CN101199514A - 酮咯酸氨丁三醇注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
酮咯酸氨丁三醇是由美国Syntex公司开发的吡咯酸衍生物，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用，本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，使制剂的稳定性和澄明度得到很好的改善，工艺稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的非甾体抗炎药酮咯酸氨丁三醇的注射剂及其制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)是由美国Syntex公司开发的吡咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市的新的非甾体抗炎药，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用。其镇痛作用强度近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡，但有不抑制呼吸也无成瘾的特点，口服和注射均有效，无局部刺激性。临床适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。临床上用酮咯酸氨丁三醇盐，传统酮咯酸氨丁三醇注射液的生产工艺中使用氯化钠作为渗透压调节剂，但在临床使用中受到限制，对于临床上需要限制钠盐的患者则不能使用，同时按照酮咯酸氨丁三醇为主药、氯化钠为渗透压调节剂、乙醇为溶液稳定剂及氢氧化钠为pH调节剂的处方制备时，生产的酮咯酸氨丁三醇注射液容易变色，安瓿内壁易出现白点结晶使澄明度检查不合格，同时有关物质含量在生产过程中也会增大。
发明内容
本发明克服酮咯酸氨丁三醇注射液在传统生产工艺上技术的不足，用丙二醇作溶剂，可以很好的解决安瓿内壁易出现白点结晶和传统工艺生产的酮咯酸氨丁三醇注射液易变色的问题，而且用HPLC检测得有关物质含量明显减少。在车间实际的大生产中如果参考国外的制剂处方工艺(主要处方为：主药酮咯酸氨丁三醇、无水乙醇、氯化钠、甘露醇(可不加)、氢氧化钠、注射用水)，当在实验室小试时，各种质量指标基本都能达到规定的质量要求，但是在实际车间生产时却十分不理想，可能是由于国产的的安瓿瓶质量达不到国外的质量，在实际生产时最终灭菌后极宜产生白色的小点使得澄明度不合格，给实际生产带来很大的困难。
本发明的酮咯酸氨丁三醇注射液中加入丙二醇不仅可以作为溶剂，并且和水以及乙醇组成复合溶剂系统，而且在加入丙二醇以后不仅使得注射液的稳定性得到了很大的提高，而且处方制剂灭菌后的白色小点得到最大程度的改善，是制备工艺稳定可靠，同时又对丙二醇的用量进行了优化处理，最终得到丙二醇的最佳用量。
丙二醇的常规用法多是作为溶剂或是增溶剂来使用，但是在本发明中采用丙二醇得到了意想不到的效果，丙二醇不仅具有增溶效果，更使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到改善，制剂稳定性良好。可以完全避免传统工艺生产灭菌后中所产生的白色小点。
本发明的酮咯酸氨丁三醇注射液包括主药酮咯酸氨丁三醇、溶剂丙二醇和药用无水乙醇、PH调节剂NaOH溶液及注射用水药用载体，其中丙二醇在处方中含量在1％～60％的范围内。丙二醇在处方中的含量范围优选为20％～40％，其中丙二醇为1，2-丙二醇。本发明的酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法具体如下：
1)称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，NaOH溶液粗调PH值6.8左右。
2)加入针用活性炭搅拌，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调至最终PH值7.20～7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。
3)向每支洁净的安瓿中充氮罐装合格药液，封口，装盘。
4)在100℃流通蒸汽下灭菌45分钟。
5)对灭菌后药品进行灯检，合格品包装入库。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不局限于此，普通技术人员根据本发明所做的一般修饰和改变均在本发明范围之内。
实施例1
处方：酮咯酸氨丁三醇 600g
药用无水乙醇 2000g
1，2-丙二醇 5L
1mol/LNaOH溶液 适量
补加注射用水至 20L
制成 20000支
制备工艺：
1.称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，1mol/LNaOH溶液粗调PH值6.8左右。
2.加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，1mol/LNaOH溶液调最终PH值7.20～7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。
3.向每支洁净的安瓿中充氮罐装1ml合格药液，封口，装盘。
4.在100℃流通蒸汽下灭菌45分钟。
5.对灭菌后药品进行灯检，即得。
实施例2
处方：酮咯酸氨丁三醇 600g
药用无水乙醇 2000g
1，2-丙二醇 2L
1mol/LNaOH溶液 适量
补加注射用水至 20L
制成 20000支
制备工艺：
1.称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，1mol/LNaOH溶液粗调PH值6.8左右。
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3.向每支洁净的安瓿中充氮罐装1ml合格药液，封口，装盘。
4.在100℃流通蒸汽下灭菌45分钟。
5.对灭菌后药品进行灯检，即得。
实施例3
处方：酮咯酸氨丁三醇 600g
药用无水乙醇 2000g
