CN103830219A - 一种稳定的奥洛他定组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对光稳定的奥洛他定一种稳定的奥洛他定组合物或其鼻喷雾剂及其制备方法，该组合物包含奥洛他定或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂葡萄糖和水，该奥洛他定组合物或其鼻用喷雾剂对光稳定，有利于该制剂的制造和储存。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种对光稳定的奥洛他定组合物及其制备方法，该组合物包含奥洛他定或其药学上可接受的盐、葡萄糖和水。
技术背景
抗组胺药用于治疗过敏性鼻炎（AR）已有60多年历史，亦是治疗AR的一线药物；奥洛他定是新一代抗组胺药，是一种非甾体、无中枢镇静的抗过敏药物。研究显示，奥洛他定通过两种相互独立的作用机制而发挥抗过敏作用。首先是选择性抑制组胺H1受体，同时对α-肾上腺素能受体和毒蕈碱受体不产生作用。盐酸奥洛他定是日本协和发酵公司开发并上市的抗过敏药，并经证实它对过敏性鼻炎具有良好的疗效、副作用小，是安全性高的新一代抗组胺药。将其与鼻腔给药途径结合，开发成盐酸奥洛他定鼻用喷雾剂，具有很好临床应用价值。
专利“CN101621989A”发明的组合物是用于治疗鼻变应性或炎性障碍的奥洛他定的局部制剂，该发明的组合物是具有较高浓度的奥洛他定（0.6%）水溶液，但其水溶液中不含有任何作为物理稳定性增强成分的聚合物成分。专利“CN 101621989A”中主要讲述了处方中所使用的辅料对奥洛他定在水中溶解的影响，及各实施例组合物的物理稳定性，以制剂中析出结晶或颗粒为判断依据。在专利“CN
101621989A”的一个优选实施方案中描述了其水性组合物是由0.6%（w/w，以游离碱计）奥洛他定、0.5%（w/vw，以无水计）磷酸氢二钠、0.41%（w/w）氯化钠、0.01%（w/w）苯扎氯铵、0.01%依地酸二钠和纯水组成，以及选择盐酸或氢氧化钠使组合物pH为3.6~3.8，经本发明研究发现该组合物对光敏感性较强，对生产和包装有更高的要求，生产成本高。
Patanase®
（盐酸奥洛他定鼻用喷雾剂）是目前唯一上市的鼻用奥洛他定产品，由Alcon公司开发的用于缓解6岁及以上患者季节性过敏性鼻炎症状产品。Patanase®说明书中公开的处方成分为相当于0.6%奥洛他定的奥洛他定盐酸盐、0.01%苯扎氯铵和未明示量的磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠和纯水，以及用于pH调节的盐酸或氢氧化钠，与专利“CN
101621989A”公开的处方组成一致。
本发明人对奥洛他定水溶液进行研究，通过大量研究发现，当在奥洛他定水溶液中加入葡萄糖（包含无水和含结晶水）作为渗透压调节剂时，可有效提高奥洛他定在水溶液中对光的稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种对光稳定性良好的奥洛他定组合物，包含奥洛他定或药学上可接受的盐、渗透压调节剂葡萄糖和水，该组合物为水溶液，克服了现有技术存对光不稳定的问题，在光照下表现很强的稳定性，更适合于常规条件的储存。
为实现本发明的目的，提供如下的实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种奥洛他定组合物，包含奥洛他定或其药学上可接受的盐， 0.54~0.62%（w/v），渗透压调节剂葡萄糖1.9~2.9%（w/v）和水。
在上述实施方案中，本发明的奥洛他定组合物，所述奥洛他定药学上可接受的盐优选为盐酸盐，即盐酸奥洛他定，其用量以奥洛他定游离碱计，所述葡萄糖为无水葡萄糖或含结晶水葡萄糖，其用量以无水葡萄糖计，以下皆同。
在上述实施方案中，本发明的奥洛他定组合物，还进一步包含防腐剂0.005~0.02%（w/v）、缓冲盐0.3~0.6%（w/v）、金属离子螯合剂0.005~0.02%（w/v）、pH调节剂，其中，防腐剂优选为苯扎氯铵，缓冲盐优选为磷酸氢二钠（以无水计），金属离子螯合剂优选为依地酸二钠，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
将上述本发明的奥洛他定组合物灌装入鼻用喷雾装置中形成鼻用喷雾剂，该装置可以从商业途径购得，该装置具有遮光性，优选的是具有遮光性的高密度聚乙烯瓶，给药剂量是100ul/喷。
