CH676549A5 - - Google Patents
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- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
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CH 676 549 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine stabile isotonische wässrige Lösung eines spezifischen Chinolon-Carbon-säure-Biocides oder eines Salzes davon.
Während der vergangenen 5 Jahre sind bemerkenswerte Fortschritte auf dem Gebiet der synthetischen antimikrobilen Agenzien gemacht worden, insbesondere bei den Chinolon-Carbonsäuren. Die Chi-nolün-Carbonsäurederivate gemäss dieser Erfindung sind in dem am 9. Juli 1985 erteilten US-Patent Nr. 4 528 287 und im japanischen Patent 6 064 979 beschrieben. Für die Verwendung dieser Verbindungen für die Injektion oder für die Behandlung im Auge, in der Nase oder als Ohrentropfen oder auch als andere wässrige pharmazeutische Lösungen müssen diese Verbindungen in Wasser genügend lösbar sein und die wässrige Lösung muss isotonisch und gegen Licht und Wärme beständig sein. Antibiotische Lösungen, die Chinolon-Carbonsäurederivate gemäss der Erfindung enthalten, sind in dem japanischen Patent 61 180 771 beschrieben. Gemäss dieser Veröffentlichung war die Lösung basisch eingestellt, d.h. auf einen pH-Wert von 8 bis 11, um die Beständigkeit zu erhalten. Allgemein gesprochen sind aber wässrige Zusammensetzungen vorzugsweise neutral oder bezüglich des pH-Wertes schwach sauer. Für die Zubereitung von Lösungen zum Injizieren, zur Augenbehandlung oder für andere pharmazeutische Lösungen wird ebenfalls ein neutraler oder leicht saurer Zustand bevorzugt, damit der gleiche osmotische Druck vorhanden ist und dadurch Reizungen oder Gewebeschädigungen vermieden werden. Wenn man jedoch in dieser Richtung versucht, die eingangs genannte Verbindung, welche Bestandteil der erfin-dungsgemässen Lösung ist, hinsichtlich Erzielung gleichen osmotischen Drucks mit einem isotonisch wirkenden Agens zusammenzubringen, für welches Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder andere brauchbare und analoge Verbindungen üblich sind, so wird die Maximalkonzentration dieser Verbindung (I) (siehe nachstehende Definition) geringer als jene Konzentration, welche pharmazeutische Wirksamkeit entfaltet und die gewünschte wässrige Zusammensetzung lässt sich nicht herstellen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung erhält man nun eine stabile wässrige und isotonisch wirkende Lösung in folgender Weise: Zu der Verbindung 1-EthyI-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-pipera-zinyl)-4-oxochinolin-3-Carbonsäure gemäss der nachstehenden Strukturformel, die als Verbindung (1) bezeichnet wird oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon wird in beliebiger Reihenfolge Wasser und ein Po-lyalkoho! oder Borsäure zugefügt, um eine isotonische Lösung zu erhalten, und diese wird auf einen pH-Wert von 3 bis 6,5 eingestellt.
Im Verlaufe der Forschungsarbeiten zur Herstellung von nicht reizenden, stabilen und isotonisch wirkenden wässrigen Lösungen, die die vorgenannte Verbindung (I) oder ein Salz davon enthalten, wurde gefunden, dass die gewünschte wässrige und isotonisch wirkende Lösung durch Zugabe eines Polyalko-hols oder Borsäure zu erhalten ist, um die Lösung isotonisch zu machen, und durch Einstellung derselben auf einen pH-Wert von 3 bis 6,5. Wenn in dieser Weise vorgegangen wird, zeigt die Verbindung (I) dann sofort eine erhöhte Löslichkeit in Wasser im Bereich eines pH-Wertes unterhalb von ca. 6,5. Bei einem pH-Wert von oberhalb 9 beispielsweise wird die Löslichkeit grösser als die erforderliche Konzentration (etwa 0,3 Gew.-% pro Volumeneinheit) für Lösungen zur Augenbehandlung oder für Ohrtropfen. Im Gegensatz dazu zeigt jedoch die Verbindung eine verminderte Löslichkeit In Wasser bei einem gewünschten pH-Wert von 3 bis 6,5, wenn Natriumchlorid oder Kaliumchlorid oder entsprechende übliche Agenzien zum Isotonisieren zu verwenden versucht werden. Als Ergebnis weiterer Forschungen wurde jedoch gefunden, dass die Verwendung eines Polyalkohols oder Borsäure als isotonisch wirkendes Agens zu einer stabilen und isotonisch wirkenden wässrigen Lösung führt, welche die geeignete Löslichkeit oberhalb der erforderlichen Konzentration und bei dem richtigen pH-Wert besitzt.
Die wässrige Lösung gemäss Erfindung ist als Lösung zum Injizieren, für Ohrtropfen und als Lösung zur Augen- und Nasenbehandlung oder ähnliches verwendbar und enthält in jedem Fall die Verbindung (I) oder ein Salz davon und besitzt ein weites antibakterielles Spektrum für Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen.
