PT85808B

PT85808B - Processo de preparacao de uma solucao aquosa contendo uma quinolona do acido carboxilico

Info

Publication number: PT85808B
Application number: PT85808A
Authority: PT
Inventors: Kazumi Ogata; Hideo Terayama; Satoshi Takei
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1987-09-28
Publication date: 1990-11-20
Also published as: SE503256C2; CH676549A5; IT8720727A0; IT1205113B; GB8711275D0; JPH0696533B2; SE8701961D0; DE3715918A1; SE8701961L; PT85808A; GB2199745A; JPS63174930A; US4780465A; ES2007377A6; GB2199745B; FR2609394A1; DE3715918C2; FR2609394B1; CA1284109C

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de uma solução aquosa isotónica estável de um biocida específico de uma quinolona de ácido carboxílico ou de um seu sal.

Nos últimos anos, realizaram-se progressos notáveis na área dos agentes antimicrobianos sintéticos, especíalmente sob a forma de quinolona²; de ácidos carboxílicos. Os derivados de ácido carboxílico qui nolona deste invento são apresentados na Patente U.S. 4*528.287, publi) cada em 9 de Julho de 1985 e na Japan Kokai 60-64979* Para a utilização desses compostos em soluções injectáveis, oftálmicas ou intranasais, gotas otológicas ou outras soluções aquosas farmacêuticas, os compostos devem ser suficientemente solúveis em água e a sua solução aquosa deve ser isotónica e estável à luz e ao calor. Soluções microbiocidas conten do os derivados da quinolona do ácido carboxílico do invento são descritas na Japan Kokai 61-18C771* Nesta literatura, a sua solução foi ajustada basicamente, isto é, para um pH de 8 a 11, para obter estabilidade. Mas, em termos gerais, as formulações aquosas devem ter de pre ferência condições de pH neutras ou levemente ácidas. Para a preparação de soluções oftálmicas, injectáveis ou outras soluções farmacêuticas, é semelhantemente preferido usar-se condições neutras ou levemente ãci das de forma a isotonizar a pressão osmótica e evitar assim lesão ou irritação de tecidos. No entanto, ao tentar-se isotonizar 0 composto deste invento com um agente isotonizante seleccionado entre 0 cloreto de sódio, cloreto de potássio ou outros compostos análogos usuais, a concentração máxima deste composto torna-se menor do que a concentração que apresenta actividade farmacêutica não se podendo assim produzir uma formulação aquosa desejável. De acordo com 0 presente invento, obtêm-se agora uma solução aquosa e isotónica estável da seguinte forma: Ao ácido l-etil-6,8-difluoro-l ,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil )-4-oxo quinolina-3-carboxílico representado pela fórmula seguinte e designado por composto (i),

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ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, junta-se (em qualquer ordem) água e um poliácool ou ácido bórico para isotonizar a solução e a solução é ajustada a um pH de 3 a 6,5.

Através da nossa investigação, para produzir uma solução aquosa isotónica, estável e não-irritante contendo o composto (i) ou um seu sal verificou-se que se podia obter a solução aquosa isotóni ca desejada pela inclusão de um poliálcool ou de ácido bórico para isotonizar a solução, ajustando então o pH a um valor de 3 a 6,5· Assim, sob tais condições de acordo com o invento, o composto (l) apresenta imediatamente uma solubilidade em água aumentada na zona de pH abaixo de cerca de 6,5 ou de pH acima de cerca de 9, por exem pio, tornando-se a solubilidade superior à necessária ou concentração apropriada (cerca de 0,3% p/v.) para soluções oftálmicas e gotas otológicas. No entanto, em contraste, o composto apresenta uma solubilidade diminuída em água ao pH desejado de pH de 3 a 6,5 quando se tenta empregar cloreto de sódio, cloreto de potássio ou outros agentes isotonizantes análogos usuais. No entanto, como resultado de investigação posterior, verificou-se que a utilização de um poliálcool ou de ácido bórico como agente isotónico leva a uma solução aquosa estável e isotónica posuindo uma solubilidade conveniente acima da concentração necessária e apropriada e com o nível de pH correcto.