在一具体实施方案中，本发明的奥洛他定组合物，包含：
盐酸奥洛他定 0.54~0.62%
葡萄糖 1.9~2.9%
苯扎氯铵 0.005~0.02%
磷酸氢二钠 0.3~0.6%
依地酸二钠 0.005~0.02%
Ph调节剂 其量足以调节PH为3.4~3.9，优选3.6-3.8。
水。
在一优选的实施方案中，本发明的奥洛他定组合物，包含
盐酸奥洛他定 0.60%
葡萄糖
1.9~2.9%
苯扎氯铵
0.005~0.02%
磷酸氢二钠
0.3~0.6%
依地酸二钠
0.005~0.02%
Ph调节剂 其量足以调节PH为3.6-3.8
水。
在一更优选的实施方案中，本发明的奥洛他定组合物，包含
盐酸奥洛他定 0.60%
葡萄糖
1.9~2.9%
苯扎氯铵
0.01%
磷酸氢二钠 0.5%
依地酸二钠 0.01%
Ph调节剂 其量足以调节PH为3.6-3.8
水。
在上述具体实施方案和优选实施方案中，百分含量均为重量/体积比（W/V）。
在上述具体实施方案和优选实施方案中，本发明的奥洛他定组合物的制剂形式是鼻用喷雾剂，还包括喷雾装置。该装置可以从商业途径购得，该装置具有遮光性，优选的是具有遮光性的高密度聚乙烯瓶，给药剂量是100ul/喷。
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释和理解本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1-3
表1-1 实施例1~3和对比实施例1~3的组合物药液处方
| 成分 | 盐酸奥洛他定 | 磷酸氢二钠 | 依地酸二钠 | 苯扎氯铵 | 葡萄糖 | 氯化钠 | HCl或NaOH调至 | 纯水 |
| 实施例1 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | 1.9mg | —— | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 对比实施例1 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | —— | 0.35mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例2 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | 2.5mg | —— | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 对比实施例2 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | —— | 0.41mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例3 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | 2.9mg | —— | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 对比实施例3 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | —— | 0.51mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
制备方法：制备方法可以参照专利“CN 101621989A”中所公开的配制操作方法，并全文引入参考，具体配制操作如下所述（所有样品均在避光条件下进行配制操作）：
（1）
加入约80%纯水至配有具有磁力搅拌棒的配制容器中；
（2）
在搅拌的同时，加入磷酸氢二钠至配制容器中，溶解后得溶液1；
（3）
在溶液1搅拌的同时，加入盐酸奥洛他定（0.665mg,相当于奥洛他定游离碱0.6mg）至配制容器中，继续搅拌至溶解，得溶液2；
（4）
在溶液2搅拌的同时，加入苯扎氯铵和依地酸二钠至配制容器中，继续搅拌至溶解，得溶液3；
（5）
在溶液3搅拌的同时，加入葡萄糖或氯化钠至配制容器中，继续搅拌至溶解，得溶液4；
（6）
在溶液4搅拌的同时，加入6mol/L盐酸至配制容器中，每100ml批次加入量相当于0.4g；
（7）
加纯水至约90%最终批次重量；
（8）
测量上述溶液pH，并且如有必要，用6
mol/L盐酸和1mol/L氢氧化钠调节pH至3.7±0.1；
（9）
