのに重要な点は、エリ
スロマイシルアミンと脂肪族アルデヒドとの中間生成物
シッフ塩基が、ある程度存在するように、ｐＨをコント
ロールすることである。次いで、シッフ塩基を還元剤で
還元し、対応したアルキル誘導体にする。このよう番こ
２反応条件によって、オキサジン、シッフ塩基および解
離した出発物質の平衡のもとで、ある程度のシッフ塩基
の存在が促進、あるいは達成される。形成されたシッフ
塩基が即座にＮ−アルキル誘導体に還元されるように、
還元剤の存在下でｐＨコントロールを行なうことが最も
都合のよいことである。このようにしで、平衡を連続的
に移動させ、所望の生成物を得る。

ｐＨのコントロールは常法により、すなわち酸。

塩基または緩衝溶液を添加して、ｐＨメーターまたはｐ
Ｈ指示紙のような標準的な方法を用いＣ１反応混合物を
所望のｐＨに調節することによつζ行なう。薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）あるいは高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）のような標準的な方法によつＣ１反
応が完了するまで反応の経過を追うことができる。生成
物は、抽出。

沈殿、結晶化、および／あるいはクロマトグラフびニッ
ケルのような標準的触媒での水素添加に関するものであ
る。触媒は通常、活性炭（ｃｈａｒｃｏａｌ　）の如き
担体に支持されでいる。水素添加は１反応体が溶解可能
である溶媒または溶媒混液の存在下で実施するのが都合
よい。適度の圧力範囲、たとえば１〜５０気圧が、反応
には適当である。加える圧力は、使用する触媒の如き他
の要因番こよって変化するものである。各種温度で反応
を行ない得るが、水素添加を高温３戸なう程、たとえば
約８０℃”〜約１５０℃まＴなえば、還元的アルキル化
がより選択的になることがわかっている。

このように１本発明は１式（１）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素あるいは−ＮＨＣＨ２Ｒ
５であるが互いに異なるものであり、Ｒ３は水素または
ヒドロキシルであり、Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１−０４アルキル、０１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−
Ｃ４アルキルチオ、シアン、Ｃ１−Ｃアルコキシカルボ
ニル、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃアルキル）アミ八−Ｎ（
ＣＨ２）８．Ｒ６−置換フェニルまたは３〜７員環のＲ
６−置換単環式へテロ環基、の中から選ばれる１〜３個
の置換分を有することもあるＣ１−０１４　アルキルま
たは基−（ＣＨ２）　／　ｘ（ＣＨ２）ｍＹ　（ココｉ
Ｃ１ＸはｏあるいはＳ、Ｙは−Ｘ（ＣＨ）　　ＣＨ−Ｎ
（ＣＨ２）８ｙ１３１１ または−Ｎ　（（ＣＨ２）。ＣＨ３〕２．ｌは１または
２、ｍは１〜３の整数、ｎはＯ〜３の整数、くは２〜７
の整数、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルま
たはＣ１−Ｃ４アルコキシを表わす）のいずれかの基で
ある。ただし、基Ｒ５に於ける置換分が、ヒドロキシル
、シアノ、アルコキシカルボニル、モノまたはジアルキ
ルアミノ、あるいは−Ｎ（ＣＨ２）８である時は、基−
ＮＨＣＨ２Ｒ５の窒素原子から２番目の炭素原子が第４
級である場合を除き、その２または３番目の炭素原子に
該置換分が位置することはない。〕 で示される化合物、あるいはその塩の製造方法であつＣ
１式（ｌａ）　： （１ａ） で示される化合物を、温度約８０℃〜約１５０℃で接触
水素添加するか、あるいはｐＨ約４〜約６で化学的に還
元し、所望により、得られた生成物を塩化することから
なる方法を提供するものである。

更に１本発明者らはエリスロマイシルアミンのモノアル
キル誘導体をホルムアルデヒドと反応させて１式（２）
で示されるメチレン架橋化合物を生成させ得ることも見
いだした。これらの化合物は。

エリスロマイシルアミンの９−Ｎジ置換誘導体の最初の
例である。ホルムアルデヒド以外のアルデヒドは、エリ
スロマイシルアミンのモノアルキル誘導体と、たとえ反
応したとしても若干しか反応しない。

従って、この見地から本発明は、式（２）：〔式中、Ｒ
３は水素またはヒドロキシル、Ｒ４は水素またはメチル
であり、Ｒ７は： （ａｌ　　−ＣＨ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は水素であるか
。

または、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−０４アルキル
、Ｃ−Ｃアルコキシ、Ｃ，−Ｃ４アルキルチ！　　　　
４ オ、シアノ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノま
たはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ。

−Ｎ（ＣＨ２）ｓ、Ｒ６−置換フェニルまたは３〜７員
環のＲ６−置換単環式へテロ環基、の中から選ばれる１
〜３個の置換分を有することもあるＣ１−Ｃアルキルま
たは基−（ＣＨ２）ｌＸ　（ＣＨ２）ｍＹ（ここでは、
ＸはＯあるいはＳ、Ｙは−Ｘ（ＣＨ２）ｎＣＨ−Ｎ（Ｃ
Ｈ２）、または−Ｎ〔（ＣＨ２）ｎＣＨ３〕２゜１は１
または２．ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の整数、Ｓは
２〜７の整数であり、およびＲ６は水素、ハロゲン、Ｃ
１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−０４アルコキシを表わす
）のいずれかの基を示ｒ）であるか、あるいは （ｂ）　Ｃ３−０８シクロアルキル、−ＣＨＲ８（ＣＨ
２）ｐＨ９゜−（ＣＨ２）、Ｒｌｏ　あるいは−ＣＨ２
（ＣＨ＝ＣＨ）　、　Ａ　ｒであり（ここで、Ｒ８はＣ
１−０４アルキノペフエニルまたはベンジル、Ｒ９は水
素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ
Ｈ２）Ｓあるいはフェニル、Ｒｌｏ　はヒドロキシル、
シアノ。

Ｃ１−０４アルコキシカルボニル、モノまたはジ（ｃ　
　−ｃ　　アルキル）アミノ、あるいは−Ｎ（ＣＨ２）
３゜Ａｒは１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−０４ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはヒドロキシル置換
分を有することもあるフェニル、または５〜７員環のＲ
６−置換単環式芳香族へテロ環基、ｐ゛は１〜５の整数
、ｑは２または３．ｒは０または１、ｓｃｉ前記（ａ）
と同意義である）を表わす」で示される化合物、あるい
はその塩の製造方法であって、式（２ａ）　： ＮＲ７ （２ａ） （式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲ７は上記の定義と同意義で
ある） で示される化合物をホルムアルデヒドと反応させること
からなる方法を提供するものである。

更に１本発明者らは１式（２）で示される架橋メチレン
化合物を上記の如く還元方法によって開裂することによ
り、第３級アミンを作成し得ることを見いだした。従っ
て本発明はまた。従来知られでいなかった式（３）で示
されるエリスロマイシルアミンの第３級アミン誘導体を
得る方法を提供するものである。

最後に１本発明者らは、エリスロマイシルアミンをジア
ルデヒドで環化することにより、環状３級アミン誘導体
、即ちＲが−Ｎ（ＣＨ２）３である式（３）の化合物を
作成し得ることを見い出した。

