CN106619516B - 一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，本方法通过空白脂质体的制备、脂质体的预处理、药物的预处理、制剂的生产和后处理这些操作步骤，优化了各个步骤的生产工艺，最终得到的产品解决了常规生产方法中所得产品出现浑浊，药物包封率低的问题，本发明的技术方案可将包封率提高至95%以上，溶液澄清透明，替尼类药物在制备过中不易降解；本发明的生产方法简单，易于操作，方便扩大化生产，最终得到的产品的稳定性较高。

Description

一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂工艺领域，尤其涉及一种肿瘤细胞内信号传导通路靶点的小分子化合物小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法。
背景技术
目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号传导通路的新型抗肿瘤药物。酪氨酸蛋白激酶主要与信号通路的传导有关,是细胞信号传导机制的中心,它的过度表达可诱发多种肿瘤。酪氨酸蛋白激酶抑制剂是近十年来发展起来的一类新型的抗肿瘤药物。
一种替尼类药物CU201目前尚未上市，其结构式如下(引用化合物结构式)：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
CAS Registry Number ：1012885-89-0；
其化学名称为：N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-((4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl)amino)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide。
此化合物涉及已授权专利CN200780041760和CN200780041808；专利CN200780041760和CN200780041808对此化合物的合成方法、临床应用和各种剂型进行了保护。其中包括此化合物的脂质体剂型。但保护范围为常规制备方法，未提及此化合物脂质体剂型的详细的配方和生产工艺。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种解决了常规脂质体制备方法不能解决的问题，方法易操作，易进行放大生产；产品包封率较高，稳定性好。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）空白脂质体的制备：将一定量的蛋黄卵磷脂EPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG和胆固醇用无水乙醇溶解，将一定量的硫酸铵用水溶解，在加热条件下将两种溶液进行混合，保温水化，水化后通过挤压或者均质操作，空白脂质体中粒径不超过150nm；
2）脂质体的预处理：将步骤1）得到的空白脂质体溶液进行渗析操作，除去脂质体外的硫酸铵离子，然后加入一定量的水进行稀释，稀释完成后调节pH至3.8～4.2，加热备用；
3）药物的预处理：称取一定量的替尼类药物CU201溶解于二甲基亚砜DMSO溶液中，控制溶液中的颗粒直径不超过500nm；
4）制剂的生产：将步骤3）中得到的替尼类药物溶液加入到步骤2）得到的空白脂质体溶液中，其中替尼类药物CU201与空白脂质体溶液的重量比为0.02～0.05:100，保温搅拌，待体系由浑浊变为透明状液体，渗析除去DMSO，浓缩液体，浓缩液中粒径不超过150nm；
5）后处理：对步骤4）得到的浓缩液进行过滤，分装，经真空冷冻干燥后得到产品。
本发明所述的步骤1）中空白脂质体内各组分重量份数如下： EPC 1.8～2.2重量份，DSPG 0.2～0.25重量份，胆固醇 0.65～0.70重量份，无水乙醇 12～16重量份，硫酸铵4.5～5.0重量份，水 100重量份。
本发明所述的步骤1）、步骤2）和步骤4）中加热和保温操作的操作温度均为60～65℃。
本发明所述的步骤4）的浓缩操作中，浓缩后液体的体积为浓缩前液体体积的10%～15%。
本发明所述的步骤2）的稀释操作中，加入水的重量为步骤1）中空白脂质体重量的3.0～3.2倍。
本发明所述的步骤4）的搅拌操作过程中，搅拌速率为200～220rpm；本发明的冻干操作过程中，采用的冻干剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇等各种常用冻干剂。
本发明的优点在于：本发明的制备方法改进了传统的脂质体的制备方法，解决了常规生产方法中所得产品出现浑浊，药物包封率低的问题，本发明的技术方案可将包封率提高至95%以上，溶液澄清透明，且化合物在制备过中不易降解；本发明的生产方法简单，易于操作，方便扩大化生产，最终得到的产品的稳定性较高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
实施例1：一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）将1.8重量份的EPC、0.2重量份的DSPG和0.65重量份的胆固醇用12重量份的无水乙醇溶解，将4.5重量份的硫酸铵用100重量份的水溶解，在加热条件下将两种溶液进行混合，保温水化，水化后通过挤压或者均质操作，空白脂质体中粒径不超过150nm；
2）将步骤1）得到的空白脂质体溶液进行渗析操作，除去脂质体外的硫酸铵离子，然后加入357.5重量份的水进行稀释，稀释完成后调节pH至3.8，加热备用；