A solução aquosa deste invento é útil como solução injectá vel, para gotas otológicas, como solução intranasal ou oftálmica, ou similar, contendo em qualquer um dós casos o composto (i) ou um seu sal, apresentando um largo espectro antibacteriano para microorganis

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mos Gram-positivos e Gram-negativos.

composto (i) pode ser utilizado como composto básico livre ou como um seu sal com uma base inorgânica por exemplo ITaOH, KOH, etc.), com uma base orgânica (por exemplo, mono-, di-, trialquilamina, etc.), com um ácido inorgânico (por exemplo HG1, HlTOj, etc.), com um ácido or gânico (por exemplo ácido acético, ácido cítrico, etc.). Polialcoois adequados são por exemplo. Glicerina, manitol, glucose, xilitol, xilose, sorbitol e propileno-glicol. A concentração do composto (i) ou de um seu sal é de cerca de 0,01% a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,3% a cerca de 5% p/v. Junta-se poliálcool ou ácido bórico, ou ambos em quantidade suficiente para isotonizar, por exemplo o ácido bóri co é utilizado numa quantidade de cerca de 1,9%, a glicerina numa quan tidade de cerca de 2,6%, o manitol numa quantidade de cerca de 5,1% e a glucose numa quantidade de cerca de 5,1%· De preferência o ácido bórico é utilizado apenas para preparações tópicas porque tem uma toxici dade superior ao nível óptimo. 0 pH da solução aquosa está entre 3 © 6,5,sendo preferida uma gama de 4 a 6,5· 0 ajustamento do pH é efectuado por qualquer procedimento habitual, por exemplo empregando um áci do ou uma base, orgânicos ou inorgânicos.

Desde que compatíveis com os objeotos do presente invento, excipientes empregues em soluções aquosas usuais podem ser adicionados ou/e estar presentes em quantidades convencionais na solução aquosa deste invento, por exemplo, tampões para ajustar o pH (tampão fosfato, tampão borato, tampão citrato, tampão acetato, etc.), conservantes (cloreto benzalcónio, p-hidroxi-benzoato, álcool benzílico, p-clorometoxifenóis, clorocresóis, álcool fenetílico, ácido sórbico cu os seus sais, metilosal, clorobutanóis, etc.), agentes quelantes (edetato de sódio, citrato de sódio, fosfato de sódio condensado, etc.). Estas subs tâncias podem ser pré-misturadas na solução aquosa, misturadas com poliálcool ou com ácido bórico, ou adicionadas posteriormente.

De acordo com as circunstâncias, pode preparar-se primeiro uma solução aquosa com o poliálcool ou com o ácido bórico e adicionar-se depois os excipientes e o composto (i) ou os seus sais. Em qualquer dos casos, pode selecionar-se um procedimento conveniente, pelo qual pelo menos um dos dois, poliálcool ou ácido bórico, é introduzido na

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Η-622-ΡΤ solução ácida do composto (i) ou de ura seu sal. Se desejado, podem ad^ cionar-se também outros ingredientes medicionais para além do composto (i) ou de um sal seu derivado.

Os exemplos seguintes ilustram as formulações do presente in vento, a sua preparação e a sua utilidade, mas não devem ser considera dos limitativos do invento.

Exemplo A

Efeito de agentes isotónicos sobre a solubilidade do Composto (I).HC1

I

Adicionou-se o composto (i).IICl a uma mistura de água e agen tes isotónicos para se obter uma solução a 2/ p/v, seguindo-se o ajustamento do pH a 5 com uma solução de NaOH. A solução assim obtida foi agitada num termostato durante 24 horas. Após filtração cora um filtro de 0,45 2^,in,^me<li''¹“^se P^el° método HPLC o teor de Composto (i).HCl na solução. 0 valor do pH após filtração era de 5· Os resultados são apre sentados no Quadro I.

Quadro I

Agente i~otonico (concentração)

Solubilidade de composto (i).HCl

Nula		1,3 /
NaCl	(o,9/)	r. i ir?
KCl	(1,2/)	0,17/
ácido bórico	(1,9/)	1,3 /
Glicerina	(2,6/)	1 o í’
Manitol	(5,1/)	^A, -5 /
Glucose	(5,1/)	1 0 o-

Os agentes habituais, NaCl e EC1, redusem a solubilidade, mas a glicerina, o manitol e a glucose não reduzem a solubilidade.

