CN103830171B - 一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液，注射液体积装量为0.5ml，乙醇含量为10-18%（W/V）。同时申请人对制备方法进行了改进。与现有技术相比，本发明减少了乙醇用量，提高了注射液的稳定性，保障了药物不会析出白点；未添加丙二醇、磷酸盐等附加成分，提高用药安全性；工艺简单易行，适合产业化生产。

Description

一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇(KetorolacTromethamine)是由美国Syntex公司开发的酮咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市，为非甾体抗炎药，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用。其镇痛作用强度近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡，但没有吗啡抑制呼吸和成瘾的缺点，口服和注射均有效。临床适用于需要阿片水平镇痛的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛。传统酮咯酸氨丁三醇注射液的生产工艺中使用氯化钠作为渗透压调节剂，但在临床使用中受到限制，对于临床上需要限制钠盐的患者则不能使用，同时按照酮咯酸氨丁三醇为主药、氯化钠为渗透压调节剂、乙醇为溶液稳定剂及氢氧化钠为pH调节剂的处方制备时，生产的酮咯酸氨丁三醇注射液容易变色，安瓿内壁易出现白点结晶使澄明度检查不合格，同时有关物质在生产过程中也会增大。当在实验室小试时，质量指标基本都能达到规定的质量要求，但是在实际车间生产时却十分不理想，可能是由于国产的的安瓿瓶质量达不到国外的质量要求，在实际生产时最终灭菌后极易产生白色的小点使得澄明度不合格，给实际生产带来很大的困难。

乙醇作为有机溶剂，不仅可以增加药物的溶解度，而且会由于其良好的溶解性能，在存储过程中使得药液与国内生产的安瓿瓶发生反应，使得安瓿瓶玻璃中的有害物质溶解到药液中，从而增加了药液的安全性风险。传统酮咯酸氨丁三醇注射剂含有乙醇等有机溶媒，注射时容易产生刺激性，降低病人依从性，临床上，酮咯酸氨丁三醇常与吗啡等注射液合用，而乙醇对吗啡的吸收代谢有一定影响，增大不良反应发生概率，因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液有增大不良反应的风险，且酮咯酸氨丁三醇注射液由于含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药，限制了药物的给药范围。

中国专利CN101199514B通过在传统处方中加入10-60%丙二醇的方法，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到了改善，使灭菌后的白色小点得到改善，但该制剂中均使用乙醇溶剂，还是不能解决目前使用乙醇注射液注射的不良刺激，不利于药物的推广应用。

CN102846542A提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的处方及制备方法，可以有效解决现含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射时的刺激性问题，提高药品安全性和用药的依从性，且避免传统工艺生产灭菌后中所产生的白色小点，且稳定性好、安全性高、质量可靠、疗效显著。但是选用了胆固醇、油酸、油酸钠、甘油或泊洛沙姆188作为稳定剂，胆固醇、油酸等易被氧化，泊洛沙姆未有注射级别，其安全性有待考证。

CN102138891A公开一种酮咯酸氨丁三醇注射剂，其特征在于，以重量百分比计算，其含有0.1至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10％的缓冲剂和0.001至5％的_pH值调节剂。但并未从根本上解决酮咯酸氨丁三醇注射液容易析出白点的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人拟提供一种产品质量稳定的酮咯酸氨丁三醇注射液，通过调整乙醇和水的用量，提高了注射液的稳定性，且保障了药物不会析出白点。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，注射液体积装量为0.5ml，乙醇含量按照乙醇重量：装量体积计，为10-18%（W/V）。

优选地，乙醇含量为13-16%（W/V）

进一步优选地，乙醇含量为15%（W/V）。

本发明所述的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，由如下方法制备：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，NaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.0-7.5，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

