BRPI0721255A2 - formulações de olopatadina para administração nasal tópica - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES DE OLOPATADINA PARA ADMINISTRAçãO NASAL TõPICA. A presente invenção refere-se a formulações tópicas de olopatadina para o tratamento de distúrbios alérgicos e inflamatórios do nariz são descritos. As formulações aquosas contém aproximadamente 0,6% (peso/volume) de olopatadina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES DE OLOPATADINA PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL TÓPICA".

Antecedentes da Invenção Camoo da Invenção

A presente invenção refere-se às formulações tópicas usadas

para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias. Mais particularmen- te, a presente invenção refere-se às formulações de olopatadina e seu uso para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios alérgicos ou inflamatórios. Descrição da Técnica Relacionada 1 o Como ensinado nas Patentes dos Estados Unidos Nos 4.871.865

e 4.923.892, ambas designadas por Burroughs Wellcome Co. ("as Patentes Burroughs Wellcome"), certos derivados de ácido carboxílico de doxepina, incluindo olopatadina (nome químico: ácido Z-11-(3-dimetilaminopropili- deno)-6, 11-di-hidrodibenz[b,e]oxepina-2-acético), têm atividade antiasmáti- ca e anti-histamina. Estas duas Patentes classificam os derivados de ácido carboxílico de doxepina como estabilizantes de mastócito com ação anti- histamínica porque eles são acreditados inibirem a liberação de autacoides (isto é, histamina, serotonina, e similares) de mastócitos e inibirem direta- mente os efeitos de histamina sobre os tecidos alvo. As Patentes Burroughs Wellcome ensinam várias formulações farmacêuticas contendo os derivados de ácido carboxílico de doxepina, incluindo Spray Nasal e formulações oftálmicas. Vide, por exemplo, Coluna 7, linhas 7 - 26, e Exemplos 8 (H) e 8 (I) da Patente '865.

A Patente dos Estados Unidos n° 5.116.863, designada por Kyo- wa Hakko Kogyo Co., Ltd.,("a Patente Kyowa"), ensina que os derivados de ácido acético de doxepina e, em particular, olopatadina, têm atividade antia- lérgica e anti-inflamatória. Olopatadina é a forma eis do composto tendo a Fórmula: Formas de medicamento ensinadas pela Patente Kyowa para os derivados de ácido acético de doxepina incluem uma ampla faixa de veículos aceitáveis; entretanto, apenas formas de administração oral e injeção são mencionadas.

A Patente dos Estados Unidos N0 5.641.805, designada por Al-

con Laboratories, Inc. e Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., ensina formulações oftálmicas tópicas contendo olopatadina para o tratamento de doenças de olho alérgicas. De acordo com a Patente '805, as formulações tópicas po- dem ser soluções, suspensões e géis. As formulações contêm olopatadina, um agente isotônico, e "se requerido, um conservante, um agente de tampo- namento, um estabilizante, um veículo viscoso e similares." Vide a Coluna 6, linhas 30 - 43. "Álcool [P]olivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico ou similares" são mencionados como o veículo viscoso. Vide a Coluna 6, linhas 55 - 57.

PATANOL® (solução oftálmica de cloridrato de olopatadina) a

0,1% é atualmente o único produto de olopatadina comercialmente disponí- vel para uso oftálmico. De acordo com sua informação de rotulagem, ele contém cloridrato de olopatadina equivalente a 0,1% de olopatadina, 0,01% cloreto de benzalcônio, e quantidades não-específicas de cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (para ajus- tar o pH) e água purificada.

Formulações de olopatadina tópicas que são eficazes como pro- dutos para o tratamento de condições alérgicas ou inflamatórias no nariz são desejáveis. Sumário da Invenção

A presente invenção fornece formulações de olopatadina tópicas que são eficazes como produtos para o tratamento de distúrbios alérgicos ou inflamatórios do nariz. As formulações da presente invenção são soluções aquosas que compreendem aproximadamente 0,6% de olopatadina. A des- peito de suas concentrações relativamente elevadas de olopatadina, elas não contêm qualquer ingrediente polimérico como um ingrediente de realce de estabilidade física. As formulações contêm um sal de fosfato que permite que o pH das formulações seja mantido dentro da faixa 3,5 - 3,95 e que também auxilia na solubilização do fármaco de olopatadina na presença de cloreto de sódio.

Entre outros fatores, a presente invenção é baseada na desco- berta de que Spray Nasal, formulações de solução de olopatadina, estáveis podem ser preparados dentro de uma faixa de pH de 3,5 - 3,95 usando um tampão de fosfato sem a necessidade de qualquer ingrediente polimérico para realçar a solubilidade ou estabilidade física da formulação. Breve Descrição dos Desenhos As Figuras 1A e 1B mostra o perfil de solubilidade de pH de olo-

patadina.

A Figura 2 mostra o efeito de NaCI e Na2HPO4 sobre a dissolu- ção de olopatadina em água.

