DE19518917A1 - Stabile, konzentrierte lokalverträgliche Erythromycylamin-Lösungen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, gepufferte, konzentrierte Erythromycylamin-Lösung mit guter Lokalverträglichkeit und deren Verwendung in der Medizin und Veterinärmedizin.

Die moderne Medizin und Veterinärmedizin benötigt hochwirksame Antibiotika zur Behandlung von durch grampositive und -negative Organismen verursachte Erkrankungen. Erythromycin und seine Derivate sind aus dem Stand der Technik als solche bekannt, die aber üblicherweise in Form von Tabletten appliziert werden. Beispielsweise werden diese Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen der Atmungsorgane eingesetzt. Die orale Applikation weist bei bestimmten Tierarten - z. B. Wiederkäuern - gravierende Nachteile auf, so daß in der Regel injizierbare Darreichungsformen bevorzugt werden. Ein bekannter Nachteil der oralen Verabreichung besteht aufgrund des im Magen herrschenden pH-Werts in der ungenügenden Stabilität und dadurch bedingten schlechten Verfügbarkeit und Wirksamkeit des Erythromycins.

Lösungen des Erythromycins konnten sich vor allem bei höheren Konzentrationen aufgrund geringer Stabilität (Lagerfähigkeit) und mangelnder Lokalverträglichkeit kaum durchsetzen.

Da diese Lösungen zur leichten und kontrollierbaren Applizierbarkeit, beispielsweise bei Injektionen und Infusionen, in der Medizin bzw. Veterinärmedizin von großem Nutzen sind, ist die Überwindung der obigen Nachteile von besonderer Bedeutung.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß das Erythromycinderivat Erythromycylamin in einer gepufferten, konzentrierten, wäßrigen Lösung eine hohe Stabilität (Lagerbeständigkeit) und trotz hoher Konzentration eine hervorragende Lokalverträglichkeit aufweist.

Die erfindungsgemäße Lösung wird wie folgt hergestellt:
Erythromycylamin wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einem wässerigen Puffer-System gelöst. Geeignete Puffersysteme sind solche, die in einem pH- Bereich zwischen 5 und 8 und bevorzugt zwischen 6 und 7 puffern. Die Verwendung von physiologisch verträglichen Puffersystemen ist vorteilhaft.

Beispiele geeigneter Puffersysteme sind TRIS-Maleat/NaOH, KH₂PO₄/NaOH, Triäthanolamin·HCl/NaOH, Triäthanolamin/HCl, Na-Pyrophosphat/HCl, Tris(hydroxymethyl)aminomethan/HCl, Borsäure/Borax, Citronensäure/NaOH Essigsäure/NaOH und Diethanolamin/HCl, wobei Phosphatpuffer besonders bevorzugt sind. Die Wirkstoffkonzentration kann zwischen 5 und 40, bevorzugt 7 bis 30 Gew.% und besonders bevorzugt zwischen 10 und 20 Gew.% betragen. Die entstandene Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen, die anschließend zugeschmolzen werden, oder sterilen Vials, die mit sterilen Gummistopfen und Aluminiumkappen verschlossen werden, abgefüllt. Gegebenenfalls kann ein Konservierungsmittel zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Lösung kann beispielsweise zur Therapie und Prophylaxe von Staphylokokken- und E. Coli-Infektionen, Salmonellose, Mischinfektionen des Atmungs- und Verdauungstraktes, Septikämie und Panaritium eingesetzt werden.

Die nachfolgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäße Injektionslösung eine ausgezeichnete Stabilität aufweist.

Lösungsmittel
Puffer pH 6
(Wasser gepuffert) @	Konzentration, nominal	10%
(Wirkstoff)	[10,0 mg/ml]
Null	10,10 mg/ml
1 Monat 40°C	9,80 mg/ml
7 Monate 25°C	9,93 mg/ml
10 Monate 25°C	9,92 mg/ml

Die gute Lokalverträglichkeit der erfindungsgemäßen Erythromycylaminlösung ergibt sich aus dem geringen, durch den Saponintest ermittelten Hämolysegrad von 17%, bezogen auf die Totalhämolyse der Saponin-Kontrolle.

Zur Bestimmung des Hämolysegrads wurden 0,5 ml einer mit Phosphatpuffer gepufferten, 10 Gew.-% Erythromycylamin enthaltenden Lösung (10 g Erythromycylamin wurden mit einer wäßrigen Pufferlösung mit pH-Wert 7 von je 1 Mol/l Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliummonohydrogenphosphat auf 100 ml aufgefüllt) mit 0,05 ml einer Blutlösung (0,1 ml 3,8% Natriumzitratlösung mit 0,9 ml menschlichem Blut) gemischt und über 45 Minuten bei 37°C inkubiert.

Die Mischung wurde bei ca. 1000·g über 5 min zentrifugiert und 0,25 ml des Überstands mit 4,75 ml destilliertem Wasser versetzt und die Extinktion bei 578 nm vermessen. Als Standard wurde eine 1 : 1 Mischung der zuvor beschriebenen Blutlösung und einer physiologischen Salzlösung mit 1% Saponin verwendet.

Die Bestimmung des Hämolysegrads wurde mit Blutproben von drei Spendern durchgeführt, um individuelle Unterschiede auszuschließen.

Claims (6)

1. Lösung enthaltend Erythromycylamin als Wirkstoff in einer gepufferten wässerigen Lösung.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Lösung in einem pH-Bereich zwischen 5 und 8 gepuffert ist.

3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Lösung in einem pH-Bereich zwischen 6 und 7 gepuffert ist.

4. Lösung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet daß die Konzentration an Erythromycylamin mindestens 5 g pro 100 ml Lösung beträgt.

5. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Erythromycylamin zwischen 10 und 40 g pro 100 ml Lösungsmittel beträgt.

6. Verwendung einer Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Bereich der Veterinärmedizin.