CN107157926B - 一种多西他赛注射剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种多西他赛注射剂及其制备方法。将其用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后可以长期保存而未析出沉淀。本发明有效解决了多西他赛用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后稳定性差，容易析出沉淀，不能长时间保存的缺点，从而提高了用药安全性。

Description

一种多西他赛注射剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种多西他赛注射剂的制备方法。
背景技术
多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，其通过促进微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，从而避免了癌细胞的快速分裂，使其停止在G2期和M期，直至死亡。无论是单药还是与其他药物联合使用，在治疗多种实体肿瘤(乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等)中均显示出良好的疗效。
多西他赛注射液
Figure BDA0001356013630000011
1995年4月在墨西哥首次上市，11月份在欧盟上市，1996年被FDA批准，1997年在我国批准进口，目前在中、欧、美、日等近百个国家或地区获准销售，国内也有多种仿制药获得上市。
但是由于多西他赛难溶水中，注射液中必须加入增溶剂聚山梨酯80，同时临床使用时需用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液进行稀释。同时多西他赛稳定性差，稀释后很容易析出沉淀而不能长时间存放。
Figure BDA0001356013630000012
说明书中明确说明多西他赛注射液用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释后，在2～25℃条件下存放不能超过6h，2～8℃条件存放下不能超过48h。这为临床使用带来了很大的不便，很有可能造成稀释后的药品不能及时使用而造成浪费，给国家医保控费造成了极大的损失。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种多西他赛注射剂的制备方法。多西他赛注射液使用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后，稳定性好，在2～25℃放置3个月没有析出沉淀，产品质量符合国家药品质量标准。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种多西他赛注射剂的制备方法，在增溶剂中加入多西他赛，再与溶剂混合，除菌灌装；所述加入的时间不少于15min。
为了保证多西他赛与增溶剂的接触时间，本发明提供的制备方法关键在于多西他赛的持续加入，且加入时间不低于15min。
在本发明的另一些具体实施方案中，所述加入的时间不少于20min。
在本发明的一些具体实施方案中，所述加入的时间为15min～30min。
在本发明的一些具体实施方案中，所述加入的速度为匀速。
在本发明的另一些具体实施方案中，当所述多西他赛注射剂的生产批量为8g时，所述加入的速度不大于0.53g/min；当所述多西他赛注射剂的生产批量为4g时，所述加入的速度不大于0.265g/min。
在本发明的另一些具体实施方案中，当所述多西他赛注射剂的生产批量为8g时，所述加入的速度不大于0.27g/min；当所述多西他赛注射剂的生产批量为4g时，所述加入的速度不大于0.13g/min。
在本发明的另一些具体实施方案中，所述加入的速度为0.13g/min～0.53g/min。
为了保证多西他赛与增溶剂的接触时间不低于15min，多西他赛的加入速度随着批量的改变而改变。比如批量(多西他赛8g)，所加入的速度不大于0.53g/min，如果批量缩小(如多西他赛4g)，则加入速度不大于0.265g/min。
在本发明的一些具体实施方案中，所述多西他赛注射剂还包括pH调节剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述增溶剂为聚山梨酯80，所述溶剂为无水乙醇，所述pH调节剂为无水枸橼酸。
在本发明的一些具体实施方案中，多西他赛与所述增溶剂的质量比为1:27。
在本发明的一些具体实施方案中，多西他赛与所述增溶剂、所述溶剂、所述pH调节剂的质量比为：8:216:158:0.28。
本发明还提供了所述的制备方法制得的多西他赛注射剂。
本发明通过研究发现，在多西他赛制备工艺中控制多西他赛匀速加入的速度和时间后，多西他赛的溶解性得到了很大的提高，因而多西他赛注射液用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释后在2～25℃放置3个月没有析出沉淀，产品质量符合国家药品质量标准。本发明提供的制备方法简单可行，易于工艺化大生产。
本发明提供了一种稳定的多西他赛注射液药物组合物的制备方法，将其用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后可以长期保存而未析出沉淀。本发明有效解决了多西他赛用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后稳定性差，容易析出沉淀，不能长时间保存的缺点，从而提高了用药安全性。
具体实施方式
本发明公开了一种多西他赛注射剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的多西他赛注射液是以多西他赛为活性成分，以聚山梨酯80为增溶剂，无水乙醇为溶剂、无水枸橼酸作为pH调节剂制备而成，其包含以下的制备步骤：
a)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
b)将处方量的多西他赛加入到步骤(a)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。多西他赛加入时需匀速加入，加入时间不得低于15min，优选不得低于20min；
c)步骤(b)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
本发明提供的多西他赛注射剂的制备方法，保证了多西他赛注射液使用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后，在2～25℃放置3个月没有析出沉淀，产品质量符合国家药品质量标准。
本发明提供的多西他赛注射剂及其制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1(多西他赛匀速加入的时间为15min)：
处方：
Figure BDA0001356013630000041
工艺：
1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。控制多西他赛的加入速度，使其匀速加入的时间为15min，即多西他赛的加入速度为0.53g/min；
3)步骤(2)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
实施例2(多西他赛匀速加入的时间为30min)：
Figure BDA0001356013630000042
工艺：
1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。控制多西他赛的加入速度，使其匀速加入的时间为30min，即多西他赛的加入速度为0.27g/min；
3)步骤(2)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
实施例3(多西他赛匀速加入的时间为15min)：
处方：
Figure BDA0001356013630000051
工艺：
1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。控制多西他赛的加入速度，使其匀速加入的时间为15min，即多西他赛的加入速度为0.265g/min；
3)步骤(2)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
实施例4(多西他赛匀速加入的时间为30min)：
Figure BDA0001356013630000052
工艺：
1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。控制多西他赛的加入速度，使其匀速加入的时间为30min，即多西他赛的加入速度为0.13g/min；
3)步骤(2)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
对比例1(多西他赛匀速加入的时间为5min)：
Figure BDA0001356013630000061
工艺：
1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。控制多西他赛的加入速度，使其匀速加入的时间为5min,即多西他赛的加入速度为1.6g/min；
3)步骤(2)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
对比例2(多西他赛匀速加入的时间为5min)：
Figure BDA0001356013630000062
工艺：
1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌。控制多西他赛的加入速度，使其匀速加入的时间为5min,即多西他赛的加入速度为0.8g/min；
3)步骤(2)结束后加入适量无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。
实施例7(原研制剂、实施例1～4、对比实施例1～2在2～25℃下放置不同时间的析出沉淀情况)：
表1
Figure BDA0001356013630000071
表1结果表明，当多西他赛的匀速加入时间不低于15min时，多西他赛注射液用用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释后在2～25℃放置3个月没有析出沉淀。
实施例8(原研制剂、实施例1～4、对比实施例1～2在2～25℃下放置不同时间的含量变化情况)
表2
Figure BDA0001356013630000072
Figure BDA0001356013630000081
结果表明，当多西他赛的匀速加入时间不低于15min时，多西他赛注射液用用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释后在2～25℃放置3个月后含量不低于90％，符合国家药典标准要求。
实施例9(测定配伍后实施例～4和对比实施例1～2中多西他赛的可溶性程度)
多西他赛为难溶性药物，多西他赛注射液使用吐温80增溶，其配伍后会能否在水溶液达到完全溶解状态，是影响配伍溶液稳定性的重要指标。为了证明制备工艺中控制多西他赛匀速加入的速度和时间后，多西他赛的溶解性得到了很大的提高，本实验例测定了多西他赛的可溶性程度。
本实验采用0.2采用的微孔滤膜将配伍后实施例1～4和对比实施例1～2的溶液进行过滤，以除去样品中可能存在没有溶解的多西他赛，通过对比滤液中多西他赛的含量与多西他赛总含量，则可计算出多西他赛的可溶性程度(可溶性程度＝滤液中多西他赛的含量/多西他赛总含量*100％)，实验结果如表3所示：
表3
Figure BDA0001356013630000082
Figure BDA0001356013630000091
*示与对比实施例1相比具有显著差异(P＜0.05),#示与对比实施例2相比具有显著差异(P＜0.05)
实验结果表明，对比实施例1、2由于加入时间较短，多西他赛配伍后的可溶性程度不如实施例1～4，说明延长多西他赛的加入时间，控制多西他赛的加入速度，可显著(P＜0.05)增加多西他赛的溶解度，从而提高多西他赛注射液的稳定性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种多西他赛注射剂的制备方法，其特征在于，
a)将枸橼酸加入到聚山梨酯80溶液中，搅拌至完全溶解；
b)将处方量的多西他赛加入到步骤（a）所得的溶液中，加入的同时开启搅拌，多西他赛加入时需匀速加入，加入时间不得低于15min；
步骤（b）结束后加入无水乙醇溶液，混合均匀后通过0.22μm的滤芯进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液；
所述加入的速度为匀速；
当所述多西他赛注射剂中多西他赛的处方量为8g时，所述加入的速度为0.27g/min；当所述多西他赛注射剂中多西他赛的处方量为4g时，所述加入的速度为0.13g/min；
多西他赛与聚山梨酯80、所述无水乙醇、所述无水枸橼酸的质量比为：8:216:158:0.28。
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Address before: 641099, B block, west of route 5, Chengxi Industrial Park, Neijiang, Sichuan

Applicant before: WESTERN STATES BIOPHARMACEUTICALS, Inc.

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