加纯水（适量）调至最终批次重量；
（10）
测量最终pH；
（11）用0.22µm水系滤膜过滤，收集续滤液，避光保存或灌装入透明玻璃瓶中及鼻用喷雾装置中。
实施例4-9
表1-2 实施例4~9组合物药液处方
| 成分 | 盐酸奥洛他定 | 磷酸氢二钠 | 依地酸二钠 | 苯扎氯铵 | 葡萄糖 | HCl或NaOH调至 | 纯水 |
| 实施例4 | 0.665mg | 0.3mg | 0.01mg | 0.01mg | 2.9mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例5 | 0.665mg | 0.4mg | 0.01mg | 0.01mg | 2.7mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例6 | 0.665mg | 0.5mg | 0.01mg | 0.01mg | 2.5mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例7 | 0.665mg | 0.6mg | 0.01mg | 0.005mg | 1.9mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例8 | 0.598mg | 0.5mg | 0.005mg | 0.02mg | 2.5mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
| 实施例9 | 0.665mg | 0.5mg | 0.02mg | 0.01mg | 2.5mg | pH 3.7±0.1 | 适量至100 |
制备方法同上述实施例1-3。
实施例
10
稳定性测试
含量测定方法：
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
有关物质测定方法：
精密量取本品1.0ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent
Eclipse Plus C8,5µm,4.6×150mm），以磷酸盐缓冲液（精密称取磷酸二氢钾1.36g，加水适量使溶解，精密加入三乙胺1ml，用水稀释成1000ml，用磷酸调PH至3.0）-乙腈（75:25）；检测波长为210nm。理论板数按盐酸奥洛他定峰计算不低于2000。精密量取对照溶液20µl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测试条件
1
在避光条件下，将上述实施例1~9和对比实施例1-3样品的续滤液，均灌装30ml至透明玻璃瓶中，每个实施例样品均灌装30瓶，并压盖，密封；然后将样品存放于人工气候箱（光照度为4500±500LX）中考察，于10天后取出，并对样品的有关物质、含量、渗透压、pH值进行测定及溶液外观性状的观察，其测定结果如下所示，见表2-1和表2-2。
表2-1 实施例1~3和对比实施例1~3组合物药液的稳定性结果
从表2-1得出：各实施例样品在光照度为4500±500LX条件下放置10天后，每一样品的有关物质均显著增加，盐酸奥洛他定含量下降，pH值随盐酸奥洛他定含量的下降而降低，渗透压没有显著变化；其中以氯化钠作为渗透压调节剂样品的有关物质增加更为明显。实施例1至3的样品是以葡萄糖为渗透压调节剂，经光照10天后其有关物质增加了25~32倍，且有关物质的增加幅度随葡萄糖用量的增加而减小；样品外观性状均为透明澄清，未发生变化。对比实施例1至3的样品是以氯化钠为渗透压调节剂，经光照10天后其有关物质增加了80~97倍，且有关物质的增加幅度随氯化钠用量的增加而增加；样品外观性状均由原来的透明澄清变为淡黄色溶液。
综上所述，在光照条件下放置，以葡萄糖为渗透压调节剂的样品比以氯化钠为渗透压调节剂的样品更加稳定。
表2-2 实施例4~9组合物药液的稳定性结果
从表2-2得出，实施例4~9样品在光照度为4500±500LX条件下放置10天后，每一样品中的有关物质均显著增加，盐酸奥洛他定含量下降，渗透压没有显著变化；磷酸氢二钠的不同用量对样品稳定性影响不显著，最佳用量为0.5%；依地酸二钠的不同用量对样品稳定性有显著影响，最佳用量为0.01%。
测试条件
2