1，2-丙二醇 12L
1mol/LNaOH溶液 适量
补加注射用水至 20L
制成20000支
制备工艺：
1.称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，1mol/LNaOH溶液粗调PH值6.8左右。
2.加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，1mol/LNaOH溶液调最终PH值7.20～7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。
3.向每支洁净的安瓿中充氮罐装1ml合格药液，封口，装盘。
4.在100℃流通蒸汽下灭菌45分钟。
5.对灭菌后药品进行灯检，即得。
实施例4对酮咯酸氨丁三醇注射液的考察试验
1.样品试制
按本发明实施例1的处方工艺试制样品四批，批号分别为：070506(4146支)，070508(4220支)，070510(4301支)，070512(4187支)。经检验四批样品均符合要求。
2.考察项目
2.1光照试验和高温试验
将样品除去外包装，取经过全检合格的酮咯酸氨丁三醇注射液(批号为070506)分别置于强光照射(4500±500Lx)、高温(60℃)下放置10天，于第5天和10天分别取样测定，并与0天同批样品数据对照，结果见表1、表2。
表1高温(60℃)试验结果
| 时间 | 外观性状 | PH值 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天5天 | 微黄色澄明液体+微黄色澄明液体+ | 7.267.25 | 符合规定符合规定 | 0.210.24 | 99.899.9 |
| 10天 | 微黄色澄明液体++ | 7.23 | 符合规定 | 0.29 | 99.8 |
从以上结果看出，本品在除去外包装，60℃高温条件下放置10天，其外观性状、PH值、有关物质及含量均无明显变化。
表2光照(4500±500Lx)试验结果
| 时间 | 外观性状 | PH值 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天5天10天 | 微黄色澄明液体+微黄色澄明液体+微黄色澄明液体++ | 7.267.247.24 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.220.470.54 | 99.899.799.4 |
从以上结果看出，本品在除去外包装，于强光照射(4500±500Lx)条件下有关物质含量略有升高，但仍在规定范围以内。通过光照和高温影响因素考察试验结果表明，注射液样品对热、光基本稳定，根据以上实验结果说明本品采用一般包装，遮光贮存即可。
2.2加速试验
将经过全检合格的酮咯酸氨丁三醇注射液(批号为070506)置于40℃±2℃/RH75％±5％的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1、2、3、6月末各取样一次检查，并与0天同批样品数据对照，结果见表3。
表3加速试验结果
| 日期 | PH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天1月末2月末3月末6月末 | 7.267.257.257.237.20 | 0.220.260.270.320.49 | 99.899.799.598.998.3 |
经过6个月的加速试验后，试验结果表明，与试验前相比，本注射液的PH值基本稳定，变化在正常范围内，有关物质和有效成分含量基本稳定。
2.3长期试验
将经过全检合格的酮咯酸氨丁三醇注射液(批号为070506)置于室温放置12个月，于第1、3、6、9、12月末各取样一次检查，并与0天同批样品数据对照，结果见表4。
表4长期试验结果
| 日期 | PH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天1月末3月末6月末9月末12月末 | 7.267.257.247.227.207.20 | 0.220.250.270.300.380.52 | 99.899.799.498.698.398.1 |
经过12个月的长期试验后，试验结果表明，与试验前相比，本注射液的PH值基本稳定，变化在正常范围内，有关物质和有效成分含量基本稳定。
3.试验结论
由本发明制备工艺制备的酮咯酸氨丁三醇注射液在以上影响因素试验结果中表明在光照试验、高温试验、加速试验、长期试验的条件下，其PH基本稳定在正常范围内变化，主药含量变化稳定，有关物质含量变化有升高，但仍在规定的范围之内。
Claims (4)
1.一种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于所述的酮咯酸氨丁三醇注射液包括主药酮咯酸氨丁三醇和溶剂丙二醇，其中丙二醇在处方中含量在10％～60％的范围内。
2.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于丙二醇在处方中的含量范围为20％～40％。
3.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于所述的丙二醇为1，2-丙二醇。
4.如权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法，其特征在于：
1)称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，NaOH溶液粗调PH值6.8左右。
2)加入针用活性炭搅拌，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调至最终PH值7.20～7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量。
3)向每支洁净的安瓿中充氮罐装合格药液，封口，装盘。
4)在100℃流通蒸汽下灭菌45分钟。
5)对灭菌后药品进行灯检，即得。
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