A Figura 3 mostra o efeito de NaCI e Na2HPO4 sobre a dissolu- ção de olopatadina em um veículo nasal.

A Figura 4 mostra o efeito das concentrações de NaCI e Na2HPO4 sobre a taxa de dissolução de olopatadina em um veículo nasal.

A Figura 5 mostra a capacidade de tampão de uma composição de Spray Nasal de olopatadina. Descrição Detalhada da Invenção

A menos que de outro modo indicado, todas as quantidades de componente são apresentadas em uma base % (peso/volume) e todas as referências às quantidade de olopatadina são para base livre de olopatadina.

Olopatadina é um composto conhecido que pode ser obtido por métodos descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.116.863, os teores completos da qual são pelo qual incorporados por referência na presente especificação. As formulações de solução da presente invenção contêm 0,54 - 0,62% de olopatadina. Preferivelmente, as formulações de solução contêm 0,6% de olopatadina. A olopatadina tem tanto um grupo funcional carboxílico (pKai =

4,18) quanto um grupo amino terciário (pKa2 = 9,79). Ela existe em diferen- tes formas tônicas dependendo do pH da solução. A olopatadina existe pre- dominantemente como um zwitteríon na faixa de pH entre os valores pKa com um grupo carboxílico negativamente carregado e um grupo amino terci- ário positivamente carregado. O ponto isoelétrico do zwitteríon de olopatadi- na é no pH 6,99. Em um pH menor do que pKai, a olopatadina catiônica (com grupo amino terciário ionizado) é dominante. Em um pH maior do que pKa2, a olopatadina aniônica (com grupo carboxílico ionizado) é dominante. Equilíbrio de Ácido-Base de Olopatadina

Cátion Zwitteríon Ânion

PKa1 = 4,18 pKa2 = 9,79

Em muitas moléculas zwitteriônicas, tais como aminoácidos, in-

terações iônicas intramoleculares não são significantes ou não existem. Po- rém a estrutura de olopatadina é tal que as interações intramoleculares exis- tam e sejam significantes, possivelmente devido a distância e ângulo de li- gação entre os grupos funcionais contrariamente carregados. Esta interação reduz eficazmente o caráter iônico e dipolo da molécula. O efeito de rede das interações intramoleculares entre os grupos funcionais contrariamente carregados é a redução da solubilidade aquosa de olopatadina. Olopatadina tem o perfil de solubilidade de pH mostrados nas Figuras 1A (teórico) e 1B (obtido usando tampão de fosfato). Geralmente, olopatadina será adicionada na forma de um sal

farmaceuticamente aceitável. Exemplos dos sais farmaceuticamente aceitá- veis de olopatadina incluem sais de ácido inorgânico tais como cloridrato, hidrobrometo, sulfato e fosfato; sais de ácido orgânico tais como acetato, maleato, fumarato, tartarato e citrato; sais de metal de álcali tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sal de mag- nésio e sal de cálcio; sais de metal tais como sal de alumínio e sal de zinco; e sais de adição de amina orgânica tais como sal de adição de trietilamina (também conhecido como trometamina), sal de adição de morfolina e sal de adição de piperidina. A forma mais preferida de olopatadina para uso nas composições de solução da presente invenção é o sal de cloridrato de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-di-hidro-dibenz-[b,e]oxepin-2-acético. Quando olopatadina é adicionada às composições da presente invenção nesta forma de sal, 0,665% de cloridrato de olopatadina é equivalente a 0,6% de base livre de olopatadina. Preferivelmente, as composições da pre- sente invenção compreendem aproximadamente 0,665% de cloridrato de olopatadina.

Além da olopatadina, as composições de solução aquosas da presente invenção compreendem um sal de fosfato. O sal de fosfato não ajuda a manter o pH das composições dentro da faixa de pH alvejado de 3,5 - 3,95 contribuindo para a capacidade de tampão das composições, porém também ajuda a solubilizar a olopatadina. Sais de fosfato adequados para uso nas composições da presente invenção incluem fosfato de sódio mono- básico, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio tribásico, fosfato de potás- sio monobásico, fosfato de potássio dibásico, e fosfato de potássio tribásico, O sal de fosfato mais preferido é o fosfato de sódio dibásico. As composi- ções da presente invenção compreendem uma quantidade de sal de fosfato equivalente (em uma base de contribuição de osmolaridade) a 0,2 - 0,8%, preferivelmente 0,3 — 0,7%, e mais preferivelmente 0,4 - 0,6% de fosfato de sódio dibásico. Em uma modalidade preferida, o sal de fosfato é fosfato de sódio dibásico em uma concentração de 0,4 - 0,6% (peso/volume). Em uma modalidade mais preferida, as composições contêm 0,5% (peso/volume) de fosfato de sódio dibásico. O tampão de fosfato é comumente usado nas composições far-