（1）调整乙醇和水的用量，可能因为降低了药液的介电常数，故而提高了药液稳定性、且提高了用药安全性；

（2）提高了注射液的稳定性，保障了药物不会析出白点；

（3）未添加丙二醇、磷酸盐等附加成分，提高用药安全性；

（4）工艺简单易行，适合产业化生产。

具体实施例

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不局限于此，普通技术人员根据本发明所做的一般修饰和改变均在本发明范围之内。

实施例1：

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.1mol/LNaOH溶液粗调_pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.2，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

实施例2：

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.3mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

实施例3：

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.5mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

对比实施例1：

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.5mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

对比实施例2：

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.5mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

对比实施例3：

制备工艺:

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量甘油并补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，1m/LNaOH溶液粗调PH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.0-7.5，过滤至药液澄清，检测半成品含量；

3）半成品检测合格后，向每支洁净的安瓿中充氮并灌装1ml合格药液，封口，装盘；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

对比实施例4

注射剂组成

制备方法

1)取磷酸盐及氯化钠加入适量的注射用水中，搅拌至溶解，配制成磷酸盐溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其盐加入适量注射用水搅拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取三羟甲基氨基甲烷或盐酸用适量注射用水配制成碱液或酸液，备用。

2)取上述所配碱液或酸液将所配的磷酸盐缓冲液的pH值调节至7.4±0.1；

3)将2)所配的缓冲液加入1)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均匀；

4)取前述碱液或酸液调节3)溶液使pH至7.4±0.1，加注射用水定量至处方量，混合均匀，取其溶液以0.22μm无菌过滤，通氮气10分钟后，填充至适当容器中，然后将其高压蒸气灭菌，温度121℃，时间20分钟；冷却擦拭后，经异物检查，即可得此成品。

验证实施例

1.有关物质照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件及系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.575%磷酸二氢铵溶液（加磷酸调节pH至3.0）—四氢呋喃（70：30）为流动相，检测波长为313nm，柱温40℃。

精密量取本品1ml，置25ml量瓶中，加水-四氢呋喃（70：30）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（避光贮存）；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加水-四氢呋喃（70：30）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（避光贮存）。精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约满量程的10%～25%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按加校正因子的自身对照法计算杂质含量，按下述公式计算：

f×(A_杂/A_对)

f为各杂质峰校正因子，A为峰面积。1-酮基酮咯酸（相对保留时间约为主峰的0.89倍）的f值为0.52；1-羟基酮咯酸（相对保留时间约为主峰的0.63倍）的f值为0.67；相对保留时间为主峰0.54倍的杂质峰的f值为2.2；相对保留时间为主峰0.66倍的杂质峰的f值为0.91。单一杂质的含量不得过0.2%。

2.澄明度检查。照中国药典2010版项下检查。

3.含量测定。找有关物质项下条件检查，精密量取本品1ml，置25ml量瓶中，加水-四氢呋喃（70：30）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（避光贮存）；另精密称取对照品适量，用上述溶剂溶解制成约1.2mg/ml的溶液作为对照溶液（避光贮存）。分别量取溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

表实施例有关物质、含量、澄明度检测

从表中可知，本发明实施例1-3，各项指标均符合规定；对比实施例1，乙醇浓度低，注射剂灌装量大，故澄明度不合格；对比实施例2，尽管澄明度符合规定，但存在微量小白点，存在用药隐患；对比实施例3，采用甘油，其极性大于乙醇，介电常数高，并且用量低，故注射液的极性高于本发明实施例，导致药物析出，故加速考察有白点；对比实施例4，采用磷酸盐，对注射液的极性无改善，同样药物易析出，白点多。

Claims (3)

1.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，处方

酮咯酸氨丁三醇30g

乙醇50g

注射用水加至500ml

0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH

制备工艺为：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.1mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤，补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.2，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

2.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，处方

酮咯酸氨丁三醇30g

乙醇90g

注射用水加至500ml

0.3mol/L氢氧化钠溶液调节pH

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.3mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤，补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

3.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，处方

酮咯酸氨丁三醇30g

乙醇75g

注射用水加至500ml

0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH

制备工艺：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.5mol/LNaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤，补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。