CN104000827A - 一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，该药物组合物包含盐酸纳美芬、聚乙二醇300、L-谷氨酸。本发明所述组合物制得的注射液稳定性好，放置24个月后双纳美芬含量低于0.1％，且盐酸纳洛酮含量低于0.01％；由该组合物制得的注射液使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物。
背景技术
盐酸纳美芬是水溶性纳曲酮的衍生物，是一种纯阿片受体拮抗剂，它与阿片受体μ、K、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。盐酸纳美芬其6位亚甲基的化学结构使它具有作用时间长、用药途径多、生物利用度高、副作用少、生理活性更强、更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的作用，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。同时，盐酸纳美芬对于一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷等。
盐酸纳美芬注射液在临床上广泛应用于抗休克、吗啡类药物急性中毒的治疗以及对戒毒患者复吸的预防、麻醉催醒即解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状等方面，具有起效快、作用时间长、疗效好、安全性高、可防止可能并发症的发生等优势。盐酸纳美芬在临床上具有很好的药理作用，但研究发现其稳定较差。
中国专利CN1895251中公开了一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法，其制剂核心为处方中加入抗氧剂亚硫酸氢钠和螯合剂乙二胺四乙酸二钠，但是按该处方进行的稳定性试验结果表明，无法达到其说明书的稳定效果，在长期12个月稳定性考察期内有关物质有较明显的变化(由 0.7％增加到1.4％)，pH值变化也较明显(由3.9增加到5.3左右)，对用药的安全性、有效性存在一定的风险。
中国专利CN101658488中公开了一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法，其制剂核心为处方中加入枸橼酸钠、醋酸和醋酸钠、枸橼酸和磷酸氢二钠的任一种形成缓冲体系。但是按该说明书中处方进行的影响因素试验结果表明，在处方中添加以上弱酸盐可以起到稳定溶液pH值的效果，但是对于降低样品中有关物质含量的效果并不满意。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现一种新的含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，该药物组合物中加入聚乙二醇300和L-谷氨酸可以明显保证盐酸纳美芬注射液的中的双纳美芬和盐酸纳洛酮的含量。
具体而言，本发明提供了：
一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，所述的药物组合物包含盐酸纳美芬、聚乙二醇、L-谷氨酸。
上述所述的聚乙二醇为聚乙二醇300。
上述所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，所述的药物组合物，包含以下重量份的成分：盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇3000.4-0.6重量份，L-谷氨酸0.3-0.7重量份。
上述所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.4重量份，L-谷氨酸0.3重量份。
上述所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.4重量份，L-谷氨酸0.4重量份。
上述所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.5重量份，L-谷氨酸0.6重量份。
上述所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.6重量份，L-谷氨酸0.7重量份。
上述所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成注射液。
上述所述的注射液的制备方法为：
取注射用水，温度在30-40℃，将聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入L-谷氨酸，搅匀，加入0.05％的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入盐酸纳美芬，加入氯化钠，加入注射用水，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验例
【杂质检测】
取盐酸纳美芬注射液适量，作为供试品溶液；取双纳美芬、盐酸纳洛酮对照品适量，精密称定，加0.9％氯化钠溶液溶解并稀释制成每1ml含1μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加0.9％氯化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，检测波长为220nm，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液、对照品溶液、对照溶液各20μl， 分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。
注：上述双纳美芬对照品、盐酸纳洛酮对照品，均购自中国食品药品检定研究院。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.02mol/l磷酸二氢钾-甲醇-三乙胺(60:40:0.1)，加磷酸调节pH值至4.6为流动相；检测波长为284nm；理论塔板数按盐酸纳美芬峰计算应不低于2000。
测定法取本品，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸纳美芬对照品适量，用0.9％氯化钠溶液溶解并稀释制成每1ml中纳美芬0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验例1处方筛选试验Ⅰ
分别取盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g，含量99.9％，双纳美芬含量0.05％，盐酸纳洛酮未检出，总杂0.09％)，按下述处方(见表1)制得含有盐酸纳美芬注射液，在上市药品包装条件下，避光在高温(60℃)、高湿条件下考察5、10天，对有关物质双纳美芬、盐酸纳洛酮进行考察，测定结果见表2。
表1 盐酸纳美芬注射液处方(单位：g)
制备方法：取700ml注射用水，温度在30-40℃，根据处方要求加入处方量的聚乙二醇，搅拌溶解后；根据处方要求加入处方量的氨基酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；向药液中加入0.05％活性炭，搅拌15分钟；抽滤，加入氯化钠0.9g，补充注射用水至全量1000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
表2 影响因素试验结果
试验结论：上述试验结果表明，盐酸纳美芬药物组合物中含有聚乙二醇300和L-谷氨酸制备成的制剂，杂质盐酸纳洛酮和双纳美芬含量变化最小，因此申请人选择活性成分盐酸纳美芬的药物组合物为：盐酸纳美芬、聚乙二醇300、L-谷氨酸。
试验例2处方筛选试验Ⅱ
分别取盐酸纳美芬0.1108g(相当于纳美芬0.1g，含量99.9％，双纳美芬含量0.05％，盐酸纳洛酮未检出，总杂0.09％)，按下述处方(见表3)制得含有盐酸纳美芬注射液，在上市药品包装条件下，避光在高温(60℃)、高湿条件下考察5、10天，对有关物质及双纳美芬、盐酸纳洛酮进行考察，测定结果见表4。
表3 盐酸纳美芬注射液处方(单位：g)
处方1制备方法：取700ml注射用水，温度在30-40℃，加入处方量的处方量的聚乙二醇300，再加入盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％盐酸溶液调节pH值范围在3.7-4.1；向药液中加入0.05％活性炭，搅拌15分钟；抽滤，加入氯化钠0.9g，补充注射用水至1000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤；灌装；在 121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
处方2-处方7制备方法：取700ml注射用水，温度在30-40℃，根据处方要求加入处方量的聚乙二醇300，搅拌溶解后；根据处方要求加入处方量的L-谷氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌至溶解完全；向药液中加入0.05％活性炭，搅拌15分钟；抽滤，加入氯化钠0.9g，补充注射用水至1000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤；灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
表4影响因素试验结果
结论：采用本发明处方制备的盐酸纳美芬注射液的双纳美芬的量显著低于无聚乙二醇300及L-谷氨酸添加的处方，且未检出盐酸纳洛酮，但当聚乙二醇300和L-谷氨酸的量增大到一定的程度后，双纳美芬的量并未成正比例下降，并有增加趋势。基于此研究，申请人研究确定新的药物组合物，该组合物中：盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇3000.4-0.6重量份，L-谷氨酸0.3-0.7重量份。
试验例3长期实验
在上市药品包装条件下，将实施例1、3、7、8、9样品在温度(25±2)℃、相对湿度60％±10％条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标，结果见表5。
表5 长期试验考察结果
结论：长期室温条件下放置盐酸纳美芬注射液24个月各项质量指标无明显变化，双纳美芬含量低于0.1％，未检出盐酸纳洛酮，表明本方法制备的盐酸纳美芬注射液稳定性良好。
制备实施例
实施例1
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.4g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.3gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液
实施例2
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.5g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.35gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例3
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.55g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.6gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例4
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.4g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.4gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例5
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.6g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.65gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装； 在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例6
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.45聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.5gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例7
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.4g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.4gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例8
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.5g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.6gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬，加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
实施例9
在洁净的条件下，取注射用水7000ml，温度在30-40℃，将0.6g聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入0.7gL-谷氨酸，搅匀，加入0.05％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入1.108g盐酸纳美芬， 加入氯化钠9g，加入注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
上述实施例使用盐酸纳美芬原料(含量100.2％，双纳美芬含量0.02％，盐酸纳洛酮未检出，总杂0.04％)。
Claims (9)
1.一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含盐酸纳美芬、聚乙二醇、L-谷氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，其特征在于所述的聚乙二醇为聚乙二醇300。
3.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物，包含以下重量份的成分：盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.4-0.6重量份，L-谷氨酸0.3-0.7重量份。
4.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.4重量份，L-谷氨酸0.3重量份。
5.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.4重量份，L-谷氨酸0.4重量份。
6.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.5重量份，L-谷氨酸0.6重量份。
7.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，盐酸纳美芬1.108重量份，聚乙二醇300 0.6重量份，L-谷氨酸0.7重量份。
8.根据权利要求3-7任一项所述的一种含有活性成分盐酸纳美芬的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成注射液。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中注射液的制备方法为：取注射用水，温度在30-40℃，将聚乙二醇300加入注射用水，搅拌溶解，加入L-谷氨酸，搅匀，加入0.05％的活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，加入盐酸纳美芬，加入氯化钠，加入注射用水，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；在121℃热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得盐酸纳美芬注射液。
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