macêuticas formuladas próximas ao pH neutro. O tampão de fosfato (pKai - 2,12, pKa2 = 7,1 , pKa3 = 12,67) não seria normalmente escolhido para uma composição aquosa com uma faixa pH alvo de 3,5 - 3,95 porque ele tem baixa capacidade de tampão naquela região. Outros agentes de tampona- mento são comumente usados em composições farmacêuticas aquosas, incluindo tampão de acetato, citrato e borato, porém não são adequados pa- ra uso nas composições nasais tópicas da presente invenção. Tampões de borato não são adequados porque eles não têm capacidade de tampão sig- nificante na faixa de pH 3,5 - 3,95. Embora os tampões de acetato e citrato tenham capacidade de tampão nesta região, eles não são preferidos, por que eles têm o potencial de causar irritação aos tecidos mucosais nasais e sabor e/ou cheiro indesejável.

Além da olopatadina e sal de fosfato, as composições da pre- sente invenção compreendem cloreto de sódio como um agente de ajuste de tonicidade. As composições contêm cloreto de sódio em uma quantidade suficiente para causar a composição final ter uma osmolaridade nasalmente aceitável, preferivelmente 240 - 350 mOsm/kg. Mais preferivelmente, a quan- tidade de cloreto de sódio nas composições da presente invenção é uma quantidade suficiente para causar as composições ter uma osmolaridade de 260 - 330 mOsm/kg. Em uma modalidade preferida, as composições contêm 0,3 - 0,6% de cloreto de sódio. Em uma modalidade mais preferida, as com- posições contêm 0,35 - 0,55% de cloreto de sódio, e em uma modalidade mais preferida, as composições contêm 0,35 - 0,45% de cloreto de sódio.

As composições da presente invenção também contêm um a- gente de ajuste de pH farmaceuticamente aceitável. Tais agentes de ajuste de pH são conhecidos e incluem, porém não estão limitados a, ácido clorí- drico (HCI) e hidróxido de sódio (NaOH). As composições da presente in- venção preferivelmente contêm um agente de ajuste de pH suficiente para obter um pH de composição de 3,5 - 3,95, e mais preferivelmente, um pH de 3,6-3,8.

Em uma modalidade, as composições aquosas da presente in- venção consistem essencialmente em olopatadina, tampão de fosfato, clore- to de sódio, um agente de ajuste de pH, e água, e têm um pH de 3,5 - 3,95. Estas composições podem ser fabricadas como composições estéreis e em- baladas em recipientes de aerossol pressurizado, de múltiplas doses para evitar contaminação microbiana. Em outra modalidade, as composições aquosas da presente invenção contêm um conservante e um agente de que- lação tal que as composições passem nos critérios de United States Phar- macopeia/National Formulary XXX para eficácia antimicrobiana, e mais pre- ferivelmente os critérios de Pharm. Eur. 5a Edição para conservação antimi- crobiana (Pharm. Eur. B Padrão de Eficácia Conservante). Conservantes adequados incluem éster de ácido p-hidroxibenzóico, cloreto de benzalcônio, brometo de benzododecínio, e similares. Agentes de quelação adequados incluem edetato de sódio e similares. O ingrediente conservante mais prefe- rido para uso nas composições da presente invenção é cloreto de benzalcô- nio ("BAC"). A quantidade de cloreto de benzalcônio é preferivelmente 0,005 — 0,015%, e mais preferivelmente 0,01%. O agente de quelação mais prefe- rido é o dissódio de edetato ("EDTA"). A quantidade de dissódio de edetato nas composições da presente invenção é preferivelmente 0,005 - 0,015%, e mais preferivelmente 0,01%.

As composições de solução aquosas da presente invenção não contêm um ingrediente polimérico destinado a realçar a solubilidade de olo- patadina ou a estabilidade física da solução. Por exemplo, as composições da presente invenção não contêm polivinilpirrolidona, ácido polistirenossulfô- nico, ácido polivinílico, ácido polivinil acrílico, hidroxipropilmetil celulose, car- boximetil celulose de sódio ou goma xantano.

As composições da presente invenção são preferivelmente em- baladas em recipientes de plástico opaco. Um recipiente preferido é um reci- piente de polietileno de alta densidade equipado com uma bomba Spray Nasal. Preferivelmente, a embalagem é designada para fornecer as caracte- rísticas de spray descritas na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos, de copendência, comumente designado N0- 2006/0110328, que é incorporada aqui por referência. A presente invenção também se refere a um método de trata-

mento de rinite alérgica compreendendo administrar topicamente às cavida- des nasais uma composição contendo 0,6% de olopatadina, tampão de fos- fato, cloreto de sódio, um agente de ajuste de pH, e água. As composições opcionalmente contêm um ou mais ingrediente conservantes. Preferivelmen- te, as composições são administradas tal que 1200 mcg de olopatadina (por exemplo, 600/mcg por 100 microlitros de spray χ dois sprays) sejam libera- dos a cada narina, duas vezes por dia. Certas modalidades da invenção são ilustradas nos seguintes

Exemplos.