Die Verbindung (I) lässt sich verwenden als freie basische Verbindung oder als Salz davon mit einer anorganischen Base (d.h. NaOH, KOH etc.), mit einer organischen Base (d.h. Mono-, di-, trialkyl-Amin etc.), mit einer anorganischen Säure (d.h. HCl, HNO3 etc), mit einer organischen Säure (d.h. Essigsäu-
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re, Zitronensäure etc). Giycerin, Mannit, Glukose, Xylitol, Xylose, Sorbit und Propylen-Glykol stellen geeignete Polyalkohole dar. Die Konzentration der Verbindung (I) oder des Salzes davon beträgt etwa 0,01 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 Gew.-% pro Volumeneinheit. Genügend Polyalkohoi oder Borsäure oder beides werden zum Isotonieren hinzugefügt, beispielsweise wird Borsäure in einer Menge von etwa 1,9%, Glyzerin in einer Menge von etwa 2,6%, Mannit in einer Menge von etwa 5,1% und Glukose in einer Menge von ca. 5,1% verwendet. Borsäure wird vorzugsweise nur für die örtliche Zubereitung verwendet, weil ihre Giftigkeit grösser ist als die höchste Giftklasse. Der pH-Wert der wässrigen Lösung liegt zwischen 3 und 6,5, mit einem bevorzugten Bereich zwischen 4 und 6,5. Die Einstellung des pH-Wertes wird mittels beliebiger herkömmlicher Methoden, beispielsweise durch Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure oder einer Base erreicht.
Soweit es mit den Zielen der vorliegenden Erfindung vereinbar ist, können für gewöhnliche wässrige Lösungen verwendete Bindemittel, d.h. Puffer zum Einstellen des pH-Wertes (Phosphatpuffer, Boratpuffer, Zitratpuffer, Acetatpuffer etc.), ferner Schutzmittel (Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxy-Ben-zoat, Benzylalkohol, p-Chloromethoxyphenole, Chlorokresole, Phenetylalkohol, Sorbinsäure oder ihre Salze, Methylosal, Chlorobutanole etc.), Chelatbildner (Natriumedetat, Natriumeitrat, kondensiertes Natriumphosphat etc.) der wässrigen Lösung gemäss der Erfindung beigegeben und/oder in dieser in üblichen Mengen vorhanden sein. Diese Substanzen können in der wässrigen Lösung vorgemischt vorhanden sein, mit Polyalkohoi oder Borsäure vermischt werden, oder hinterher zugefügt werden.
Je nach den Umständen kann eine wässrige Lösung zuerst mit Polyalkohoi oder Borsäure und den Bindemitteln zubereitet werden und die Verbindung (I) oder ihr Salz wird dann hinzugefügt. In jedem Fall kann man die geeignete Verfahrensweise auswählen, wobei von dem Polyalkohoi und der Borsäure zumindest eines in die saure Lösung der Verbindung (I) oder des Salzes davon eingebracht wird. Ge-wünschtenfalls können auch weitere pharmakologische Zusätze ausser der Verbindung (I) oder dem Salz davon beigegeben werden.
Die folgenden Beispiele geben Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung, ihre Zubereitung und ihre Verwendung an, jedoch ist die Erfindung nicht hierauf beschränkt.
Beispiel A
Die isotonischen Agenzien in ihrer Wirkung auf die Löslichkeit der Verbindung (I) - HCl.
Zu einer Mischung aus Wasser und isotonischen Agenzien wurde die Verbindung (I) "HCl beigegeben, um eine Lösung von 2 Gew.-% pro Volumeneinheit zu erhalten, woraufhin mit NaOH Lösung ein pH-Wert von 5 eingestellt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde während 24 Stunden in einem Wärmeschrank geschüttelt.
Nach der Filtration mit einem 0,45 um Filter wurde der Anteil der Verbindung (I) 'HCl in der Lösung mit der HPLC-Methode gemessen. Der pH-Wert nach der Filtration betrug 5. Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
Isotonisches Agens (Konzentration)
Löslichkeit der Verbindung (I) • HCl
Ohne Agens
1,3%
NaCl
(0,9%)
0,16%
KCl
(1,2%)
0,17%
Borsäure
(1,9%)
1,3%
Glyzerin
(2,6%)
1,2%
Mannit
(5,1%)
1,3%
Glukose
(5,1%)
1,3%
Die üblichen Agenzien NaCl und KCl reduzieren die Löslichkeit, aber Glyzerin, Mannit und Glukose reduzieren die Löslichkeit nicht.
Beispiel B
Stabilitätstest
Die folgenden Zusammensetzungen wurden in einen Polypropylen-Behälter gegeben und verblieben dort unter den in Tabelle II angegebenen Bedingungen. Proben wurden in den aus Tabelle II hervorgehenden Zeitintervallen entnommen, und es wurde das Aussehen, der pH-Wert und die prozentuale Konzentrationsänderung der Verbindung (I) "HCl bestimmt. Die Konzentration der Verbindung (I) 'HCl wurde mit der Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie bestimmt.