由测试条件1的结果得知，以葡萄糖为渗透压调节剂和以氯化钠为渗透压调节剂的奥洛他定组合物在光照条件下考察，所有样品均对光敏感。将上述避光保存的各实施例样品溶液，均在避光条件下将其分别灌装30ml至具有遮光性的白色高密度聚乙烯瓶中；每一样品灌装30瓶，并装上鼻腔喷雾泵，密封；所有样品均采用相同的配备有鼻腔喷雾泵的白色高密度聚乙烯瓶。将上述灌封好的样品均放置于人工气候箱（光照度为4500±500LX）中进行考察，于10天后取出，并对样品的有关物质、含量、渗透压、pH值进行测定及溶液外观性状的观察，其测定结果如表3-1和表3-2所示：
表3-1 实施例1~3和对比实施例1~3鼻用喷雾剂的稳定性结果
从表3-1得出，将实施例1~3和对比实施例1~3样品灌装至具有遮光性的白色高密度聚乙烯瓶中，在光照度为4500±500LX条件下放置10天后，以葡萄糖为渗透压调节剂样品的有关物质增加了约2倍；以氯化钠为渗透压调节剂样品的有关物质增加了约4倍；各样品有关物质的增加幅度与渗透压调节剂用量无关；各样品外观性状均为未发生变化。综上所述，即使采用具有遮光性的高密度聚乙烯瓶包装后，本发明的鼻用喷雾剂比以氯化钠为渗透压调节剂的奥洛他定鼻用喷雾剂更稳定，也可以说明本发明的奥洛他定鼻用喷雾剂不如专利“CN
101621989A”公开的奥洛他定鼻用喷雾剂对光敏感。
表3-2实施例4~9鼻用喷雾剂的稳定性结果
从表3-2得出，将实施例4~9样品灌装至具有遮光性的白色高密度聚乙烯瓶中，在光照度为4500±500LX条件下放置10天后，样品的有关物质增加约2倍；样品的稳定性与磷酸氢二钠用量无关。综合表3-1和表3-1结果得出，磷酸氢二钠最佳用量为0.5%，依地酸二钠最佳用量为0.01%。
在实际生产中，从称量、配制到灌装，药液都不可避免的会暴露在光下，而本发明所涉及的奥洛他定组合物或鼻用喷雾剂对光的敏感性好于以氯化钠为渗透压调节剂的奥洛他定鼻用喷雾剂，工业化实际操作可行性更好。表2-1和表3-1结果显示，虽然各实施例样品灌装至具有遮光性的容器中，可以显著提高其稳定性；但本发明的奥洛他定组合物或其鼻用喷雾剂与专利CN
101621989A公开的奥洛他定鼻用喷雾剂相比，仍具有更好的稳定性；说明在存放过程中，为了达到相同的稳定效果，相对于本发明奥洛他定组合物或鼻喷剂，CN101621989A公开的奥洛他定鼻用喷雾剂需要采用厚度更厚或是避光成分更高的高密度聚乙烯瓶，一方面会增加包材的成本，另一方面会因为成分比例的更改而可能进一步影响药液稳定性。因此，本发明的奥洛他定他定组合物或其鼻喷剂较现有的奥洛他定鼻用喷雾剂更稳定，具有更好的工业化生产的适应性和储存优势。
Claims (9)
1.一种稳定的奥洛他定组合物，包含奥洛他定或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂葡萄糖和水。
2.根据权利要求1所述的组合物，含有0.54~0.62%W/V奥洛他定或药学上可接受的盐和1.9~2.9%W/V葡萄糖。
3.根据权利要求1所述的组合物，所述奥洛他定药学上可接受的盐为盐酸盐。
4.根据权利要求1-3任一所述的组合物，进一步包括防腐剂、缓冲盐、螯合剂或pH调节剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，所述防腐剂为苯扎氯铵，缓冲盐为磷酸氢二钠，螯合剂为依地酸二钠，PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
6.根据权利要求5所述的组合物，包含
盐酸奥洛他定
0.54~0.62% W/V
葡萄糖
1.9~2.9% W/V
苯扎氯铵
0.005~0.02% W/V
磷酸氢二钠
0.3~0.6% W/V
依地酸二钠
0.005~0.02% W/V
Ph调节剂 其量足以调节PH为3.4~3.9
水。
7. 根据权利要求6所述的组合物，包含
盐酸奥洛他定
0.60% W/V
葡萄糖
1.9~2.9% W/V
苯扎氯铵
0.01% W/V
磷酸氢二钠
0.5% W/V
依地酸二钠
0.01% W/V
Ph调节剂 其量足以调节PH为3.6-3.8
水。
8. 根据权利要求6所述的组合物，所述PH为3.6-3.8。
9.
权利要求1-3任一所述的组合物，其制剂形式是鼻用喷雾剂。
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| CN109806224A (zh) * | 2019-03-15 | 2019-05-28 | 江苏长泰药业有限公司 | 一种奥洛他定组合物及其制备方法 |
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