Exemplo 1: Solução Nasal de Administração Tópica. Tabela 1

Ingrediente Quantidade (%, peso/volume) Cloridrato de Olopatadina 0,665a Cloreto de Benzalcônio 0,01 Dissódio de Edetato, Diidrato 0,01 Cloreto de Sódio 0,41 Fosfato de Sódio Dibásico, Anidroso 0,5 Acido Clorídrico e/ou Hidróxido de Sódio Ajuste para pH 3,7 ± 0,1 Água Purificada Qs a 100

a 0,665% peso/volume de cloridrato de olopatadina (665 mcg/100 microlitros de spray) é equivalente a 0,6% peso/volume olopatadina como base (600 mcg/100 microlitros de spray).

Um procedimento de composição exemplar para a composição nasal mostrada na Tabela 1, é descrito abaixo.

1. Tarar um vaso de composição adequado com uma barra de agitação magnética. Adicionar aproximadamente 80% do peso de batelada de água purificada.

2. Durante a agitação, adicionar fosfato de sódio dibásico (ani- droso), cloreto de sódio, dissódio de edetato, cloreto de benzalcônio e HCI de olopatadina.

3. Adicionar equivalente a aproximadamente 0,55 g, 6N de ácido clorídrico por 100 ml de batelada.

4. Deixar tempo adequado entre cada adição para dissolução de cada ingrediente.

5. Adicionar água purificada para aproximadamente 90% de pe- so de batelada final.

6. Avaliar o pH e ajustar, se necessário, para 3,7 com 6N (e/ou 1N) de ácido clorídrico e 1N de hidróxido de sódio.

7. Ajustar para peso de batelada final com água purificada (QS).

8. Avaliar o pH final. 9. Filtrar através de membrana de filtragem de 0,2. Exemplo 2: Efeito de NaCI e Tampão de fosfato sobre a Dissolução de Clori- drato de olopatadina.

O efeito de NaCI sobre a taxa de dissolução de cloridrato de olo- patadina em água foi determinado. NaCI causou uma redução significante na taxa de dissolução de olopatadina. Com adição de Na2HPO4, entretanto, a dissolução de olopatadina foi dramaticamente melhorada. A dissolução completa de 0,6% de solução de olopatadina sem Na2HPO4 demoraria pelo menos diversas horas assumindo que a quantidade completa de olopatadina eventualmente se dissolveria, porém com Na2HPO4 ela demoraria menos do que um minuto. Os resultados são mostrados na Figura 2. Exemplo 3: Efeito de NaCI e Na7HPO4 sobre a dissolução de cloridrato de olopatadina em um veículo nasal.

O efeito de NaCI, Na2HPO, e manitol sobre a taxa de dissolução de cloridrato de olopatadina em uma formulação nasal contendo 0,01% de EDTA e 0,01% de BAC foi determinado. Os resultados são mostrados na Figura 3. O efeito de sal de fosfato neste veículo é igual como aquele mos- trado em água em Exemplo 2.

Exemplo 4: Efeito de Concentrações de NaCI e Na7HPOa sobre a Dissolu- ção.

O efeito de concentrações de NaCI e Na2HPO4 sobre a taxa de dissolução de cloridrato de olopatadina em uma formulação nasal contendo 0,01% de EDTA e 0,01% de BAC foi determinado. Os resultados são mos- trados na Figura 4. A solubilidade aquosa de HCI de olopatadina diminui com o aumento da concentração de NaCI. Entretanto, o aumento de tampão de fosfato correlaciona-se com a solubilidade aquosa diminuída de HCI de olo- patadina na presença de NaCI.

Exemplo 5: Efeito de Tampão de fosfato sobre a Composição de Sprav Na- sal de Olopatadina.

As duas composições mostradas na tabela 2 abaixo foram pre-

paradas usando o procedimento descrito no Exemplo 1 e observações visu- ais da clareza das composições foram feitas em diferentes pontos durante o

15

20

25 procedimento de composição. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2

Componente Formulação 2A Formulação 2B % peso/volume % peso/volume HCI de Olopatadina 0,665 0,665 Cloreto de Benzalcônio 0,01 + 3% xs 0,01 + 3% xs EDTA de Dissódio 0,01 0,01 Cloreto de Sódio 0,37 0,7 Fosfato de Sódio Dibásico 0,5 ausente Hidróxido de Sódio pH a 3,7 pH a 3,7 Ácido Clorídrico pH a 3,7 pH a 3,7 Água Purificada qs 100 qs 100 Tamanho da Batelada 2000 mL 2000 mL Osmolaridade 266 250 pH Inicial 6,704 3,189 pH Final 3,699 3,618 Observações Visuais Sob adição dé HCI A solução mostrou-se clara com algumas partículas A solução mostrou-se turva com muitas partí- culas suspensas Após agitação durante a noite A solução tornou-se turva com muitas par- tículas A solução permaneceu turva com muitas partí- culas Ajuste de pH final A solução começou a clarear durante o ajus- te de pH até 3,7 A solução permaneceu turva ainda após o ajus- te de pH até 3,6 Adicionar quantidade de bate- Iada final de água (aproxima- damente 10%) A solução permane- ceu clara Solução ficou ainda turva com muitas partí- culas Os resultados para Formulação A mostraram que ela é uma so- lução clara. Os resultados para Formulação B mostram que a dèspeito do perfil de solubilidade de pH que indica 0,6% olopatadina deve dissolver em pH 3,189, olopatadina não entra na solução. Estes resultados demonstraram que, sem tampão de fosfato, 0,665% de cloridrato de olopatadina não com- pletamente dissolve em água na presença de NaCI a 0,7% em um pH tão baixo quanto 3,6 usando o procedimento de composição descrito no Exem- plo 1.