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Zusammensetzung
Verbindung (I) ■ HCl 0,3 g konzentriertes Glyzerin 2,4 g
EDTA " 2Na (Ethylendiamintetraessigsäure) 0,01 g
Benzalkoniumchlorid 0,002 g
NaOH geeignete Menge steril gereinigtes Wasser _ Zugabe bis 100 ml pH 6
Tabelle II
Verbleibender Anteil (%)
pH
Aussehen
Start
100.0
6.0
farblos und transparent
Raumtemperatur
1 Monat
100.0
6.0
farblos und transparent
2 Monate
100.0
6.0
farblos und transparent
3 Monate
99.6
6.0
farblos und transparent
40°G
1 Monat
100.0
6.0
farblos und transparent
2 Monate
100.0
6.0
farblos und transparent
3 Monate
99.4
6.0
farblos und transparent
60°C
1 Monat
99.9
6.0
farblos und transparent
Gestreutes Licht im Innenraum
1 Monat
98.7
6.0
farblos und transparent
Wie in Tabelle II angegeben ist, wurden keine signifikanten Änderungen in der Färbung, der Abscheî-dung, im pH-Wert oder eine Abnahme im Gehalt an aktiven Bestandteilen festgestellt.
Wie das Hydrochlorîdsalz zeigen auch die anderen Salze der Verbindung (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure die gleichen Wirkungen wie in Tabelle I und II angegeben ist.
Beispiel 1
Lösung für Augen- und Nasenbehandlung und Ohrentropfen
Verbindung (1) • HCl
0,3 g
Konz. Glyzerin
2,4 g
EDTA * 2Na
0,01 g
Benzalkoniumchlorid
0,002 g
NaOH
geeignete Menge steril gereinigtes Wasser
Zugabe bis 100 ml pH 6
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Beispiel 2
Lösung für Augenbehandlung
Verbindung (I) ' HCl
0,3 g
Borsäure
1,8 g
Natriumedetat
0,01 g
Methylparaben
0,02 g
NaOH
geeignete Menge steril gereinigtes Wasser
Zugabe bis 100 ml pH 6
Beispiel 3
Lösung für Injektionen
Verbindung (I)
0,3 g
Mannit
4,8 g
NaOH
geeignete Menge steril gereinigtes Wasser
Zugabe bis 100 ml pH 6
Zusammenfassend ergibt sich aus dem vorstehenden, dass mit der vorliegenden Erfindung eine neue und nützliche antibiotisch wirksame, isotonische, wässrige Lösung einer 1 -Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihy-dro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochinoIin-3-Carbonsäure oder ein Salz davon angegeben ist, für welche ein breites Anwendungsgebiet besteht und welche die vorstehend erwähnten Eigenschaften und Vorteile besitzt.
Es versteht sich, dass die Erfindung nicht beschränkt ist auf die genauen Details der Handhabung oder auf die genauen Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahrensweisen oder dargestellte und beschriebene Ausführungsformen, da Abänderungen und Äquivalente dem Fachmann auf diesem Gebiet offenkundig sind, weshalb die Erfindung nur durch den aus den Patentansprüchen sich ergebenden gesamten Schutzbereich begrenzt ist.
Claims (5)
1. Stabile Isotonische wässrige Lösung enthaltend eine antibiotisch wirksame Menge der Verbindung 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyI-1-piperazinyI)-4-oxochinolin-3-Carbonsäure oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz als antibiotisch aktiver Bestandteil derselben, sowie ferner eine isotonisch wirkende Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Polyalkohoi und Borsäure als isotonisch wirkendes Agens für die Lösung, welche auf einen pH-Wert von 3 bis 6,5 eingestellt ist,
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des antibiotisch wirksamen Bestandteils 0,01 bis 10 Gew.-% pro Volumeneinheit beträgt.
3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des antibiotisch wirksamen Bestandteils 0,3 bis 5 Gew.-% pro Volumeneinheit beträgt.
4. Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ihr pH-Wert 4 bis 6,5 ist.
5. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der antibiotisch wirksame Bestandteil 1-Ethyl-6,8-difiuoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyI)-4-oxochinolin-3-Carbonsäurehydrochlorid ist.
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Date | Code | Title | Description |
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PFA | Name/firm changed |
Owner name: ABBOTT JAPAN CO., LTD. Free format text: HOKURIKU PHARMACEUTICAL CO., LTD#1-CHOME, 3-14 TATEKAWA-CHO#KATSUYAMA-SHI/FUKUI (JP) -TRANSFER TO- ABBOTT JAPAN CO., LTD.#9-9, ROPPONGI 1-CHOME#MINATO-KU, TOKYO (JP) |
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PL | Patent ceased |