3称取0.095重量份的替尼类药物CU201溶解于二甲基亚砜DMSO溶液中，控制溶液中的颗粒直径不超过500nm；
4）将步骤3）中得到的替尼类药物溶液加入到步骤2）得到的空白脂质体溶液中，其中替尼类药物CU201与空白脂质体溶液的重量比为0.02:100，保温搅拌，待体系由浑浊变为透明状液体，渗析除去DMSO，浓缩液体，浓缩后液体的体积为浓缩前液体体积的10%～15%，浓缩液中粒径不超过150nm；
5）对步骤4）得到的浓缩液进行过滤，分装，经真空冷冻干燥后得到产品。
实施例2：一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）将2.2重量份的EPC、0.25重量份的DSPG和0.70重量份的胆固醇用16重量份的无水乙醇溶解，将5.0重量份的硫酸铵用100重量份的水溶解，在加热条件下将两种溶液进行混合，保温水化，水化后通过挤压或者均质操作，空白脂质体中粒径不超过150nm；
2）将步骤1）得到的空白脂质体溶液进行渗析操作，除去脂质体外的硫酸铵离子，然后加入397.3重量份的水进行稀释，稀释完成后调节pH至4.2，加热备用；
3）称取0.261重量份的替尼类药物CU201溶解于二甲基亚砜DMSO溶液中，控制溶液中的颗粒直径不超过500nm；
4）将步骤3）中得到的替尼类药物溶液加入到步骤2）得到的空白脂质体溶液中，其中替尼类药物CU201与空白脂质体溶液的重量比为0.05:100，保温搅拌，待体系由浑浊变为透明状液体，渗析除去DMSO，浓缩液体，浓缩后液体的体积为浓缩前液体体积的10%～15%，浓缩液中粒径不超过150nm；
5）对步骤4）得到的浓缩液进行过滤，分装，经真空冷冻干燥后得到产品。
实施例3：一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）将2.0重量份的EPC、0.21重量份的DSPG和0.67重量份的胆固醇用14重量份的无水乙醇溶解，将4.625重量份的硫酸铵用100重量份的水溶解，在加热条件下将两种溶液进行混合，保温水化，水化后通过挤压或者均质操作，空白脂质体中粒径不超过150nm；
2）将步骤1）得到的空白脂质体溶液进行渗析操作，除去脂质体外的硫酸铵离子，然后加入378.5重量份的水进行稀释，稀释完成后调节pH至4.0，加热备用；
3）称取0.15重量份的替尼类药物CU201溶解于二甲基亚砜DMSO溶液中，控制溶液中的颗粒直径不超过500nm；
4）将步骤3）中得到的替尼类药物溶液加入到步骤2）得到的空白脂质体溶液中，其中替尼类药物CU201与空白脂质体溶液的重量比为0.03:100，保温搅拌，待体系由浑浊变为透明状液体，渗析除去DMSO，浓缩液体，浓缩后液体的体积为浓缩前液体体积的12%，浓缩液中粒径不超过150nm；
5）对步骤4）得到的浓缩液进行过滤，分装，经真空冷冻干燥后得到产品。
实施例4：对比试验，在其他反应条件不变的情况下，对本发明的生产方法进行对比试验，得到的试验结果如下表所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
通过上表可以看出，当本发明的技术方案是对传统的生产工艺进行的改进，通过配料比和操作工艺的改进，最终得到的替尼类药物脂质体制剂的产品具有包封率高，溶液澄清透明的优点，其中，pH值的控制影响着最终产品的包封率，当pH值发生改变时，最终产品的包封率会大大下降；而生产工艺的中的CU201与空白脂质体溶液的 配比和浓缩工艺的条件控制，也会影响最终产品的包封率，过量的CU201产品不仅会造成原料药物的浪费，而且会导致溶液出现浑浊，而过少的CU201产品则会出现包封率下降的问题。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）空白脂质体的制备：将一定量的蛋黄卵磷脂EPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG和胆固醇用无水乙醇溶解，将一定量的硫酸铵用水溶解，在加热条件下将两种溶液进行混合，保温水化，水化后通过挤压或者均质操作，空白脂质体中粒径不超过150nm，空白脂质体内各组分重量份数如下： EPC 1.8～2.2重量份，DSPG 0.2～0.25重量份，胆固醇 0.65～0.70重量份，无水乙醇 12～16重量份，硫酸铵 4.5～5.0重量份，水 100重量份；
2）脂质体的预处理：将步骤1）得到的空白脂质体溶液进行渗析操作，除去脂质体外的硫酸铵离子，然后加入一定量的水进行稀释，加入水的重量为步骤1）中空白脂质体重量的3.0～3.2倍，稀释完成后调节pH至3.8～4.2，加热备用；
3）药物的预处理：称取一定量的替尼类药物CU201溶解于二甲基亚砜DMSO溶液中，控制溶液中的颗粒直径不超过500nm；
4）制剂的生产：将步骤3）中得到的替尼类药物溶液加入到步骤2）得到的空白脂质体溶液中，其中替尼类药物CU201与空白脂质体溶液的重量比为0.02～0.05:100，保温搅拌，待体系由浑浊变为透明状液体，渗析除去DMSO，浓缩液体，浓缩后液体的体积为浓缩前液体体积的10%～15%，浓缩液中粒径不超过150nm；
5）后处理：对步骤4）得到的浓缩液进行过滤，分装，经真空冷冻干燥后得到产品。
2.根据权利要求1所述的小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）、步骤2）和步骤4）中加热和保温操作的操作温度均为60～65℃。
3.根据权利要求1所述的小分子靶向药物脂质体制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤4）的搅拌操作过程中，搅拌速率为200～220rpm。
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