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Exemplo B

Teste de estabilidade

As seguintes formulações foram embaladas num recipiente de polipropileno e armazenadas nas condições descritas, apresentados no Quadro II. Foram retiradas amostras nas alturas indicadas no Quadro II e avaliou-se quanto a aspecto, pH e alteração percentual da concentração de composto (i).HCl. A concentração de composto (i).HCl foi medida por cromatografia líquida de alta velocidade.

Formulação

Composto (l).HCl

Glicerina concentrada

EDTA.2Na

Cloreto de benzalcónio

ITaOH

Água esterilizada purificada

0,3 g

O Z Z-»

O**- 5

0,01 s

0,002 g quantidade adequada

q.b. para 100 ml pH 6

Quadro II

		Proporção	pH	Aspecto
		remanescente	d
Inicio		10C,0	6,0	Incolor e
				transparente
Temperatura ambiente	1 mês	100,0	6,0	1!
	2 meses	100,0	6,0	1!
	3 meses	99,6	6,0	II
40 °C	1 mês	100,0	6,0	ir
	2 meses	100,0	6,0	II
	3 meses	99,4	6,0	1!
60°C	1 mês	99,9	6,0	Π
Luz interior
dispersa	1 mês	9θ,7	6,0	H

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Tal como indicado no Quadro II, não se observaram alterações significativas de coloração, precipitação, pH, ou diminuição do teor de ingrediente activo. Os outros sais do composto (i), com um ácido or gânico ou inorgânico, diferentes do sal cloridrato, mostraram os mesmos efeitos, como indicado nos Quadros I e II.

Exemplo 1.

Solução oftálmica, gotas otológicas e solução intranasal:

Exemplo 2

Exemplo 3

Composto (l).HCl	0,3 g
Glicerina concentrada	2,4 g
EBTA.2Na	0,01 g
Cloreto de benzalcónio	0,002g
NaOH	quantidade adequada
Agua esterilizada purificada	q.b. para 100 ml
pH 6
Solução oftálmica:
Composto (i).HCl	0,3 S
Ácido bórico	1,8 g
Edetato de sódio	0,01 g
Ketilparabeno	0,02 g
NaOH	quantidade adequada
Água esterilizada purificada	q.b. para 100 ml
pH 6
Solução injectável:
Composto (i).HCl	0,3 g
Manitol	4,8 g
NaOH	quantidade adequada
Água esterilizada purificada	q.b. para 100 ml

pH 6

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Em conclusão, é evidente do acima exposto que o presente invento proporciona uma solução aquosa isotónica do ácido l-etil-6,8-difluoro-l,4-d.i-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil )-4-oxoquinolina-3-carboxí lico ou de um sal seu derivado, nova e eficaz como microbiocida com uma larga esfera de utilidade e tendo as características e vantagens acima expostas.

Deve entender-se que o invento não se limita aos pormenores exactos de operação ou aos compostos, composições, métodos, processos ou concretizações exactos, mostrados e descritos, já que modificações ou equivalentes serão evidentes para quem for perito na técnica, devendo assim o invento ser apenas limitado pela totalidade do âmbito que pode ser legalmente acordado às reivindicações apensas.

Claims

_ processo de preparação de uma solução aquosa, isotónica, estável caracterizado por se associar uma quantidade microbiocida eficaz do composto, o ácido l-etil-6,B-difluoro-l,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico ou de um seu sal farmaceu ticamente aceitável, como seu ingrediente activo microbiocida principal, e com uma quantidade isotonizante de um composto seleccionado do grupo consistindo num poliálcool e ácido bórico, como agente, isotonizante para a solução, sendo o pH da solução ajustado para cerca de 3 a cerca I de 6,5.
2& - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a quantidade de ingrediente activo microbiocida principal ser de 0,01 a 10 por cento, peso por volume.
3^a - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por a quantidade de ingrediente activo microbiocida principal ser de 0,3 a cerca de 5 por cento, peso por volume.
4³ - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o pH ser 4 a 6,5.
5^a -Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por 0 ingrediente activo microbiocida principal ser o cloridrato do áci do l-etil-6,8-difluoro-l,4-d.i-hidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico.