CN101621989A - 用于局部鼻施用的奥洛他定制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗鼻变应性或炎性障碍的奥洛他定的局部制剂。所述水性制剂含有约0.6％(w/v)奥洛他定。

Description

用于局部鼻施用的奥洛他定制剂
发明背景
技术领域
本发明涉及用于治疗变应性和炎性疾病的局部制剂。更具体地，本发明涉及奥洛他定的制剂及其用于治疗和/或预防鼻的变应性或炎性障碍的用途。
相关技术的描述
如均转让给Burroughs Wellcome Co.的美国专利No.4,871,865和4,923,892(“Burroughs Wellcome专利”)中所教导的那样，多塞平的某些羧酸衍生物具有抗组胺和止喘活性，所述衍生物包括奥洛他定(化学名：Z-11-(3-二甲氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800510178D00011
(oxepine)-2-乙酸)。这两个专利将多塞平的羧酸衍生物分类为具有抗组胺作用的肥大细胞稳定剂，因为认为它们抑制肥大细胞释放自身活性物质(即组胺、血清素等)和直接抑制组胺对靶组织的作用。Burroughs Wellcome专利教导了含有多塞平的羧酸衍生物的多种药物制剂，包括鼻用喷雾剂和眼用制剂。参见例如专利4,871,865的第7栏第7-26行和实施例8(H)和8(I)。
转让给Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.的美国专利No.5,116,863(“Kyowa专利”)教导，多塞平的乙酸衍生物并且特别是奥洛他定具有抗变应性和抗炎活性。奥洛他定是具有以下结构式的化合物的顺式形式：
Figure G2007800510178D00012
Kyowa专利所教导的多塞平的乙酸衍生物的药品形式包括宽范围的可接受的载体；然而，仅仅提及了口服和注射施用形式。
转让给Alcon Laboratories，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.的美国专利No.5,641,805教导了用于治疗变应性眼病的含有奥洛他定的局部眼用制剂。根据专利5,641,805，局部制剂可以是溶液剂、混悬剂或凝胶剂。制剂含有奥洛他定、等张剂和“如果需要，防腐剂、缓冲剂、稳定剂、粘性介质等”。参见第6栏第30-43行。作为粘性介质提及了“聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等”。参见第6栏第55-57行。
PATANOL(奥洛他定盐酸盐眼用溶液)0.1％是目前唯一可商购获得的眼用奥洛他定产品。根据其标签信息，其含有相当于0.1％奥洛他定的奥洛他定盐酸盐、0.01％苯扎氯铵和未明示量的氯化钠、磷酸氢二钠、盐酸和/或氢氧化钠(用于调节pH)和纯水。
需要作为治疗鼻的变应性或炎性病症的有效产品的局部奥洛他定制剂。
发明概述
本发明提供了作为治疗鼻的变应性或炎性障碍的有效产品的局部奥洛他定制剂。本发明的制剂是包含约0.6％奥洛他定的水溶液。尽管具有较高浓度的奥洛他定，但是它们不含有任何作为物理稳定性增强成分的聚合物成分。所述制剂含有磷酸盐，其使制剂的pH维持在3.5-3.95范围内并且在存在氯化钠的情况下也帮助增溶药物奥洛他定。
此外，本发明基于以下发现：在3.5-3.95的pH范围内使用磷酸盐缓冲剂无需任何增加制剂的溶解性或物理稳定性的聚合物成分即能制备奥洛他定的稳定的鼻用喷雾剂溶液制剂。
附图说明
图1A和1B表示奥洛他定的pH-溶解度曲线。
图2表示NaCl和Na2HPO4对奥洛他定在水中的溶解的影响。
图3表示NaCl和Na2HPO4对奥洛他定在鼻用介质中的溶解的影响。
图4表示NaCl和Na2HPO4浓度对奥洛他定在鼻用介质中的溶解速度的影响。
图5表示奥洛他定鼻用喷雾剂组合物的缓冲能力。
发明详述
除非另有说明，否则所有组分的量均以％(w/v)为基础给出，并且所有提及的奥洛他定的量均是指奥洛他定游离碱的量。
奥洛他定是已知的化合物，其可由美国专利No.5,116,863所公开的方法获得，在此将该美国专利的全部内容引入本说明书作为参考。本发明的溶液制剂含有0.54-0.62％奥洛他定。优选地，所述溶液制剂含有0.6％奥洛他定。
奥洛他定既具有羧基官能团(pKa1＝4.18)，又具有叔氨基(pKa2＝9.79)。根据溶液的pH，其以不同的离子形式存在。在两个pKa值之间的pH范围内奥洛他定主要以具有带负电荷的羧基和带正电荷的叔氨基的两性离子形式存在。奥洛他定两性离子的等电点在pH 6.99。在低于pKa1的pH下，阳离子奥洛他定(具有电离的叔氨基)占优势。在高于pKa2的pH下，阴离子奥洛他定(具有电离的羧基)占优势。
奥洛他定的酸-碱平衡
Figure G2007800510178D00031
在许多两性离子分子例如各种氨基酸中，分子内离子相互作用不显著或不存在。但是奥洛他定的结构使得分子内相互作用存在并且显著，这可能是由于带相反电荷的官能团之间的距离和键角(binding angle)造成的。该相互作用有效地降低了分子的离子性和偶极性。带相反电荷的官能团之间的分子内相互作用的净效应是奥洛他定的水溶性降低。奥洛他定具有如图1A(理论的)和1B(使用磷酸盐缓冲剂得到的)中所示的pH-溶解度曲线。
一般而言，奥洛他定以药学上可接受的盐的形式被加入。奥洛他定的药学上可接受的盐的实例包括：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；金属盐，例如铝盐和锌盐；和有机胺加成盐，例如三乙胺加成盐(也称为氨基丁三醇)、吗啉加成盐和哌啶加成盐。用在本发明的溶液组合物中的最优选的奥洛他定形式是(Z)-11-(3-二甲氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800510178D00041
-2-乙酸的盐酸盐。当奥洛他定以该盐的形式被加入到本发明的组合物中时，0.665％奥洛他定盐酸盐相当于0.6％奥洛他定游离碱。优选地，本发明的组合物包含约0.665％奥洛他定盐酸盐。
除了奥洛他定以外，本发明的水溶液组合物还包含磷酸盐。磷酸盐不仅通过对组合物的缓冲能力作出贡献来帮助将组合物的pH维持在3.5-3.95的目标pH范围内，而且帮助增溶奥洛他定。用在本发明的组合物中的合适的磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾。最优选的磷酸盐是磷酸氢二钠。本发明的组合物包含的磷酸盐的量相当于(以渗透压(osmolality)贡献为基础)0.2-0.8％、优选0.3-0.7％、最优选0.4-0.6％的磷酸氢二钠。在一个优选的实施方案中，磷酸盐是浓度为0.4-0.6％(w/v)的磷酸氢二钠。在一个最优选的实施方案中，组合物含有0.5％(w/v)的磷酸氢二钠。
磷酸盐缓冲剂常用在被配制成接近中性pH的水性药物组合物中。对于目标pH范围为3.5-3.95的水性组合物，通常不选择磷酸盐缓冲剂(pKa1＝2.12，pKa2＝7.1，pKa3＝12.67)，因为在该范围内其缓冲能力低。在水性药物组合物中也常用其它缓冲剂，包括乙酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐缓冲剂，但是它们不适合用在本发明的局部鼻用组合物中。硼酸盐缓冲剂不适合是因为在3.5-3.95的pH范围内它们不具有任何显著的缓冲能力。虽然乙酸盐和柠檬酸盐缓冲剂在该范围内具有缓冲能力，但是它们不是优选的，因为它们可能导致对鼻粘膜组织的刺激和不希望的味道和/或气味。
除了奥洛他定和磷酸盐以外，本发明的组合物还包含作为张力调节剂的氯化钠。组合物含有的氯化钠的量足以使最终组合物具有鼻可接受的渗透压，优选240-350mOsm/kg。最优选地，本发明的组合物中氯化钠的量足以使组合物具有260-330mOsm/kg的渗透压。在一个优选的实施方案中，组合物含有0.3-0.6％氯化钠。在一个更优选的实施方案中，组合物含有0.35-0.55％氯化钠，在一个最优选的实施方案中，组合物含有0.35-0.45％氯化钠。
本发明的组合物还含有药学上可接受的pH调节剂。这类pH调节剂是已知的，包括但不限于盐酸(HCl)和氢氧化钠(NaOH)。本发明的组合物优选含有足以得到3.5-3.95的组合物pH、更优选3.6-3.8的pH的量的pH调节剂。