Exemplo 6: Efeito de Tampão de Fosfato Adicionado à Composição Sprav Nasal de a 0,6% de turvamento.

As Formulações 3A, 3B, e 3C mostradas na Tabela 3 foram pre- paradas sem tampão de fosfato e, a despeito da agitação extensiva, o HCI de olopatadina não foi completamente solubilizado. Uma porção de Formu- lação 3C foi removida e tampão de fosfato foi adicionado para formar a For- mulação 3D. Os resultados, sumariados na Tabela 3, demonstram que 0,665% de cloridrato de olopatadina não é solúvel no veículo nasal testado sem um sal de fosfato. Q co ο •s.

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* Exemplo 7: Efeito de Seqüência de Composição sobre Composição de Sprav Nasal de Olopatadina a 0,6%

Á composição do Exemplo 1 acima foi preparada usando quatro seqüências diferentes para a adição dos ingredientes.

As quatro seqüências são indicadas na Tabela 4 nas colunas de

"OA" (ordem de adição). Em cada caso, observações visuais referentes à claridade da composição foram registradas. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Nos quatro casos (Formulações 4A - 4D), no término do procedi- mento de composição, as soluções ficaram claras, (as soluções continham algumas partículas fibrosas irrelevantes que não mostraram estar relaciona- das com o fármaco ou aos excipientes de formulação e foram provavelmente atribuíveis ao equipamento de laboratório e artigos de vidro.) < ο

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O Exemplo 9: Efeito de Tampão de fosfato, NaCIi e Água Quente.

As composições mostradas na Tabela 6 foram preparadas para examina (1) o efeito de adicionar o tampão de fosfato a uma composição contendo cloridrato de olopatadina, BAC1 EDTA1 NaOH/HCI, e NaCI1 (2) o efeito de adicionar NaCI a uma composição contendo olopatadina, BAC, EDTA1 NaOH/HCI, e (3) o efeito de água quente sobre a dissolução de olo- patadina em uma composição que compreende olopatadina, BAC, EDTA1 NaCI e NaOH/HCI. Em cada caso, observações visuais envolvendo a clari- dade da composição foram registradas. Os resultados são mostrados na Ta- bela 6. co (ο

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3 Exemplo 10: Capacidade de Tampão de Tampão de fosfato.

A contribuição de tampão de fosfato para a capacidade de tam- pão da composição de Exemplo 1 foi determinada em um experimento de titulação de ácido-base clássico. Os resultados são mostrados na Figura 5.

A capacidade de tampão da composição de Exemplo 1 (sem tampão de fos- fato) foi 2,66 de pH 3,5 - 3,8 e 2,7 de pH 3,5 - 3,9. A capacidade de tampão da composição de Exemplo 1 (isto é, incluindo tampão de fosfato) foi 2,93 de pH 3,5 - 3,8 e 3,1 de pH 3,5 - 3,8.

Exemplo 11: Estabilidade de Composições de Sprav Nasal de Olopatadina Sem Tampão de fosfato.

As composições (sem tampão de fosfato) mostradas abaixo na Tabela 7A foram preparadas. As observações visuais da claridade de cada composição foram registradas quando cada composição foi preparada. Os resultados são mostrados na Tabela 7A. ο t·-

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O Cada uma das composições foi em seguida dividida. Uma por- ção de cada foi dividida novamente em três bateladas de armazenagem ("pré-filtragem") e a outra porção foi filtrada através de um filtro de 0,2 μΜ e em seguida dividida em três bateladas de armazenagem ("pós- filtragem").