従って、更に１本発明は１式（３）： 〔式中、Ｒ３は水素またはヒドロキシル、Ｒ４は水素ま
たはメチル−Ｒ１１は−Ｎ（ＣＨ２）Ｓ（ｓは２〜７の
整数）あるいは−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ７〔式中、Ｒ７は： （ａｌ　　−ＣＨ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は水素であるか
、マタは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、Ｃ−Ｃアルコキシ、Ｃ１−０４アルキルチオ、シア
ノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノまたはジ（
Ｃ１−０４アルキル）アミバーＮ（ＣＨ２）５Ｒ−置換
フェニルまたは３〜７員環のＲ６−置換単環式へテロ環
基、の中から選ばれる１−３個の置換分を有することも
あるＣＩ　−Ｃ２４アルキルまたは基−（ＣＨ２）ｌＸ
（ＣＨ２）ｍＹ　　（ここでは。

ＸはＯあるいはＳ、Ｙは−Ｘ（ＣＨ２）ｎＣＨ３゜−Ｎ
（ＣＨ）　　または−Ｎ［（ＣＨ）　　ＣＨＪ　　、　
　／２ｓ　　　　　　　　　　　　　　　２ｎ　　　　
３２は１または２．ｍは１〜３の整数、ｎは０〜３の整
数、Ｓは２〜７の整数であり、およびＲ６は水素、ハロ
ゲン、Ｃ，−Ｃ４アル千ルまたはＣ，−Ｃ４アルコキシ
を表わす）のいずれかの基を示す）であるか、あるいは （ｂｌ　　Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、　−Ｃ）（ＲＣ
ＣＨ）、Ｒ−（ＣＨ２）、Ｒ１０あるいは−ＣＨ２（Ｃ
Ｈ＝＝ＣＨ）　ｒ　Ａｒであり（ここで、Ｒ８はＣ１−
０４アルキル、フェニルまたはベンジル、Ｒ９は水素、
ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ
またはジ（Ｃ１−０４アルキル）アミノ、−Ｎ（ＣＨ２
）Ｓあるいはフェニル−Ｒ１０はヒドロキシル、シアン
、Ｃ１−０４アルコキシカルボニル、モノまタハジ（Ｃ
１−、−ｃ　　アルキル）アミバあるいは−Ｎ（ＣＨ２
）ｓ。

Ａｒはフェニル、あるいは、１またはそれ以上のハロゲ
ン、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシまたはヒド
ロキシル置換分を有することもあるフェニル、または５
〜７員環のＲ６−置換単環式芳香族へテロ環基であり、
νは１〜５の整数、ｑは２または３、ｒはＯまたは１．
ｓは上記と同意義である）を表わす〕 で示される化合物、あるいはその塩の製造方法であって
、 （ａｔ　　前記定義の式（２）で示される化合物を、温
度約８０℃〜約１５０℃で接触水素添加するか、または
ｐＨ約４〜約６での化学的還元によって還元し。

Ｒ１１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ７である式（３）化合物を生
成させ、所望ならばその生成物を塩化するか、あるいは
、 （ｂｌ　　エリスロマイシルアミンを式０ＨＣ−（ＣＨ
２）　ｂ−ＣＨＯ（式中、ｂは１〜５の整数）のジアル
デヒドと反応させた後、温度約８０℃〜約１５０℃で接
触水素添加するか、またはｐＨ約４〜約６での化学的還
元によって、その生成物を還元し、所望ならばその生成
物を塩化することからなる方法を提供するものである。

本発明の誘導体は、塩、特に酸付加塩を形成する。これ
らの酸付加塩も抗生物質として有用であり１本発明のひ
とつの形態である。一方、このような塩はたとえば誘導
体の分離、精製における中間生成物としても有用である
。更に、この様な塩は水溶性が改良されでいる。

好適な塩の代表的なものには、たとえば硫酸。

塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、酪酸。

マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸。

パモイツク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）　、粘液酸
、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコ
ール酸、フタル酸、酒石酸、蟻酸、ラウリン酸。

ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸。

ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸。

安息香酸、桂皮酸などの酸の如き有ＰＡ酸および無機酸
との標準的な反応によって形成する塩がある。

医薬的に許容できる酸付加塩が１本発明の塩としては特
に好ましいものである。医薬的に許容できる酸付加塩は
、温血動物の化学療法に有用なものである。

第１表に式（１）で示される化合物の代表的なものを示
す。

第工表：　式（１）の化合物 第１表　続き 第１表続き 式（２）で表わされる代表的な化合物を第■表（こ示す
。

第■表二式（２）の化合物 式（３）で表わされる代表的な化合物を第爪表に示す。

第■表二式（３）の化合物 本発明の新規な誘導体は広範囲の病原性細菌。

特にダラム陽性菌およびヘモフィルス・インフルエンザ
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ　）
のようζグラム陰性球菌の発育を阻害する。第■および
■表に、これらの化合物が各種微生物の発育を阻害する
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の一覧を示す（標阜的な寒
天希釈法（こよつで測坦。

エリスロマイシン感受性菌に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏで
の優れた活性に加えて、いくつかの新規化合物は、エリ
スロマイシン耐性菌株に対してモｉｎ　ｖｉｔｒ。

、で活性を示した。これらの菌株には、エリスロマイシ
ンに対し誘導耐性である菌株（Ｓ、アウレウスＶ４１と
Ｘ４００．およびＳ、ヱピデルミデイスＥＰＩｌ）が含
まれるが、さらに、構成的耐性を有する菌株（Ｓ、ヱピ
デルミデイス２７０）も含まれる。

本発明の新規な誘導体は、実験的な細菌感染に対する、
生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）抗菌活性も示す。実験的に
感染させたマウス群に２用量の被検化合物を投与し、そ
の活性（ＥＤ５ｏ値）〔被験動物の５０％を防御するの
に有効な投与量（■／ｋｑ）：ワーレン・ウィック（Ｗ
ａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋ　）　　らのジャーナル・オブ・
バクテリオロジー（Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　）　
８１．２３３−２３５（１９６１／）　　を参照〕を測
定した。誘導体のいくつかで観察されたＥＤ５ｏ値を第
■、■表に示す。

第■表ニゲラム陽性菌によって誘導された実験的感染に
対するヱリスロマイシルアミ ン誘導体の皮下投与ＥＤ５ｏ値 ａ：第１、■表の化合物番号 ｂ：２つの試験結果 Ｃ：未試験 第■表ニゲラム陽性菌によって誘導された実験的感染に
対するヱリスロマイシルアミ ン誘導体の経口投与ＥＤ５ｏ値 第■表続き ａ：第１−Ｉ［表の化合物番号 ｂ：２つの試験結果 ｃ：３つの試験結果 また本発明は、式（１）、（２）および（３）で示され
る化合物、またはそれらの塩の医薬製剤を提供するもの
である。本発明化合物、好ましくは医薬的に許容できる
塩の形の本発明化合物は、細菌感染の治療あるいはその
予防処置における経口または非経口投与に適した剤型に
調製し得る。たとえば、本発明により提供される製剤は
、１またはそれ以上の医薬的に許容できる担体、賦形剤
、希釈剤とともに、活性成分として式（１）、（２）あ
るいは（３）で示される化合物を含有するものであり、
それは、非経口用液剤、錠剤、カプセル剤、エリキシル
剤、懸濁剤、シロップ剤、カシュ剤などの形で使用され
る。本発明の化合物を含有する組成物は、該活性化合物
を約０．１〜約９０重量％、より一般的には約１０〜約
３０重量％含有する。組成物は、通常の担体および賦形
剤、たとえばコーン・スターチ（とうもろこし澱粉）あ
るいはゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セル
ロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム
、塩化ナトリウムおよびアルギン酸等を含有し得る。本
発明の製剤において通常使用される崩壊剤には、クロス
カルメロース・ナトリウム、微結晶セルロース、コーン
・スターチ、グリコール酸スターチ・ナトリウムおよび
アルギン酸等がある。錠剤用結合剤には、アラビアゴム
（アカシア）、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン
（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　）　）　、ヒドロキシプロピル・
メチルセルロース、スクロース、スターチおよびエチル
セルロース等がなり得る。滑沢剤には、ステアリン酸マ
グネシウムまたはその他のステアリン酸金属塩類、ステ
アリン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、オイルお
よびコロイド状シリカ等が使用し得る。芳香剤、たとえ
ばペパーミント、冬緑油、サクランボ香なども使用でき
る。着色剤を加えて、剤形の外観に美観を添えるか、製
品を判別し易いようにするのか望ましい。