在一个实施方案中，本发明的水性组合物基本上由奥洛他定、磷酸盐缓冲剂、氯化钠、pH调节剂和水组成，并且具有3.5-3.95的pH。这些组合物能被制成无菌组合物并包装于多剂量、加压气雾剂容器中以避免微生物污染。在另一个实施方案中，本发明的水性组合物含有防腐剂和螯合剂以便组合物通过美国药典/国家处方集XXX关于抗微生物效力的标准，更优选通过欧洲药典第5版关于抗微生物防腐的标准(欧洲药典B防腐效力标准)。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、溴化苄基十二烷基二甲基铵(benzododecinium bromide)等。合适的螯合剂包括依地酸钠等。用在本发明的组合物中的最优选的防腐成分是苯扎氯铵(“BAC”)。苯扎氯铵的量优选是0.005-0.015％，更优选0.01％。最优选的螯合剂是依地酸二钠(“EDTA”)。本发明的组合物中依地酸二钠的量优选是0.005-0.015％，更优选0.01％。
本发明的水溶液组合物不含有用于增加奥洛他定的溶解度或溶液的物理稳定性的聚合物成分。例如，本发明的组合物不含有聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸(polystyrene sulfonic acid)、聚乙烯醇、聚乙烯丙烯酸(polyvinyl acrylic acid)、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或黄原胶。
本发明的组合物优选包装于不透明塑料容器中。一种优选的容器是配备有鼻喷雾泵的高密度聚乙烯容器。优选地，将包装设计成提供普通转让(commonly-assigned)、共同待审的美国专利申请公开No.2006/0110328中所述的喷雾特性，将该专利申请引入本文作为参考。
本发明还涉及治疗变应性鼻炎的方法，其包括向鼻腔局部施用含有0.6％奥洛他定、磷酸盐缓冲剂、氯化钠、pH调节剂和水的组合物。所述组合物任选含有一种或多种防腐成分。优选地，施用组合物以便每天两次向每个鼻孔递送1200mcg奥洛他定(例如每100微升喷雾600/mcg×两次喷雾)。
在以下实施例中对本发明的某些实施方案进行了举例说明。
实施例1：可局部施用的鼻用溶液
表1
  成分   量(％，w/v)
  奥洛他定盐酸盐   0.665a
  苯扎氯铵   0.01
  依地酸二钠二水合物   0.01
  氯化钠   0.41
  无水磷酸氢二钠   0.5
  盐酸和/或氢氧化钠   调至pH 3.7±0.1
  纯水   适量至100
a0.665％w/v奥洛他定盐酸盐(665mcg/100微升喷雾)相当于0.6％w/v碱形式的奥洛他定(600mcg/100微升喷雾)。
表1中所示的鼻用组合物的举例性配制操作如下所述。
1.称量具有磁力搅拌棒的合适的配制容器的重量。加入约80％批次重量的纯水。
2.在搅拌的同时，加入磷酸氢二钠(无水)、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵和奥洛他定HCl。
3.每100ml批次加入相当于约0.55g，6N盐酸。
4.在每次加入之间留出足够的时间以使每个成分溶解。
5.加纯水至约90％最终批次重量。
6.测量pH，并且如果必要的话，用6N(和/或1N)盐酸和1N氢氧化钠调pH至3.7。
7.用纯水(适量)调至最终批次重量。
8.测量最终pH。
9.用0.2μm滤膜过滤。
实施例2：NaCl和磷酸盐缓冲剂对奥洛他定盐酸盐的溶解的影响
测定NaCl对奥洛他定盐酸盐在水中的溶解速度的影响。NaCl导致奥洛他定的溶解速度显著降低。然而，随着Na2HPO4的加入，奥洛他定的溶解被明显改善。假定全部量的奥洛他定最终将都溶解，没有Na2HPO4的0.6％奥洛他定溶液的完全溶解花费至少数小时，而具有Na2HPO4花费的时间小于1分钟。结果如图2所示。
实施例3：NaCl和Na2HPO4对奥洛他定盐酸盐在鼻用介质中的溶解的影响
测定NaCl、Na2HPO4和甘露醇对奥洛他定盐酸盐在含有0.01％EDTA和0.01％BAC的鼻用制剂中的溶解速度的影响。结果如图3所示。在该介质中磷酸盐的影响与实施例2中在水中所表现出的影响相同。
实施例4：NaCl和Na2HPO4浓度对溶解的影响
测定NaCl和Na2HPO4浓度对奥洛他定盐酸盐在含有0.01％EDTA和0.01％BAC的鼻用制剂中的溶解速度的影响。结果如图4所示。奥洛他定HCl的水溶解度随NaCl浓度的增加而降低。然而，在存在NaCl的情况下，增加磷酸盐缓冲剂与奥洛他定HCl的水溶解度增加相关。
实施例5：磷酸盐缓冲剂对奥洛他定鼻用喷雾剂组合物的影响
用实施例1中所述的操作制备以下表2中所示的两个组合物，并且在配制操作过程中在不同的点进行组合物澄明度的目测观察。结果如表2所示。
