CN101732313B - 一种盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。该组合物盐酸纳洛酮与聚乙二醇的重量百分比为1∶0.1-10。本发明解决了现有技术中盐酸纳洛酮注射液对光不稳定的问题，便于用药量和有效剂量的掌握，使临床用药更加安全有效。

Description

一种盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。

2、背景技术

盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)是特异性吗啡受体拮抗剂，化学名为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐，合成于1960年，美国1971年开始用于临床，1975年收载在美国药典。该药与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，能竞争性地阻断并取代阿片样物质和受体的结合，清除阿片类药物中毒症状，并能迅速诱发阿片成瘾者的戒断症状。国内由军事医学科学院毒物药物研究所1985年首先合成，于1990年获得纳洛酮新药证书和生产文号，广泛用于麻醉过量、休克、酒精中毒、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼吸抑制等。纳洛酮起效迅速，疗效可靠，且副作用很少，但由于肝脏首过效应大，口服无效。

长期临床应用发现盐酸纳洛酮注射液对光不稳定，在静脉注射的过程中pH值会升高，导致有效剂量下降，临床治疗的给药量难以掌握，影响疾病的治疗效果，亟待一种性质稳定、安全、可控的盐酸纳洛酮注射液的出现。

目前临床上使用较多的为盐酸纳洛酮注射液。CN200510080479.5中公开了一种新包装的盐酸纳洛酮注射液及其生产方法，其只是通过用西林瓶代替安瓿瓶来提高盐酸纳洛酮注射液的稳定性，没有从根本上改善该剂型的稳定性。

3、发明内容

为了解决现有盐酸纳洛酮制剂对光不稳定、临床给药剂量难以掌握等问题，本发明提供一种性质稳定、安全、可控、贮存方便的盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物，该药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，尤其是注射剂。

经过本发明人的长期研究发现，由于纳洛酮的分子结构中含有酚羟基，长期置于空气中易氧化变质，尤其在光照、加热等条件下可以加速这一氧化过程，且纳洛酮在水溶液中更容易受外界环境的影响而变质，目前临床应用的盐酸纳洛酮注射液即为盐酸纳洛酮的水溶液，因此导致了盐酸纳洛酮注射液临床应用的不稳定性。本发明人经过大量实验发现将盐酸纳洛酮与药用聚乙二醇配伍使用后可解决上述盐酸纳洛酮水溶液的不稳定性，将聚乙二醇与盐酸纳洛酮一起配比使用时，聚乙二醇能与盐酸纳洛酮结构中的酚羟基发生氢键络合，牢固地结合在盐酸纳洛酮分子的表面，在盐酸纳洛酮水溶液的周围产生空间屏障，极大地避免了遇光降解的缺点，增加了盐酸纳洛酮的稳定性，使其在光照下不易降解，便于储存。

本发明的目的在于提供了一种含有盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物，其中，盐酸纳洛酮与聚乙二醇的重量比为1∶0.1-10，优选为1∶0.4-5，进一步优选为1∶0.5-2。

本发明所述的盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物可以制成注射液。

本发明的另一目的在于提供本发明药物组合物注射液的制备方法。

1、称取盐酸纳洛酮、聚乙二醇，加注射用水至全量的65-95％，搅拌溶解；

2、用稀盐酸调pH值至3.5左右；

3、加注射用水至全量，经微孔滤膜(0.22μm)过滤，半成品检验；

4、灌装，封口，110℃左右，灭菌30min，成品检验，灯检、包装即得。

本发明所述的聚乙二醇为PEG-1500。

与现有技术相比，本发明组合物的优点在于：盐酸纳洛酮与聚乙二醇配比使用，与单用盐酸纳洛酮相比，其组合物性质稳定，见光不易被降解，便于用药量和有效剂量的掌握，使临床用药更加安全有效。

以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1本发明组合物注射液配比筛选及光稳定性考察

供试品：

盐酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A，其中包括A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，配比分别为1∶0.08，1∶0.1，1∶0.4，1∶0.5，1∶1，1∶2，1∶5，1∶10，1∶11规格均为2mg/2ml(以盐酸纳洛酮计)，制备方法参考实施例，自制。

盐酸纳洛酮注射液B，规格2mg∶2ml(以盐酸纳洛酮计)，制备方法参考实施例(不加聚乙二醇)，自制。

仪器：

光照实验箱(光照度4500Lx)，pH计PHS-2C(上海宇隆仪器有限公司)。

考察项目及测定方法

1、考察项目：有关物质、含量。

2、有关物质检测方法：高效液相色谱法

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(1.5∶1.0∶7.5)为流动相，检测波长为240nm，理论塔板数按盐酸纳洛酮峰计应不低于1000，盐酸纳洛酮峰与杂质峰之间的分离度应符合要求。

测定法取供试品适量，以流动相稀释成含盐酸纳洛酮0.4mg/ml的溶液作为供试溶液；精密量取供试溶液1ml至100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度(每1ml中约含4μg的盐酸纳洛酮)，作为对照溶液。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～20％；再分别取供试溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2～3倍。另取空白处方溶液，同法测定。供试溶液中如显杂质峰(溶剂、辅料峰除外)，计算各杂质峰的峰面积之和，并记录对照液主峰峰面积，结果要求各杂质峰的峰面积之和应小于对照液主峰峰面积的4倍(4％)。