静脈注射用（ＩＶ）には、化合物の水溶性製剤を、通常
使用している静脈用液のひとつに溶解し、点滴によって
投与する。このような液としては、たとえば生理食塩水
、リンゲル液または５％結晶ブドウ糖（デキストロース
）溶液を使用し得る。

筋肉注射用には、化合物の適当な可溶塩形態、たとえば
塩酸塩の無菌製剤を、注射用滅菌水、生理食塩水または
５％ブドウ糖液のような医療用希釈液中に溶解して投与
し得る。適当な不溶性形態の本発明化合物も調製するこ
とができ、水性基剤または医薬的に許容できる油基剤、
たとえばオレイン酸ヱチルのような長鎖脂肪酸のヱステ
ルに入れ、！Ｍｆｆｉ液として投与し得る。

経口投与用では、錠剤、カプセル剤のような固形製剤が
特に有用である。徐放性または腸溶性に被覆した製剤も
工夫し得る。小児および老人に適用するには、懸尚剤、
シロップ剤および咀明用錠剤か特に好適である。

更に、抗生物質の単位投与形態には、適当な希釈液中の
、その化合物または好ましくはその塩の溶液を、アンプ
ルに滅菌溶接密封したものも含まれる。この単位投与形
態の抗生物質濃度は、使用化合物、その溶解性、そして
医師の処方による投与１に左右され、たとえば約１％〜
約５０％と様々である。

更に本発明は、動物１こおける感染症、特にダラム陽性
菌が原因である感染症の治療法、管理法あるいは予防法
を提供するものである。この方法は、温血動物に、本発
明による化合物の有効量を投与することである。一般に
、本発明の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩の
有効量は約０．１〜約１００■／ｋｑの範囲にある。化
合物の好ましい有効量は、約１〜約３０〜／ｋＱである
。成人の通常−日投与量は、約１００■〜約１．０ｇで
ある。

本方法を実施するには、−日単回投与か、あるいは−８
複数回投与で抗生物質化合物を投与すればよい。薬剤の
投与日数は、長期間、たとえば数日、あるいは２〜４週
間必要であることもある。

１回分の投与量あるいは全投与量は、感染症の性質およ
び重篤度、患者の年齢および通常の健康状態、抗生物質
に対する患者の耐久力、および感染に関与している微生
物あるいは微生物群の如き要因により左右されるもので
ある。

この治療を行う簡便な方法は、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、シロップ剤などによって経口的に投与することであ
る。他の方法、たとえば坐剤または点滴静注による非経
口的な方法によっても抗生物質を投与し得る。

本発明を更に詳しく説明するために、以下に実施例を挙
げるが、これにより本発明が限定されるものではない。

反応のモニターは、特に明記しない限り、シリカゲル（
Ｅ、メルク・プレート（Ｅ、Ｍｅｒｋ　ｐｌａｔｅｓ　
）　）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（展開
溶媒の比率は、ＣＨ２Ｃν２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ”
９０：１０：２．９０：１０：１あるいは９０：１０：
０．５である）を用いて行ない、■２　あるいはアニス
アルデヒドで検出した。同様に、ＣＨ２Ｃ〜をＣＨＣｌ
３　に、ＭｅＯＨをＥｔＯＨに置き換えた展開溶媒も使
用できる。ヱリスロマイソルアミンは、ワイルドスミス
の方法（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）　１９７２．２９）により製
造し、Ｎ−アルキルヱリスロマイシルアミン類は、ワイ
ルドスミスらの方法（ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１６
　１０５９　（１９７３）　）によって製造した。

Ｎ−インプロビルヱリスロマイシルアミン（２，７、ｐ
、３．５ミリモル）を、加温しなからＣＨ３ＣＮ（２５
ｍ（りに溶解した。水性ホルムアルデヒド（３７％）（
１，８ｄ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。ＴＬ
Ｃで変換が完了したことを確認した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２０に溶解した
。この溶液を飽和Ｎａ　Ｃ１ｌ溶液で洗浄してＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾煙し、濾過し、留去することにより、白色泡状
の標題化合物２，３ｙを得た（収率８３％）。電界脱離
（フィールド・デンーブション）質量スペクトラム（Ｆ
ＤＭＳ）：ｍ／ｚ７８８（Ｍｌ−Ｈ）。

実施例２　ヱリスロマイシンの９−デオキソ−９−〔（
ベンジル）　７　ミ／　）　−９，１ｌ−（Ｎ、０）−
サイクリックメチレン付加生成物（化合物６２）Ｎ−ペ
ンジルーヱリスロマイシルアミン（１，０ｇ、１，２ミ
リモル）を撹拌しながらＣＨ３ＣＮ　（１０ｍＱ）に溶
解した。水性ホルムアルデヒド（３７％）（０，４ｍＱ
）を加え、その混合物を室温で４．２５時間撹拌した。

生成した白色固形物を採集し、ＣＨ３ＣＮで洗浄して一
晩乾煙し、減圧下に蒸発することで、標題化合物２２０
　Ｎを白色固形物として得た（収率２２’ｌ＝）；　Ｆ
ＤＭＳ：ｍ／ｚ８３６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３　ヱリスロマイシンの９−デオキソ−９−（シ
クｃｔヘンチル７　ミ／　）　−９，１ｌ−（Ｎ、Ｏ）
−サイクリックメチレン付加生成物（化合物６０）Ｎ−
シクロペンチルヱリスロマイシルアミン（１，３ｇ、１
．６ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｄ）に溶解した。水性
ホルムアルデヒド（３７％）（０，５ｍｆｆ１）を加え
、その混合物を室温で撹拌した。２４時間後、および４
８時間後のＴＬＣでは、転換が各々不完全だったので、
その時間毎にホルムアルデヒド（０，５ｍｆｆ１）を更
に加えた。３日後のＴＬＣでは、転換が完了したことを
示した。溶媒を留去し、得られた固形物をＥｔ２０に溶
解して水で洗浄した。゛有機層をＮ　ａ２　Ｓ　０４で
乾燥し、濾過し、留去することにより、標題化合物１．
１．１収率８５％）を白色泡として得た；　ＦＤＭＳ：
ｍ／ｚ８１４（Ｍ＋−Ｈ）。