表2
Figure G2007800510178D00081
制剂A的结果表明其是澄清溶液。制剂B的结果表明：虽然pH-溶解度曲线显示在pH 3.189下0.6％奥洛他定应溶解，但是奥洛他定未进入溶液中。这些结果证明：没有磷酸盐缓冲剂，在0.7％NaCl存在下、在低至3.6的pH下使用实施例1中所述的配制操作0.665％奥洛他定盐酸盐在水中不完全溶解。
实施例6：向浑浊的0.6％奥洛他定鼻用喷雾剂组合物中加入的磷酸盐缓冲剂的影响
制备表3中所示的没有磷酸盐缓冲剂的制剂3A、3B和3C，尽管进行了充分搅拌，但是奥洛他定HCl未完全溶解。取出制剂3C的一部分，加入磷酸盐缓冲剂，从而形成制剂3D。表3中总结的结果证明：没有磷酸盐，0.665％奥洛他定盐酸盐不溶于所测试的鼻用介质。
实施例7：配制顺序对0.6％奥洛他定鼻用喷雾剂组合物的影响
用4种不同的加入成分顺序制备以上实施例1的组合物。4种顺序如表4中“OA”(加入顺序)栏所示。在每一种情况下，记录与组合物澄明度有关的目测观察结果。结果如表4所示。在所有4种情况(制剂4A-4D)下，在配制操作结束时，溶液是澄清的。(溶液含有一些外来的纤维状颗粒，其似乎与药物或制剂赋形剂无关，可能是由于实验设备和玻璃器皿导致的。)
Figure G2007800510178D00121
实施例8：各种缓冲系统的影响
制备以上实施例1的组合物，但是分别用乙酸盐、硼酸盐和柠檬酸盐缓冲剂代替磷酸盐缓冲剂。记录关于每个组合物的澄明度的目测观察结果，结果如表5中所示。
表5
Figure G2007800510178D00131
实施例9：磷酸盐缓冲剂、NaCl和热水的影响
制备表6中所示的组合物以检查(1)向含有奥洛他定盐酸盐、BAC、EDTA、NaOH/HCl和NaCl的组合物中加入磷酸盐缓冲剂的影响，(2)向含有奥洛他定、BAC、EDTA、NaOH/HCl的组合物中加入NaCl的影响，和(3)热水对包含奥洛他定、BAC、EDTA、NaCl和NaOH/HCl的组合物中奥洛他定的溶解的影响。在每一种情况下，记录关于组合物澄明度的目测观察结果。结果如表6所示。
实施例10：磷酸盐缓冲剂的缓冲能力
用经典的酸碱滴定实验测定磷酸盐缓冲剂对实施例1的组合物的缓冲能力的贡献。结果如图5所示。实施例1的组合物(没有磷酸盐缓冲剂)的缓冲能力为2.66(pH 3.5-3.8)和2.7(pH 3.5-3.9)。实施例1的组合物(即包含磷酸盐缓冲剂)的缓冲能力为2.93(pH 3.5-3.8)和3.1(pH 3.5-3.8)。
实施例11：不含磷酸盐缓冲剂的奥洛他定鼻用喷雾剂组合物的稳定性
制备以下表7A中所示的组合物(没有磷酸盐缓冲剂)。在制备每个组合物时，记录每个组合物的澄明度的目测观察结果。结果如表7A所示。
Figure G2007800510178D00181
然后将每个组合物分开。将每个组合物的一部分再分成3个贮藏批次(“过滤前”)，另一部分用0.2μm过滤器进行过滤，然后分成3个贮藏批次(“过滤后”)。在每一套的所述贮藏批次中，一个在室温(～22℃)下贮藏，一个在冷藏器(～4℃)中贮藏，一个经历冷冻-融化循环(一天在冷冻器(～-20℃)中，一天在室温下，周末除外)。在所示的天数记录制剂7A(无BAC和EDTA)的每个样品的澄明度的目测观察结果，并对结果进行记录。结果如表7B(过滤前)和7C(过滤后)所示。
Figure G2007800510178D00201
观察9天后，将制剂7A的过滤后部分分开，向每个样品中放入一个搅拌棒作为引结物(seeding agent)(搅拌棒不转动)。记录目测观察结果，结果如表7D所示。
Figure G2007800510178D00231
观察9天后，对于分开的组合物7A的其它部分，向过滤前和过滤后样品中均加入过量的奥洛他定(几个小颗粒)以确定引晶是否会导致奥洛他定发生沉淀。在所示的天数记录目测观察结果。结果如表7E(未过滤的组合物)和7F(过滤的组合物)所示。
表7E
Figure G2007800510178D00241
a以24小时冷冻/24小时融化进行冷冻-融化循环，周末除外。
b初始观察在加入过量的奥洛他定HCl之前进行。
Figure G2007800510178D00251
以相同方式评价组合物“7B”(含有BAC和EDTA)的稳定性。结果如表7G(过滤前)、7H(过滤后)、7I(9天后加入搅拌棒)、7J(9天后加入过量的奥洛他定；过滤前)和7K(9天后加入过量的奥洛他定；过滤后)所示。