Uma das bateladas de armazenagem de cada grupo foi armazenada em temperatura ambiente (-22°C), uma no refrigerador (-4°), e uma submetida ao ciclo congelamento-descongelamento (um dia no congelador (~ -20°C) e um dia em temperatura ambiente, exceto durante os finais de semana). Observações visuais da claridade de cada amostra de Formulação 7A (sem BAC e EDTA) foram registradas nos dias indicados e os resultados foram registrados. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7B (Pré-filtragem) e 7C (Pós-filtragem). ο

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TABELA 7D

Obser- vações 7 A Pós-Filtragem Frasco 1 (em Temperatura Am- biente) Frasco 2 (a 4°C) Frasco 3 (a FTCa) Com Barra de Agitac ,ão Adicionada Como um Agente de Semeadura Inicial" Algumas partículas fibrosas, claras Algumas partículas fibrosas, muito poucas partículas brancas, claras pequenas Algumas partículas fibro- sas, claras Dia 3 Igual Algumas partículas fibrosas, muito poucas partículas brancas, claras FT Ciclo 1 - Algumas par- tículas fibrosas, muito poucas partículas brancas pequenas, claras Dia 4 Igual Igual FT Ciclo 2 - Igual Dia 5 Igual Igual

a O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge-

lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana. b As observações iniciais foram realizadas antes da adição de barras de agi- tação.

A outras porções de composição 7A divididas após nove dias de observação, excesso de olopatadina (alguns pequenos grânulos) foi adicio- nado tanto às amostras de pré-filtragem quanto de pós-filtragem para deter- minar se a semeadura causaria a olopatadina precipitar-se. Observações visuais foram registradas nos dias indicados. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7E (composição não-filtrada) e 7F (composição Filtrada). TABELA 7E

Observações 7A Pré-filtragem (com excesso de HCI de olopatadina) Frasco 1 (em temperatura Ambiente) Frasco 2 (a FTCa) Inicial" Com muitas partículas fibrosas, al- gumas pequenas partículas brancas, claras Com muitas partículas fibrosas, algumas pequenas partículas brancas, claras Dia 3 Muitas partículas brancas fibro- sas/pequenas, claras (apresentação em pó) FT Ciclo 1 - Muitas partículas brancas fibrosas/pequenas, claras (apresentação em pó) Dia 4 Igual FT Ciclo 2 - Igual Dia 5 Igual

B O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge-

lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana. b As observações iniciais foram realizadas antes da adição de excesso de HCI de olopatadina. TABELA 7F

Observações 7A Pós-Filtragem Frasco 2 (em Tempera- tura Ambiente) Frasco 4 (a 4°C) Frasco 3 (a FTCa) Com Excesso de HCI de Olopatadina Adicionado (1-2 pequenos grânu- los) Inicialb Algumas partículas fi- brosas, claras Algumas partículas fibrosas, claras Algumas partículas fibrosas, claras Dia 3 Muitas partículas fibro- sas e pequenas partícu- las brancas, claras Muitas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras (assentamento de pó na base do frascone- te) FT Ciclo 1 - Muitas partículas fibrosas brancas pequenas, claras (assentamento de pó na base do frasconete) Dia 4 Igual Igual FT Ciclo 2 - Igual Dia 5 Igual Igual

Uma porção das soluções que passaram por nove dias de observação em temperatura ambiente e 4°C e durante FT ciclos foi transferi- da em três frasconetes de vidro de 20 mL e reforçada com HCI de olopatadi- na. Estas unidades em seguida colocadas nas respectivas condições de ar- mazenagem para observação visual.

aO ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge- lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana b As observações iniciais foram realizadas antes da adição de excesso de HCI de olopatadina.

A estabilidade da composição "7B" (contendo BAC e EDTA) foi avaliada do mesmo modo. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7G (Pré- filtragem), 7H (Pós-filtragem), 71 (com a barra de agitação adicionada após 9 dias), 7J (com excesso de olopatadina adicionado após 9 dias; pré-filtragem), e

7K (com excesso de olopatadina adicionado após 9 dias; pós-filtragem). TABELA 7G

Obser- vações 7B Pré-Filtraqem Frasco 1 (em temperatura ambien- te) Frasco 2 (a 4°C) Frasco 3 (a FTCa) Inicial Muitas partículas fibrosas, algumas partículas brancas pequenas, claras Muitas partículas fibrosas, algumas partículas brancas pequenas, claras Muitas partículas fibro- sas, algumas partículas brancas pequenas, cla- ras Dia 1 Algumas partículas fibrosas, partí- culas brancas pequenas, claras Igual FT Ciclo 1 - Igual Dia 2 Igual Igual FT Ciclo 2 - Igual Dia 5 Muitas partículas fibrosas, algumas partículas brancas pequenas, claras Igual FT Ciclo 3 - Igual dia 6 Igual Igual FT Ciclo 4 - Igual Dia 7 Igual Igual FT Ciclo 5 - Iqual Dia 8 Igual Igual FT Ciclo 6 - Muitas partí- culas brancas fibrosas e pequenas, claras Dia 9 Igual igual Dia 12 Igual Igual Dia 13 Igual Igual Dia 14 Muitas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras Igual

Uma porção da solução pré-filtrada foi transferida em três fras- conetes de vidro de 20 mL e colocada nas respectivas condições de arma- zenagem para observação visual.

a O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge- lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana. TABELA 7H