3、含量检测方法：高效液相色谱法。

色谱条件与系统适用性试验同有关物质测定下。

内标溶液的制备取乙酰苯胺约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇-0.05mol/L盐酸溶液(7∶3)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法取供试品适量，置100ml量瓶中，精密加内标溶液10ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，得浓度约为0.08mg/ml的溶液，为供试品溶液；另取经90℃干燥2小时，后经150℃干燥1小时的盐酸纳洛酮对照品约8mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量使溶解，精密加入内标溶液10ml，加流动相至刻度，摇匀，为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计，即得。

表1供试品A配比筛选及光照稳定性的考察

实验结果：

本发明盐酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A当配比为1∶0.08时，有关物质百分比呈明显上升趋势，含量逐渐下降；当配比为1∶11时，相对于1∶10来说，有关物质百分比无明显变化。因此从经济节能的角度考虑，盐酸纳络酮与聚乙二醇的重量配比为1∶0.1-10时，供试品A稳定性好，优选为1∶0.4-5，进一步优选为1∶0.5-2。

盐酸纳洛酮注射液B在光照条件下放置10天，有关物质百分比呈明显上升趋势，含量有所降低。

光稳定性对比实验表明本发明盐酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A与B相比，稳定性、安全性、可控性均大大提高，有利于临床用药量的掌握。

实施例2本发明组合物注射液热稳定性考察

供试品：

盐酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A4，A5，A6，同实施例1供试品下。

盐酸纳洛酮注射液B，规格2mg∶2ml(以盐酸纳洛酮计)，制备方法参考实施例(不加聚乙二醇)，自制。

表2本发明组合物注射液在60℃条件下稳定性考察

实验结果：

本发明盐酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A在60℃条件下，有关物质百分比未发生明显变化，含量基本保持不变。

供试品B在60℃条件下，有关物质百分比呈明显上升趋势，含量下降趋势明显于本发明组合物注射液A。

热稳定性对比实验表明本发明盐酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A与B相比，稳定性、安全性、可控性均大大提高，有利于临床用药量的掌握。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例本发明组合物注射液的制备

处方1

盐酸纳洛酮          2g

聚乙二醇            2g

注射用水            加至2000ml

共制备              1000支

处方2

盐酸纳洛酮          2g

聚乙二醇            1g

注射用水            加至2000ml

共制备              1000支

处方1，2的制备方法：

按处方量称取盐酸纳洛酮、聚乙二醇，加注射用水至全量的95％，搅拌使之溶解均匀；用2mol/L的稀盐酸调节溶液的pH值为3.5；

加注射用水至2000ml，用0.22μm的微孔滤膜过滤；

半成品检验；

灌装封口：将药液灌装于安瓿中熔封；

在110℃流通蒸汽下灭菌30min，成品检验，灯检包装即得。

处方3

盐酸纳洛酮            2g

聚乙二醇              4g

注射用水              加至2000ml

共制备                1000支

处方4

盐酸纳洛酮          2g

聚乙二醇            3g

注射用水            加至2000ml

共制备              1000支

处方3，4的制备方法：

按处方量称取盐酸纳洛酮、聚乙二醇，加注射用水至全量的65％，搅拌使之溶解均匀；

用2mol/L的稀盐酸调节溶液的pH值为3.4；

加注射用水至2000ml，用0.22μm的微孔滤膜过滤；

半成品检验；

灌装封口：将药液灌装于安瓿中熔封；

在105℃流通蒸汽下灭菌30min，成品检验，灯检包装即得。

处方5

盐酸纳洛酮          2g

聚乙二醇            1.5g

注射用水            加至2000ml

共制备              1000支

处方6

盐酸纳洛酮          2g

聚乙二醇            1.2g

注射用水            加至2000ml

共制备              1000支

处方5，6的制备方法：

按处方量称取盐酸纳洛酮、聚乙二醇，加注射用水至全量的80％，搅拌使之溶解均匀；

用2mol/L的稀盐酸调节溶液的pH值为3.5；

加注射用水至2000ml，用0.22μm的微孔滤膜过滤；

半成品检验；

灌装封口：将药液灌装于安瓿中熔封；

在115℃流通蒸汽下灭菌30min，成品检验，灯检包装即得。

Claims (2)

1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有盐酸纳洛酮与聚乙二醇，其中盐酸纳洛酮与聚乙二醇的重量比为1∶0.5-2，制成注射液，其注射液的制备方法，包括以下步骤：

称取盐酸纳洛酮、聚乙二醇，加注射用水至全量的65％-95％，搅拌溶解；

用稀盐酸调pH值至3.5；

加注射用水至全量，经0.22μm微孔滤膜过滤，半成品检验；

灌装，封口，110℃，灭菌30min，成品检验，灯检、包装即得。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇为PEG-1500。