Figure G2007800510178D00271
Figure G2007800510178D00281
Figure G2007800510178D00291
表7J
将已经在室温和4℃和4个冷冻-融化循环下经历9天观察的过滤前溶液的一部分转移至3个20mL玻璃小瓶中，添加奥洛他定HCl。然后将这些单元置于各自的贮藏条件下以进行目测观察。
a以24小时冷冻/24小时融化进行冷冻-融化循环，周末除外。
b初始观察在加入过量的奥洛他定HCl之前进行。
Figure G2007800510178D00311
实施例12：磷酸盐缓冲剂的影响
用与实施例1所述的配制操作相似的配制操作制备以下表8中所示的组合物。在所有4种情况中，在配制过程中，NaCl在奥洛他定之后加入。所有4个组合物均含有相当于0.6％目标浓度的110％。组合物中的2个以3.95的pH配制、2个以4.10的pH配制，以测试极端条件。结果如表8所示。
Figure G2007800510178D00331
实施例13：贮藏稳定性
通过以表9中所示的pH制备组合物的变型并使样品经历13次冷冻-融化循环(与以上实施例11中所述相同的循环)来检验实施例1的组合物的溶液稳定性。在最后一次循环之后，将样品在冷冻器中贮藏约3周，然后再进行分析。用HPLC测定法测定奥洛他定(过滤前和过滤后，0.2μm过滤器)的量，表示为标示量(0.6％)的百分比。用4种溶液澄明度试验对样品进行评价：用浊度计(HF Scientific，Inc.，Model No.DRT100B)获取“Nephelos”值；用与欧洲药典(第5版)评价溶液澄明度和乳浊度(degree ofopalescence)的方法相似的方法通过目测观察测定“澄明度”；通过目测检查来测定“沉淀物”并记录有无沉淀物存在；通过在看片灯(light box)下目测检查来测定“目测观察到的颗粒(Particles by Visual Observation)”，其中每5mL样品不多于3个颗粒被认为“基本上无颗粒”。还测定了每个组合物的渗透压和pH。结果如表9所示。在5种情况中的4种(样品1-4)下，在冷冻-融化循环研究后，组合物是澄清溶液，这证明虽然没有聚合物物理稳定性增强剂，但是实施例1的组合物是稳定的水溶液。未保持澄清溶液的样品是样品5(pH＝4.45)。
表9
Figure G2007800510178D00341
Figure G2007800510178D00351
1根据欧洲药典(第5版)，Nephelos(浊度)≤3NTU被认为是澄清溶液。
2用来自第二个试管的澄清溶液进行过滤前和过滤后的奥洛他定测定、nephalos、澄明度、沉淀物、目测观察到的颗粒、渗透压和pH。
通过参考某些优选的实施方案已经对本发明进行了描述；然而，应当理解的是，可以在不违背其特殊的或重要的特征的情况下以其它特定的形式或其变型来实施本发明。因此认为以上所述的实施方案是在不同方面的举例说明，而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求、而非上文的描述给出。

Claims (2)

1.一种组合物，其基本由以下物质组成：
a)0.54-0.62％(w/v)奥洛他定游离碱或与之相当的量的奥洛他定的药学上可接受的盐；
b)磷酸盐，其量相当于0.2-0.8％(w/v)磷酸氢二钠，其中所述磷酸盐选自由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾组成的组；
c)0.3-0.6％(w/v)NaCl；
d)pH调节剂，其量足以使组合物具有3.6-3.8的pH；
e)0.005-0.015％(w/v)苯扎氯铵；
f)0.005-0.015％(w/v)依地酸二钠；和
g)水。
2.一种组合物，其基本由以下物质组成：
a)0.6％(w/v)奥洛他定游离碱或与之相当的量的奥洛他定的药学上可接受的盐；
b)0.4-0.6％(w/v)磷酸氢二钠；
c)0.35-0.45％(w/v)NaCl；
d)pH调节剂，其量足以使组合物具有3.6-3.8的pH，其中所述pH调节剂选自由NaOH和HCl组成的组；
e)0.01％(w/v)苯扎氯铵；
f)0.01％(w/v)依地酸二钠；和
g)水。
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