Obser- vações 7A Pós-Filtragem Frasco 1 (em tem- peratura ambiente) Frasco 2 (a 4°C) Frasco 3 (a FTCa) Inicial Muito poucas partí- culas fibrosas, claras Muito poucas partículas fibrosas, claras Muito poucas partículas fibro- sas, claras Dia 1 Algumas partículas fibrosas, claras Igual FT Ciclo 1 - algumas partículas fibrosas, poucas partículas brancas pequenas, claras Dia 2 Igual Algumas partículas fibrosas, algumas partículas brancas pequenas, claras FT Ciclo 2 - algumas partículas fibrosas, muito poucas partícu- las brancas pequenas, claras Dia 5 Igual Algumas partículas fibrosas, muito poucas partículas brancas pequenas, claras FT Ciclo 3 - Igual dia 6 Igual Igual FT Ciclo 4 - Igual Dia 7 Igual Igual FT Ciclo 5 - Igual Dia 8 Igual Igual FT Ciclo 6 - Igual Dia 9 Igual Igual Dia 12 Igual Partículas brancas fibro- sas/pequenas, claras (mais do que a anterior) Dia 13 Igual Algumas partículas fibro- sa/brancas pequenas, claras, camada clara de formação de cristalização sobre a ba- se/laterais do frasco Dia 14 Igual Igual Observe: Uma porção da solução duas vezes filtrada foi transferida em três garrafas média de 50 ml_ e colocada nas respectivas condições de armaze- nagem para observação visual.

a O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge- lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana.

TABELA 71

Observações 7B Pré-Filtragem Frasco 7 (em tempera- tura ambiente) Frasco 9 (a 4°C) Frasco 11 (a FTCa) Com Barra de Agitação Adicionada Inicialb Algumas partículas fibrosas, claras Algumas partículas fibro- sas, claras Algumas partículas fibro- sas, claras Dia 3 Algumas partículas fibrosas, muito poucas partículas brancas pequenas, claras Algumas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras FT Ciclo 1 - Algumas partículas fibrosas, muito poucas partículas brancas pequenas, claras Dia 4 Igual Algumas partículas brancas fibrosas e pequenas, cla- ras, assentamento de pó na base do frasconete FT Ciclo 2 - Algumas partículas brancas fibro- sas e pequenas, claras Dia 5 Igual Assentamento de pó na base, muito poucas partículas bran- cas finas, claras

Observe: Uma porção das soluções que passaram por nove dias de obser- vações em temperatura ambiente e 4°C e quatro FT ciclos foram transferidas em três frasconetes de vidro de 20 mL com barras adicionadas e colocadas

nas respectivas condições de armazenagem para observação visual.

a O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge- lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana. bAs observações iniciais foram realizadas antes da adição de barras de agi- tação. TABELA 7J

Obser- vações 7B Pré-filtragem (com excesso de HCI de olopatadina Frasco 3 (em temperatura ambiente) Frasco 4 (a FTCa) Inicialb Muitas partículas fibrosas, algumas par- tículas brancas pequenas, claras Muitas partículas fibrosas, algumas partículas brancas pequenas, claras Dia 3 Muitas partículas brancas fibro- sas/pequenas, claras (assentamento de pó claro) FT Ciclo 1 - Muitas partículas bran- cas fibrosas/pequenas, claras (as- sentamento de pó) Dia 4 Igual FT Ciclo 2- Igual Dia 5 igual

Uma porção das soluções pré-filtradas que passaram por nove

dias de observações em temperatura ambiente e 4°C e quatro FT ciclos fo- ram transferidas em três frasconetes de vidro de 20 ml_ e reforçadas com HCI de olopatadina. As unidades foram em seguida colocadas nas respecti- vas condições de armazenagem para observação visual. a O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge- lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana. b As observações iniciais foram realizadas antes da adição de excesso de HCI de olopatadina.

TABELA 7K

Obser- vações 7B Pós-Filtragem Frasco 8 (em tem- peratura ambiente) Frasco 10 (a 4°C) Frasco 12 (a FTCa) Com-Excesso de Olo patadina Adicionado (1-2 grânulos pequenos) Inicialb Algumas partículas fibrosas, claras Algumas partículas fibrosas, claras Algumas partículas fibrosas, claras Dia 3 Muitas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras Muitas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras (assentamento de pó na base do frasconete) FT Ciclo 1 - Muitas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras (assentamento de pó na base do frasconete) Dia 4 Igual Muitas partículas brancas fibrosas e pequenas, claras, cristalização na base do fras- conete FT Ciclo 2 - Igual Dia 5 Igual Igual Uma porção das soluções que passaram por nove dias de observações em temperatura ambiente e 4°C e quatro FT ciclos foi transferi- da em três frasconetes de vidro de 20 ml_ e reforçada com olopatadina HCI. Estas unidades foram em seguida colocadas nas respectivas condições de armazenagem para observação visual.

a O ciclo de congelamento-descongelamento realizado em 24 horas conge- lamento/24 horas descongelamento exceto durante os finais de semana. b As observações iniciais foram realizadas antes da adição de excesso de HCI de olopatadina. Exemplo 12: Efeito de Tampão de fosfato.