９−［（５−ジメチルアミノ−２−ペンチル）アミノ）
−９，１ｌ−（Ｎ、Ｏ）−サイクリックメチレンＮ−［
５−（ジメチルアミノ）−２−ペンチル〕−ヱリスロマ
イシルアミン（１、Ｏ，ｐ、１．１ミリモル）をＣＨ３
ＣＮ　（５ｍＱ　）に溶解した。水性ホルムアルデヒド
（３７％）（０，５ｍＱ）を加え、その混合物を室温で
３日間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残
留物をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、Ｎ　ａ　ＨＣ０３飽和溶
液で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ
ることで白色泡を得た。この泡を１クロマタトロン（Ｃ
ｈｒｏｍａｔａｔｒｏｎ　）　＠クロマトグラフィー（
固相液ＥｔＯＡｃ　：段階的濃度勾配溶媒（ｓｔｅｐ−
ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｅｌｕｔｉｏｎ　）　ＣＭｅＯＨ／
　ＥｔＯＨの比率１：９．１７：８３および１：４〕に
より溶離する〕によって更に精製し、白色泡状の標題化
合物（５０〜、収率５％）を得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ　
８８７（Ｍ＋−Ｈ） −Ｎ−インプロピル）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合
物７０） 化合物５８　（６００１９，０，７６ミリモル）をＣＨ
３ＣＮ（４ｄ）と０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（４ｍ
Ｑ、　ｐＨ５，５）に入れた。ｌＮＨＣｌを添加して、
溶液のｐＨを６．０に調節した。ナトリウム・シアノボ
ロヒドリド（４８１Ｎ４．０．フロミリモル）を加え、
その混合物を室温で撹拌した。２２時間後のＴＬＣでは
、転換が不完全であったので、更にナトリウム・シア／
ボロヒドリド（２４■、０．３８ミリモル）を加え、１
８時間撹拌を続けた。

この時点で、ｌＮＮａＯＨを加えて、沈殿の生成を完了
させた。アセトニｌ−ＩＪルを蒸発させ、残渣をＣＨ２
Ｃｌ２と重炭酸ナトリウム飽和溶液に分配させた。有機
層を乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）して濾過し、蒸発させること
で、粗生成物５００■を得た。

更に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル；段階的濃度勾配溶媒（ＣＨ２Ｃ１２およびＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１および４：１の割合）によ
り溶離する）によって精製して、標題生成物（１００１
１ｇ、収率１７％）を得た。ＦＤＭＳ　：ｍ／ｚ７９０
（Ｍ＋Ｈ）。

１）出発物質がヱリスロマイシンの９−デオキソ−９−
（シクロへキシルアミノ）−９，１１−（Ｎ、０）−サ
イクリックメチレン付加生成物（ｌｊＳ合物６ｘ）（２
，３ｇ、２．８ミリモル）であったこと、２）　　ＣＨ
３ＣＮ　（１２ｍＱ）　、緩衝液（１２ｍｆｆｉ）およ
びナトリウム・シアノボロヒドリド（２６５■、４．２
ミリモル）を使用したこと、３）反応をｐＨ５で１．５
時間行ったこと、を除いては、実施例５に記載の方法に
従った。溶媒を蒸発させて、残渣を水とＣＨ２Ｃｅ２に
分配させた。水層を重炭酸すｌ−ＩＪウムで飽和させた
。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる
ことで、白色泡状の標題化合物２．１　、ｐ　（収率９
０％）を得た。Ｆ　ＤＭＳ　＋　ｍ／　ｚ８３０（Ｍ＋
−Ｈ）。

ニル）ヱリスロマイシン（化合物７２）ヱリスロマイシ
ルアミン（１０，０ｇ、１３．６ミリモル）を、ＣＨ３
ＣＮ　（５０ｍＱ　）とＯ，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝
液（５０ｍＱ、　ｐＨ６，５）に加温しなから溶解した
。注意して６ＮＨＣＩをこの溶液に加えることで、ｐＨ
を６．０に調節した。グルタルアルデヒド（４，２ｍＱ
、　２０．４ミリモル）を加え、その混合物を室温で３
時間撹拌した。ナトリウム・シア／ボロヒドリド（１，
３ｇ、２０．４ミリモル）を４回に分けて加え、その混
合物を１時間撹拌した。

反応生成物を実施例６の如く処理して、黄色泡を得た。

この泡をジヱチルヱーテル（！：　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽
和溶液に分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、蒸発させることにより、白色泡状の粗生成物６
．３ｙを得た。

この物質（１，０，９）を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒ
ｓ）’Ｐｒｅｐ５００’ユニットと、０．５％トリヱチ
ルアミン（ＴＥＡ）水溶液からＣＨ３ＣＮ　：　０．５
％ＴＥＡ水溶液（３ニア）への濃度勾配溶媒を使用し、
調製用（プレパラティブ）逆相ＨＰＬＣにかけて更に精
製すること番こより、標題化合物３００　ｍｑを白色泡
として得た。ＦＤＭＳ＋ｍ／ｚ８０２（Ｍ＋−Ｈ）。

ミノ）ヱリスロマイシン（化合物１）および９−デオキ
ン−９−（ジメチルアミ／）ヱリスロマイシン（化合物
６９） 実施例６に記載の方法の如く、ヱリスロマイシルアミン
（５，０，９１６，８ミリモル）、水性（３７％）ホル
ムアルデヒド（６，８ミリモル）およびナトリウム・シ
ア／ボロヒドリド（６４０■、１０．２ミリモル）をＣ
Ｈ３ＣＮ　（２０ｍＱ　）および０．５Ｍリン酸すｌ−
ＩＪウム緩衝液（２０ｍＬ　ｐＨ４，５）に入れ、　ｐ
Ｈ５，０で３０分間反応を行った。

得られた物質をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
逼ＣＨ２Ｃｆｆ２およびＭｅＯＶＣＨ２Ｃｎ２　（１：
２４．２：２３）の段階的濃度勾配溶媒により溶離〕に
よって精製し、両方の生成物を含有する物質１．９７ｇ
を収得した。

逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００−Ｌニ
ット）を使用し、水性ＴＥＡ！Ｊン酸緩衝液（ｐＨ３，
０）からＣＨ３ＣＮ／水性ＴＥＡリン酸緩衝液（ｐＨ３
，０）　＝１：３への濃度勾配溶媒を用いて溶離し、２
つの生成物を互いに分離することにより化合物１［ＦＤ
ＭＳ：ｍ／ｚ７４９（Ｍ＋Ｈ）］２２９０Ｍ４および化
合物６１　〔ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ７６３（Ｍ＋−Ｈ））２
８０〜を収得した。

一般的操作Ａ　ヱリスロマイシルアミン（５，０ｙ、６
，８ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍ（りに加温し
なから溶解した。この溶液を熱源から離し、所望のアル
デヒド（１０，２ミｌＪモル）を加えなから、磁気を用
いて撹拌した。０．５　Ｍ　Ｎ　ａ　Ｈ２り０４緩衝溶
液（２０社、ｐＨ４，５）を加えた。次いで、コノ溶液
（７）ｐＨ（〜７．５）を６Ｎ（７）Ｈ（Ｊ’を用イテ
ｐＨ５，０に調節し、ＮａＢＨ３ＣＮ　（０，６４９，
１０，２ミリモル）を加えた。そのｔｇ液のｐＨを６　
ＮＨＣｆｆを用いて、再度ｐＨ〜６からｐＨ５，０に調
節した。反応混合物を室温で撹拌しながら、反応の経過
をＴＬ’Ｃで追った。

反応が完了したことを確認して、反応混合物を留去して
ＣＨ３ＣＮを取り除いた。水性残留物（〜１５ｍ（りは
、ゴム状固形物を含有していた。重炭酸ナトリウム飽和
溶液（〜１５０ｍ（りを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（〜２５０
ｍＱ）を用いて水層から生成物を抽出した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、
白色の無定形固形物を得た。

一般的操作Ｂ　ナトリウム・シアノボロヒドリド（０，
８６、＠、　　１３．６ミリモル）を使用した以外は、
一般的操作Ａに従った。

ドを加えた後に、ｐＨを５に再調節しないことを除いて
は、一般的操作Ｂに従った。

一般的操作Ｄ　ヱリスロマイシルアミンヲＣＨ３ＣＮ　
（ヱリスロマイシルアミン１．ｇ当り４ｍＱ）に加温し
ながら溶解し、適当なアルデヒド（１，５当遣）を加え
た。リン酸ナトリウム緩衝液（０，５Ｍ、ｐＨ４，５：
ヱリスロマインルアミン１　！　当す４ｍＱ）を加え、
注意して６　ＮＨＣＪ！を加えることによりそのｐＨを
５．０に調節した後、ナトリウム・シアノボロヒドリド
（１，５モル当量）を加えた。

混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣで追った。ＴＬＣ
か反応の終了を示した時に、減圧下でほとんどのＣＨ３
ＣＮを蒸発させた。１．　ＯＮ　ＮａＯＨを加えるか、
または重炭酸ナトリウムで飽和させることで、得られた
水性残留物を塩基性にした。この物質をＣＨ２Ｃ４゜で
抽出して、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾
過して蒸発させることで粗生成物を白色の無定形の固形
物として得た。

ルアミノ）ヱリスロマイシン（化合物５）反応操作：Ａ 反応時間：２時間 アルデヒド：ペンタナール 単離操作：　ＣＨ３ＣＮから生成物を結晶化させた。

収量：１．１４２１Ｉ（２１％） 融点（ｍｐ）　：　１６３゜ ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ８０４（Ｍ＋−Ｈ） ルアミ／）ヱリスロマイシン（化合物６）反応操作二Ｂ 反応時間：４５分間 アルデヒド：ヘキサナール 単離操作：　Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００クロマト
グラフイー（シリカゲル）に入れ、ヘキサンから１％Ｔ
ＥＡ含有の酢酸エチルへの濃度勾配溶媒（８ｇ）と、更
に１％ＴＥＡ含有の酢酸エチル（４ａ）で溶離すること
で生成物を分離した。そして、ＣＨＣｅ３／ヘキサンを
用いて生成物を結晶化した。

収量：１．３２８ｇ（２４％） 融点：９８゜ ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　８１９（Ｍ＋Ｈ）反応操作：Ａ 反応時間：２時間 アルデヒド：ヘプタナール 単離操作：塩基性アルミナ・フラッシュカラムクロマト
グラフィー（活性度３）を用い、ＣＨ２（４（１ｇ）、
ＣＨ２ＣＩ！２　／　ＣＨＣ（１３（１：　１、ｌ）お
よびＣＨＣｌ３　（２１’）で段階的に溶離した。生成
物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。

収量：０．７７６．９（１４％） 融点：１０１゜ ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ８３３（Ｍ＋−Ｈ）実施例１３９−
デオキソ−９−（ｎ−オクチルアミノ）ヱリスロマイシ
ン（化合物８）反応操作二Ｃ 反応時間：１．５時間 アルデヒド：オクタナール 単離操作：　Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００クロ？ト
ゲラフイー（シリカゲル）に入れ、ＣＨ２０ｇ２からＭ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７，５：　９０．
５　：　２　）への濃度勾配溶媒（８Ｃ）を使用した後
、塩基性アルミナ・フラッシュクロマトグラフィー（活
性度３級）に入れて、ＣＨＣｌ３（２１で溶離すること
で、白色無定形固形物（泡）を得た。

収量：　０．６３４ｇ（１１％） ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ８４７（Ｍ＋−Ｈ） 実施例１４９−デオキソ−９−（ｎ−デシルアミノ）ヱ
リスロマイシン（化合物９）反応操作二Ｂ 反応時間：１時間 アルデヒド：デカナール 単離操作：実施例１３の如くアルミナ・７ラツユクロマ
トグラフイーを行った後、シリカゲル・フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ６０．２３０メツシュ以上の微
粉末）に入れ、ＣＨＣ４３（２５０ｍＱ）、およびＣＨ
Ｃｌ３からＭｅＯＨ／ＣＨ（Ｊ？３／ＮＨ４ＯＨ（８：
　９１．５　：　０．５　）への濃度勾配溶媒（１，５
ｇ）、更に後者の溶媒（１ｅ）で溶離することで、白色
無定形固形物（泡）を得た。

収量：　１．２８１ｇ（２２％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ８７５　（Ｍ＋−Ｈ）反応操作二
Ｂ 反応時間＝１．５時間 アルデヒド：ドデカナール 単離操作：実施例１２の如くアルミナクロマトグラフィ
ーにかけた後、シリカフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ６０，２３０−４００メツシユ）ニカけ、ＣＨ（
Ｊ！３　（２５０ｍＱ）、および’ＣＨＣｎ３　からＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｎ３／ＮＨ４０Ｈ（６：　９３．５：０
．５’）への濃度勾配溶媒（１，５１、更に後者の溶媒
１ｅで溶離することで、白色泡を得た。

収量：　２．０５４１Ｉ（３４％） ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　９０３（Ｍ＋Ｈ）反応操作二Ｂ 反応時間：１．５時間 アルデヒド：イソバレルアルデヒド 単離操作ニジリカフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ６０，２３０メツシユよりも微細）に通し、ＣＨＣ６
３（２５０ｍＱ）、およびＣＨＣａｌ　３からＭｅＯＨ
／ＣＨＣＪｌｆ３／ＮＨ４０Ｈ（６／９３．５１０．５
　）　ヘＯ’）濃度勾配溶液（１，５１、さらに後者の
溶媒２１で溶離した後、塩基性アルミナクロマトグラフ
ィー（活性度３）に入れ、ＣＨＣβ３（２１）で溶離す
ることで白色泡を得た。

収量：　２．０７３ｇ（３８％） ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　８０５（Ｍ＋−Ｈ）ルブチル）
アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物１２）反応操作：Ｂ 反応時間：１．２５時間 アルデヒド＝２−エチルブチルアルデヒド単離操作：反
応生成物をヘキサン中で微粉末になるまで粉砕した後、
濾過した。固形物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩基性ア
ルミナフラッシュカラム（活性度３）に入れ、ＣＨ２Ｃ
Ｇ　（１（１）　オよびＣＨＣＡ！３（２ｊｌｉ’）で
溶離した。生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサンから結晶化さ
せた。

収量：　２．７９８，９　（５０％） 融点：１９０゜ ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８１９（Ｍ＋−Ｈ）実施例１
８９−デオキソ−９−４（１−ランス−デカ−４−４ン
イル）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物１４） 反応操作：Ａ 反応時間＝２時間 アルデヒド：トラン−デカ−４−ヱナール△ 単離操作：塩基性アルミナフラッシュクロマドグ５７　
イー　（活性度３）に通し、ＣＨ２Ｃ＃２（Ｉｎ、ＣＨ
２Ｃ＃２：ＣＨＣ６３（１：　１および１：３を各々１
ｇ）およびＣＨＣｌ３　（１（１）　で順次、溶離する
ことで、白色泡を得た。この物質をｃＨ３ｃＮから結晶
化し、更に、シリカフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ６０，２３０メツシユよりも微細）に入れＣＨＣｆ
ｆ３　（２５０ｍＱ）、およびＣＨＣｌ３からＭｅ　Ｏ
Ｈ／ＣＨＣ＃３／ＮＨ４０Ｈ（１０／８９．５／　０．
５　）へ（７）濃度勾配溶媒（１，５１）、更に後者の
溶媒（１１）で溶離することで、この物質を精製して、
標題化合物を白色泡として得た。

収量：　１．１１３．５！’　（１９％）ＦＤＭＳ：　
　ｍ／ｚ　　８７３（Ｍ＋−Ｈ）実施例１９９−デオキ
ソ−９−〔シス−デカ−４−ヱンイル）アミノ〕ヱリス
ロマイシン（化合物１３） 反応操作：Ａ 反応時間：２時間 アルデヒド：ン、スープカー４−ヱナール単離操作：実
施例１８の如くに塩基性アルミナフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた後、実施例１８の如くにシリカフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて、白色泡を得た。

収量：　１．３７３ｇ（２３％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８７３（Ｍ＋−Ｈ）化合物２
８） 反応操作：Ａ 反応時間：１．５時間 アルデヒド：ウンデカ−１０−ヱナール単離操作：実施
例１８の如（に塩基性アルミナフラッシュクロマトグラ
フィーに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（１１）およびＣＨ２Ｃｌ
２からＣＨＣβ３への濃度勾配溶媒（１）、さラニＣＨ
（Ｊ’３（１１テ溶離シタ後、実施例１８の如くにシリ
カフラッシュクロマトグラフィーにかけることで、最終
的生成物を得た。

収量：　１．６０６．ｐ　（２７％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８８６（Ｍ＋−Ｈ）反応操作
二Ａ 反応時間＝２．５時間 アルデヒド＝３−シアノプロパナール 単離操作：　ＣＨ２Ｃ’Ａ！２　（２５０ｎＱ）　およ
びＣＨ２６ｇ２にＣＨＣｌ３を加える濃度勾配溶媒（２
ｅ）、更にＣＨＣｌ３　（１，５１’）で溶離する以外
は、実施例２０の如くに塩基性アルミナフラッシュクロ
マトグラフィーを行なった。その生成物をＣＨ３ＣＮか
ら結晶化させた。

収量：　１．００７，９　（１９％） 融点：　１３５−１４０゜ ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８０１（Ｍ−１−Ｈ）実施例
２２９−デオキソ−９−［（５−ヒドロキシペンチル）
アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物２１°） 反応操作：Ａ 反応時間：２時間 アルデヒド：５−ヒドロキシペンタナール単離操作：実
施例１８の如くに塩基性アルミナフラッシュクロマトグ
ラフィーを行ない、更にＭｅＯＨ／ＣＨ（Ｊ’３　（１
：　９９　）で溶離した。次いで、その生成物を実施例
１８の如くにシリカフラッシュクロマトグラフィーにか
け、精製した後、ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。

収量　：　０．８００ｇ（１４幅） 融点：１４５゜ ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８２１（Ｍ＋−Ｈ）ン（化合
物１８） 反応操作二Ａ 反応時間：１．７５時間 アルデヒド：フヱニルプロパルギルアルデヒド単離操作
：実施例１８の如くに、塩基性アルミナフラッシュクロ
アトグラフィーを行った。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶
化させた後、更に実施例１８の如くにシリカフラッシュ
クロマトグラフィーを行ない、精製することで、標題化
合物を得た。

収量：　０．８０９．９　（１４％） ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　８４９（Ｍ＋−Ｈ）（ｅｘａ　
）　−９−デオキソ−９−〔（ビシクロ［２，２゜反応
操作：Ａ 反応時間：１．５時間 アルデヒド＝５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデ
ヒド（ｅｎｄ−１ｅｘｏ−の混合体）単離操作：実施例
１２の如くに、塩基性アルミナフラッシュクロマトグラ
フィーを行った。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた
。

収量：　１．６８０ｇ（２９％） 融点：　１３ｌ３８−１ ４２ＦＤ：　　ｍ／ｚ　　８４１（Ｍ＋−Ｈ）反応操作
：Ａ 反応時間：２．５時間 アルデヒド：　２，６．６−　トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−アセトアルデヒド 単離操作：溶離溶媒の容量として、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２
（２５０およびＣＨ２Ｃβ２からＣＨＣｌ３　への濃度
勾配溶媒（２１）、ざラニＣＨ（Ｊ？３（ｉｆｆ）ヲ用
イルコと以外は、実施例２１の如くに塩基性アルミナフ
ラッシュクロマトグラフィーを行なった。生成物をＣＨ
３ＣＮから結晶化させた。

収量：　０．９４６．ｐ　（１６％） 融点：　１７２−１７５゜ ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　８８５（Ｍ＋−Ｈ）クチルメチ
ル）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物１６） 反応操作：Ａ 反応時間：２．５時間 アルデヒド：シクロオクタンカルボキシアルデヒド 単離操作：実施例２６と同様に行ない、ＣＨ３ＣＮから
結晶化した。

収量：　１．３８５．！ｉ’　（２４％）融点：２００
゜ ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　８５８（Ｍ＋−Ｈ）ヱトキシカ
ルボニル）シクロプロピル〕メチル〕アミノ〕ヱリスロ
マイシン（化合物２７）反応操作：Ａ 反応時間−３，５時間 アルデヒド：エチル・２−ホルミル−１−シクロプロパ
ンカルボキシレート 単離操作：実施例２６の如くに、塩基性アルミナフラッ
シュクロマトグラフィーを行った後、実施例１８の如く
にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。

収量：　１．７２６ｇ（３０％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８６０　（Ｍ＋−Ｈ）反応操
作：Ａ 反応時間：１．５時間 アルデヒド＝２−クロロアセトアルデヒド（５０％水溶
液） 単離操作：実施例２６の如くに、塩基性アルミナフラッ
シュクロマトグラフィーを行った。

収量：　１．７８１．！ｉ’　（３４％）ＦＤＭＳ：　
ｍ／ｚ　　７６０（Ｍ＋−Ｈ）反応操作＝Ｄ〔ヱリスロ
マイシルアミン（５，０、ｐ、６．８ミリモル）および
アセトアルデヒド（０，４５、＠、１０．２ミリモル）
〕 反応時間：１９時間 単離操作；初期操作により、粗生成物５．１ｙを白色泡
として得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィー〔シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１
→４　：　ｌ　）　〕によって精製した。

収量：　３６０＃（７％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　７６２（ＭｅＨ）ルアミノ）
ヱリスロマイシン（化合物３）反応操作：Ｄ（ヱリスロ
マイシルアミン（１０，０，９，１３，６ミリモル）お
よびプロピオンアルデヒド（１，２ｇ、２０．４ミリモ
ル）〕 反応時間：３時間 単離操作：初期操作により、粗生成物を１０．５ｇ、白
色泡として得、この生成物を、Ｗａｔｅｒ　Ｐｒｅｐ５
００　ＨＰ　Ｌ　Ｃ［ＣＨ２Ｃ（１２−Ｍｅ　ＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃ（１２／ＮＨ４０Ｈ（５：９４：１））によって
精製した。

収量：５．９．７（５６％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　７７６　（ＭｅＨ）アミノ）
ヱリスロマイシン（化合物４）反応操作：Ｄ〔ヱリスロ
マイシルアミン（７，０ｙ１９．５ミリモル）およびブ
チルアルデヒド（１，０，７，１４，３ミリモル）〕 反応時間：１９．５時間のＴＬＣでは変換が未完了であ
ることを示したので、ブチルアルデヒド（１，０，９，
１４，３ミＩＪモル）を加え、混合物を更に５時間、室
温で撹拌した。

単離操作：初期操作により、粗生成物を８．５１Ｉ、白
色泡として得、それをＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００
ＨＰＬＣにより実施例３１の如くに精製した。

収着：１．３ｇ（１７％） ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ　　７９０（Ｍ＋−Ｈ）３−フヱニル
ブロピル）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物７１） 反応操作：Ｄ〔ヱリスロマイシルアミン（１０，０／、
　１３．６−：　ＩＪモル）オヨびヒドロンンナムアル
デヒド（２，７，＠、２０．４ミリモル）〕反応時間：
１０分間 単離操作：反応混合物を２つの別の層に分離した。有機
層を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中へ入れた。水層を重炭酸
すｌ−ＩＪウムで飽和させ、先の有機層を含有させたＣ
Ｈ２Ｃりで抽出した。ＣＨ２Ｃ召２をＮａ２５ｏ４て乾
燥し、濾過し、蒸発させることで、粗生成物１２．４，
９を得た。この物質をＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ５００　
ＨＰＬＣに入れＣＨ２Ｃｆｆ２−　ＭｅＯＨ／　ＣＨ２
０Ａ！２／ＮＨ４ＯＨ（７，５：　８７．５　：　５　
）で溶離することにより精製した。

収量：５．□ｇ（４３％）（白色泡状）ＦＤＭＳ：　　
ｍ／ｚ　　８５２　（Ｍ＋−Ｈ）実施例３４　　（９Ｓ
）　−９−デオキソ−９−〔（３−メトキシプロピル）
アミ／〕ヱリスロマイシン（化合物２３） 反応操作：Ｄ〔ヱリスロマイシン（１０，０ｇ、１３．
６ミリモル）および３−メトキシプロピオンアルデヒド
（１，８ｇ、２０，４ミリモル）〕反応時間：１時間 単離操作：初期操作により、粗生成物９．１１ｉを得、
それをＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００ＨＰＬＣ［ＣＨ
２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（７，
５：　９０．５　：　２　）〕によって精製した。

収量：２．４ｇ（２２％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８０６　（Ｍ＋−Ｈ）ロヘキ
サー４−ヱンイルメチル）アミノ〕ヱリスロマイシン（
化合物１５） 反応操作：　Ｄ　（ヱリスロマイシルアミン（１０，０
、ｐ、１３．６ミリモル）および１．２．３．６−チト
ラヒドロベンズアルデヒド（２，２、！９．　２０．４
ミリモル）〕反応時間：１時間 単離操作：初期操作により粗生成物（１２，６ｇ）を白
色泡として得、それをＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００
ＨＰ　ＬＣＵ、ＣＨ２Ｃｌ２−　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ＃
２　（５：　９５　）　：１によって精製した。

収量：１．６ｇ（１４％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８２９（Ｍ＋−Ｈ）実施例３
６９−デオキソ−９−［３−（メチルチオ）プロピル］
アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物２６） 反応操作＝Ｄ〔ヱリスロマイシルアミン（１０，０、＠
、１０．６ミリモル）および３−（メチルチオ）プロピ
オンアルデヒド（２，ＩＪ、　２０．４　　ミリモル）
〕反応時間：５時間 単離操作：先の操作により、粗生成物（１２，２ｇ）を
白色泡として得、これをＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５０
０ＨＰ　ＬＣ［ＣＨ２Ｃ（１２−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ６
２（１：　９　）　）によって精製した。

収量：１．５．ＦＣ１３％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８２３（Ｍ＋−Ｈ）実施例３
７９−デオキソ−９−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物２
２） 反応操作：　Ｄ　Ｃヱリスロマイシルアミン（５−Ｏｙ
、６．８ミリモル）および３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピオンアルデヒド（１，０，９，１０，２ミ
リモル）〕 反応時間：５時間〔３時間後に、ナトリウム・ンアノボ
ロヒドリド（１０，２ミリモル）を追加し、１時間後に
アルデヒド（１０，２−：ＩＪモル）を追加した。５時
間後のＴＬＣは、１時間後に起きていた以上に転換の進
んでいないことを示してい九〕単離操作：後処理するこ
とにより白色泡を得、それをアセトニトリルから結晶化
した。

収量二８６４■（１６％） ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　８２１（Ｍ＋−Ｈ）実施例３８
９−デオキソ−９−（（７−メドキシー３，７−シメチ
ルオクチル）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物２４） 反応操作：Ｄ（ヱリスロマイシルアミン（５，０、ｐ、
６．８ミリモル）および７−メドキシー３．７−シメチ
ルオクタンアルデヒド（１，９ｇ、　　１０．２ミリモ
ル）〕 反応時間：１時間 単離操作：初期操作により、粗生成物（６，６ｇ）を得
、それをシリカ重力（ｇｒａｖｉｔｙ　）カラムクロマ
トグラフィー〔ＣＨ２Ｃｌ２→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｅ２
（１：２４））によって精製した。

収量：ｉ、０．ｐ（１６％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　９０４（Ｍ−１−Ｈ）−メト
キシプロピル）エチル〕アミノ〕ヱリスロマイシン（化
合物２５） 米国特許４，０４８，３０６に記載の如くに製造した（
９Ｓ）−９，１１−ジブオキソ−９，１ｔ−４イミノ［
２−（２−メトキシヱトキシ）ヱチリデン〕オキシ〕ヱ
リスロマイシン（１，０、ｐ、　　１．２ミリモル）を
ＣＨ３ＣＮ　（５ｍｌり　　と０．５Ｍリン酸カリウム
緩衝液（５ｍＬｐＨ４，５）とに溶解した。６　ＮＨＣ
ｆｆを添加して、得られた溶液のｐＨを５．０に調節し
た。ナトリウム・シアノボロヒドリド（３０２Ｍｇ、　
４．８　　ミリモル）を加え、混合物を室温で９０時間
撹拌した。

反応混合物を、一般的操作りに記載のように操作するこ
とで、粗生成物１．５ｇを得た。この粗生成物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーに入れ、ＣＨ２Ｃｎ
２　、Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨ２ＣＮ２　（１：　２４　）お
よびＭｅ　ＯＨ／ＣＨ２Ｃ（１２（２：　２３　）によ
って溶離することで精製した。

収量：　４５０１９（４５％） ＦＤＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８３７（Ｍ−ｔ−Ｈ）ヱリス
ロマイシルアミン（１５０ｇ、０．２０４モル）および
プロピオンアルデヒド（１８ｇ、０．３１０モル）を、
テトラヒドロフラン（７５０ｍＱ）とメタ／−ル（１２
００ｄ）との混合液に溶解した。この溶液を、５％パラ
ジウム−カーボン（１５０，＠）によって、１２０℃、
１６時間、５００　ｐｓｉで水素添加した。次いで、溶
液を減圧下で取り除くことにより、粗生成物１３３ｇを
得た。この物質を、逆相シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１５μ、Ｃ８）に入れ、ＣＨ３ＣＮを０〜５％
含有する水性（０，２５％）酢酸で溶離することにより
精製した。

実施例４１９−デオキソ−９−４（２−メトキシヱチル
）アミノ〕ヱリスロマイシン（化合物メトキシアセトア
ルデヒド・ジメチルアセタール（０，７９ｍ（！、６．
２ミリモル）をＩＮ塩酸（６ｍＱ）に入れ、４時間撹拌
した。

ヱリスロマイシルアミン（３，Ｏｊｉ、　　４．１　ミ
＋）　−ｖ−ル）をアセトニトリル（１２ｍＱ）に加温
しながら溶解し、リン酸ナトリウム緩衝液（１２ｍＬ　
　０．５Ｍ、ｐＨ６，５）を加えた。酸性メトキシアセ
トアルデヒド溶液を滴下によって、添加した。反応混合
物のｐＨが５．０になるまで、塩酸（６Ｎ）を注意して
加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウ
ムシアノボロヒドリド（３９０４，６，２ミリモル）を
加えた。ナトリウム・シアノボロヒドリドを加えて１時
間後に、混合物を操作りの如く操作して、白色固形物２
．６ｇを得た。

固形物を７ラツシユクロマトグラフイーしシリカゲルｉ
　ＣＨ２（Ｊ’２’ＣＨ３０Ｈ（２４：１）溶離溶媒〕
にかけることで、標題化合物１．１ｇ（収率３４％）を
得た。ＦＤＭＳ：　ｍ／ｚ　　７９４（Ｍ＋Ｈ）第■−
Ｘ表は、本明細書に示した化合物のプロトン核磁気共鳴
（ＮＭＲ）データを一覧表にしたものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）：▲数式、化学式、表等があります▼（１
   ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素あるいは−ＮＨＣＨ
   ＿２Ｒ＿５であるが互いに異なるものであり、Ｒ＿３は
   水素またはヒドロキシルであり、Ｒ＿４は水素またはメ
   チルであり、Ｒ＿５は水素であるかまたは、ハロゲン、
   ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、シアノ、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル、モノまたはジ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿
   ｓ、Ｒ＿６−置換フェニルまたは３〜７員環のＲ＿６−
   置換単環式ヘテロ環基、の中から選ばれる１〜３個の置
   換分を有することもあるＣ＿１−Ｃ＿１＿４アルキルま
   たは基−（ＣＨ＿２）＿ｌＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＹ（ここ
   で、Ｘは酸素あるいは硫黄、Ｙは−Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｎ
   ＣＨ＿３、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓまたは−Ｎ〔（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＣＨ＿３〕＿２、ｌは１または２、ｍは１〜３
   の整数、ｎは０〜３の整数、ｓは２〜７の整数、Ｒ＿６
   は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルコキシを表わす）である。 ただし、基Ｒ＿５に於ける置換分が、ヒドロキシル、シ
   アノ、アルコキシカルボニル、モノまたはジアルキルア
   ミノ、あるいは−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓである時は、基−
   ＮＨＣＨ＿２Ｒ＿５の窒素原子から２番目の炭素原子が
   第４級である場合を除き、その２または３番目の炭素原
   子に該置換分が位置することはない。〕で示される化合
   物およびその塩。 ２、Ｒ＿５が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキルまたは
   置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキルである第１項に記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿５がＣ＿１−Ｃ＿５アルキルまたは置換Ｃ＿１
   −Ｃ＿５アルキルである第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿５がＣ＿６−Ｃ＿１＿４アルキルまたは置換Ｃ
   ＿６−Ｃ＿１＿４アルキルである第２項に記載の化合物
   。 ５、Ｒ＿５が基−（ＣＨ＿２）＿ｌＸ（ＣＨ＿２）＿ｍ
   Ｙまたは置換された基−（ＣＨ＿２）＿ｌＸ（ＣＨ＿２
   ）＿ｍＹである第１項に記載の化合物。 ６、Ｘが酸素であって、Ｙが−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ
   ＿３である第５項に記載の化合物。 ７、式（２）▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＿３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ＿
   ４は水素またはメチルであり、Ｒ＿７はＣＨ＿２Ｒ＿５
   、Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル、−ＣＨＲ＿８（ＣＨ
   ＿２）＿ｐＲ＿９、−（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＿１＿０、あ
   るいは−ＣＨ＿２（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｒＡｒであり、Ｒ＿
   ５は水素であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、シアノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシカルボニル、モノまたはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）アミノ、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓ、Ｒ＿６−置
   換フェニルまたは３〜７員環のＲ＿６−置換単環式ヘテ
   ロ環基、の中から選ばれる１〜３個の置換分を有するこ
   ともあるＣ＿１−Ｃ＿１＿４アルキルまたは基−（ＣＨ
   ＿２）＿ｌＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＹのいずれかであり、Ｒ
   ＿６は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルあるい
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、Ｒ＿８はＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ＿
   ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシ、モノまたはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ア
   ミノ、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓあるいはフェニルであり、
   Ｒ＿１＿０はヒドロキシル、シアノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシカルボニル、モノまたはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）アミノあるいは−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓであり、
   Ａｒは１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはヒドロキシル
   置換分を有することもあるフェニル、または５〜７員環
   のＲ＿６−置換単環式芳香族ヘテロ環基であり、Ｘは酸
   素または硫黄であり、Ｙは−Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿
   ３、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓまたは−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿
   ｎＣＨ＿３〕＿２であり、ｌは１または２であり、ｍは
   １〜３の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは１
   〜５の整数であり、ｑは２または３であり、ｒは０また
   は１であり、ｓは２〜７の整数である〕 で示される化合物、およびその塩。 ８、式（３）：▲数式、化学式、表等があります▼（３
   ） 〔式中、Ｒ＿３は水素またはヒドロキシルであり、Ｒ＿
   ４は水素またはメチルであり、Ｒ＿１＿１は−Ｎ（ＣＨ
   ＿３）Ｒ＿７または−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓであり、Ｒ＿
   ７はＣＨ＿２Ｒ＿５、Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル、
   −ＣＨＲ＿８（ＣＨ＿２）＿ｐＲ＿９、−（ＣＨ＿２）
   ＿ｑＲ＿１＿０、あるいは−ＣＨ＿２（ＣＨ＝ＣＨ）＿
   ｒＡｒであり、Ｒ＿５は水素であるか、または、ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、シア
   ノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル、モノまたは
   ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、−Ｎ（ＣＨ＿２
   ）＿ｓ、Ｒ＿６−置換フェニルまたは３〜７員環のＲ＿
   ６−置換−単環式ヘテロ環基、の中から選ばれる１〜３
   個の置換分を有することもあるＣ＿１−Ｃ＿１＿４アル
   キルまたは基−（ＣＨ＿２）＿ｌＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＹ
   のいずれかであり、Ｒ＿６は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキルあるいはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであ
   り、Ｒ＿８はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニルまたは
   ベンジルであり、Ｒ＿９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）アミノ、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓある
   いはフェニルであり、Ｒ＿１＿０はヒドロキシル、シア
   ノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル、モノまたは
   ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ、あるいは−Ｎ（
   ＣＨ＿２）＿ｓであり、Ａｒは、１またはそれ以上のハ
   ロゲン。 Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシま
   たはヒドロキシル置換分を有することもあるフェニル。 または５〜７員環のＲ＿６−置換単環式芳香族ヘテロ環
   基であり、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは−Ｘ（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＣＨ＿３、−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓまたは−Ｎ
   〔（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３〕＿２であり、ｌは１また
   は２であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜３の整
   数であり、ｐは１〜５の整数であり、ｑは２または３で
   あり、ｒは０または１であり、ｓは２〜７の整数である
   〕で示される化合物、およびその塩。 ９、医薬的に許容できる担体、希釈剤あるいは賦形剤と
   ともに、第１、７または８項にそれぞれ記載の式（１）
   、（２）または（３）で示される化合物のいずれか、あ
   るいはその医薬的に許容できる塩を活性成分として含有
   する医薬製剤。 １０、第１、７または８項にそれぞれ記載の式（１）、
   （２）または（３）で示される化合物のいずれか、ある
   いはその医薬的に許容できる塩を、ヒトを除く温血動物
   に投与することからなる、該動物の感染症を治療、管理
   または予防する方法。