As composições mostradas abaixo na Tabela 8 foram prepara- das usando um procedimento de composição similar àquele descrito no Exemplo 1. Em todos os quatro casos, o NaCI foi adicionado após olopatadi- na durante a composição. Todas as quatro composições continham o equi- valente de 110% de uma concentração alvejada a 0,6%. Duas das composi- ções foram formuladas em um pH de 3,95 e duas em 4,10 para testar uma condição extrema. Os resultados são mostrados na Tabela 8. CM

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E Exemplo 13: Estabilidade de Armazenagem

A estabilidade da solução da composição de Exemplo 1 foi exa- minada preparando-se variações da composição nos pHs mostrados na Ta- bela 9 e submetendo as amostras a 13 ciclos congelamento- descongelamento (mesmos ciclos como descrito no Exemplo 11 acima). Se- guindo o último, as amostras foram armazenadas no congelador durante aproximadamente três semanas e em seguida analisadas. A quantidade de olopatadina (pré- e pós-filtragem, filtro de 0,2 μΜ) foi determinada por ensaio de HPLC como um percentual da quantidade rotulada (0,6%). As amostras foram avaliadas usando quatro testes de claridade de solução: valores "Ne- phelos" foram obtidos usando a turbidImetro (HF Scientific, Inc., Model N0 DRT100B); a "Claridade" foi determinada por observação visual usando um método similar ao método de Ph. Eur. (5a Edição) para avaliação da clarida- de da solução e grau de opalescência; O "Precipitado" foi determinado por inspeção visual e a presença ou ausência de precipitados foi registrada; "Partículas por Observação Visual" foram determinadas por inspeção visual sob uma caixa clara onde não mais do que 3 partículas por 5 mL de amostra são consideradas "essencialmente livre de partícula " Osmolaridade e pH foram também determinados para cada composição. Os resultados são mos- trados na Tabela 9. Nos quatro dos cinco casos (Amostras 1 - 4), as compo- sições foram soluções claras seguindo o estudo de ciclo congelamento- descongelamento, demonstrando a composição de Exemplo 1 é uma solu- ção aquosa estável com despeito da ausência de um agente de realce de estabilidade física polimérico. A amostra que não permanece uma solução clara é a amostra 5 (pH = 4,45). σ>

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CO O TJ (0 N Esta invenção foi descrita por referência a certas modalidades preferidas; entretanto, deve-se entender que ela pode ser personificada em outras formas específicas ou variações das mesmas sem afastar-se de suas características especiais ou essenciais. As modalidades descritas acima são, portanto, consideradas ser ilustrativas sob todos os pontos de vista e não restritivas, o escopo da invenção sendo indicado em vez de pela descri- ção anterior.

Claims (6)

1. Composição caracterizada pelo fato de que consiste essenci- almente em a) 0,54 - 0,62% (peso/volume) de base livre de olopatadina ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de olo- patadina; b) um sal de fosfato em uma quantidade equivalente a 0,2 - 0,8% (peso/volume) de fosfato de sódio dibásico, em que o sal de fosfato selecionado do grupo consistindo em fosfato de sódio monobásico; fosfato de sódio dibásico; fosfato de sódio tribásico; fosfato de potássio monobásico; fosfato de potássio dibásico; e fosfato de potássio tribásico; c) 0,3 - 0,6% (peso/volume) de NaCI; d) um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente pa- ra fazer a composição ter um pH de 3,6 - 3,8; e) 0,005 - 0,015% (peso/volume) de cloreto de benzalcônio; f) 0,005 - 0,015% (peso/volume) de edetato dissódico; e g) água, em que a composição é isenta de polivinilpirrolidona, ácido sulfônico de poli- estireno, álcool polivinílico, ácido acrílico de polivinila, hidroxipropilmetil celu- Iose1 carboximetil celulose de sódio ou goma xantana.

2.

Composição caracterizada pelo fato de que consiste essenci- almente em

a) 0,6% (peso/volume) de base livre de olopatadina ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de olopatadi-

na;

b) 0,4 - 0,6% (peso/volume) de fosfato de sódio dibásico; c) 0,35 - 0,45% (peso/volume) de NaCI; d) um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente pa- ra fazer a composição ter um pH de 3,6 — 3,8, em que o agente de ajuste de pH é selecionado do grupo consistindo em NaOH e HCI; e) 0,01% (peso/volume) de cloreto de benzalcônio; f) 0,01% (peso/volume) de edetato dissódico; e g) água, em que a composição é isenta de polivinilpirrolidona, ácido sulfônico de poli- estireno, álcool polivinílico, ácido acrílico de polivinila, hidroxipropilmetil celu- lose, carboximetil celulose de sódio ou goma xantana.