CN105012966A - 吉西他滨-磷脂复合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，包括以下具体步骤：在氮气保护下，将吉西他滨、磷脂、钙盐、缓冲液和表面活性剂配制成水溶液反应体系；反应温度为30-50摄氏度，加入磷脂酶D后持续机械搅拌，搅拌时间3-10小时；反应结束后加入有机溶液萃取2次，将有机相合并、并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥，得到吉西他滨-磷脂复合物。本发明优点如下：本发明的吉西他滨-磷脂复合物通过其磷脂的高渗透性能将药物转运至肿瘤细胞内，增加药物半衰期和药效活性，本复合物能用作制备治疗胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌症等恶性肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种医学的配制品，尤其是涉及一种吉西他滨-磷脂复合物的制备方法及其应用。
背景技术
吉西他滨(Gemcitabine，国产商品名为泽菲)，化学名称为(+)-2'-脱氧-2',2'-二氟胞嘧啶，是一种新的胞嘧啶核苷衍生物，和阿糖胞苷一样，需要进入体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他滨磷酸盐、吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐，其中吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐为活性物质可以抑制DNA的合成，所以吉西他滨为细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，从而发挥细胞毒作用。吉西他滨可以增加铂类化疗药物与DNA嵌合的稳定性, 抑制DNA 损伤后的修复, 故与铂类联合可以起到协同和增效作用，吉西他滨与铂类联合是当今治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准方案。在美国更有80%的胰腺癌患者接受吉西他滨治疗，而成为胰腺癌治疗的“金标准”。吉西他滨在欧洲已被批准用于进展期乳腺癌的二线治疗。此外，吉西他滨还被试用于膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌等。
吉西他滨为水溶性抗肿瘤药物，在体内很容易失活，其体内半衰期短(仅有32-94分钟)，并且水溶性的吉西他滨由于核苷转运蛋白缺失而产生耐药性。因此，寻找新型高效，低毒副作用，对肿瘤组织或细胞有高渗透性的吉西他滨复合物成为提高其治疗指数的有效措施。专利(CN 103130854 A) 公开了一种维生素E琥珀酸酯化吉西他滨前药，维生素E琥珀酸酯与吉西他滨的N4位氨基通过酰胺键相连，可以提高吉西他滨药物稳定性和降低毒副作用。专利(CN 102617679 A)用共轭亚油酸修饰吉西他滨的氨基，可以改善吉西他滨因核苷转运蛋白缺失而引起的耐药性。专利（CN 103221067 A）公开了一种磷脂药物修饰方法。因此对吉西他滨进行磷脂化改造后可以提高药物分子在体内的半衰期，改善其药效动力学性质，而且磷脂是细胞膜的重要组成部分，使其具有更好的膜渗透能力。此外，肿瘤生长需要大量的磷脂作为能量来源及细胞膜组成部分，这就使得磷脂化后的药物能在肿瘤组织中选择性聚集，从而产生更好地治疗效果，并降低对正常组织的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术不足之处而提供一种吉西他滨-磷脂复合物的制备方法及其应用。本发明的吉西他滨-磷脂复合物通过其磷脂的高渗透性能将药物转运至肿瘤细胞内，增加药物半衰期和药效活性，本复合物能用作制备治疗胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌症等恶性肿瘤的药物。
本发明的目的是通过以下措施来实现：一种吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：在氮气保护下，将吉西他滨、磷脂、钙盐、缓冲液和表面活性剂配制成水溶液反应体系；反应温度为30-50摄氏度，加入磷脂酶D后持续机械搅拌，搅拌时间3-10小时；反应结束后加入有机溶液萃取2次，将有机相合并、并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥，得到吉西他滨-磷脂复合物，其结构式为
式中R1、R2均为C6-C30烷基。
所述吉西他滨的添加量是20-40 g/L，L为配制成的水溶液反应体系体积，磷脂与吉西他滨的投料摩尔比为1:2-5。
所述磷脂来源于大豆、葵花籽、蛋黄、鱼肝油、磷虾油等一种或者几种混合物，一种或者几种混合物中的磷脂酰胆碱在总磷脂中的含量为20-95%之间。
所述钙盐包括氯化钙，碳酸钙，醋酸钙，硫酸钙，磷酸钙等一种或者几种以不同比例混合而成的混合物，钙盐的添加量是吉西他滨重量的1-5%。
所述缓冲液为乙酸–乙酸钠缓冲液，浓度为0.1 mol/L，缓冲液pH值在4.0-6.0内，乙酸钠的添加量是1.5-8.1 g/L，乙酸的添加量是0.9-5 g/L，各式中，L为配制成的水溶液反应体系体积。
所述表面活性剂包括单月桂基磷酸酯（MAP）、1,4-二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠盐（AOT）或者Tween 80（R）中的一种或者以任何比例混合得到的混合表面活性剂体系，添加量为吉西他滨重量的5-10%。
所述磷脂酶D的来源包括植物来源的或酵母菌、或链霉菌、或大肠杆菌的基因工程菌发酵得到的磷脂酶D，添加量为吉西他滨重量的1-5%。
所述有机溶液为C5-C8烷烃与短链烃醇按1:0.1-0.3的比例混合而成，最终形成的吉西他滨-磷脂复合物溶液的浓度为0.05-0.2 g/mL；
所述C5-C8烷烃有机溶剂为从下列物品中任选：戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷或它们的同分异构体中的任何一种溶剂或这些溶剂以任何比例混合形成的混合溶剂；
所述短链烃醇为从下列物品中任选：乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇它们的同分异构体中的任何一种溶剂或这些溶剂以任何比例混合形成的混合溶剂。
所述吉西他滨-磷脂复合物在癌症治疗上的应用，将所述吉西他滨-磷脂复合物制备成注射用针剂，步骤如下：取吉西他滨-磷脂复合物40g，氢化磷脂酰胆碱HSPC 120g，胆固醇40g，聚氧乙烯化磷脂酰乙醇胺MPEG2000-DSPE 40g，抗氧剂α-生育酚1.2g，加注射水800mL，加入葡萄糖432克作为赋形剂，加入磷酸氢二钠5.7g，磷酸二氢钠11.0g，调节药液pH值至7.0，常温以60rpm搅拌30min，然后将物料高压均质，均质压力为23-25MPa，透射电镜图显示得到比较完整的球形，粒径在120 ± 60 nm，再加活性炭粗滤后用0.2um滤膜进行过滤，分装制成1000瓶针剂备用。
与现有技术相比，采用了本发明提出的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法及其应用方法，具有如下优点：采用磷脂对吉西他滨进行修饰，将磷脂和吉西他滨在磷脂酶D的作用下，生成吉西他滨-磷脂复合物，磷脂相对于其它修饰方法具有许多优点：1、磷脂本身无毒和免疫原性，适合于生物体内降解。2、磷脂是细胞膜的主要成分，也是一种表面活性剂，与细胞的亲和力强，能增加被修饰药物透过细胞的能力，易于被组织吸收，提高了药物的吸收利用率，降低耐药性的产生。3、磷脂可形成双分子层，将所修饰的吉西他滨包裹在磷脂中，可以降低其对机体特定部位的毒性，被包裹的吉西他滨也可以避免被人体内酶分解，改善了吉西他滨在体内半衰期，从而减少药物用量，使药物具有缓释和控释作用。4、肿瘤生长需要大量的磷脂作为能量来源及细胞膜组成部分，这就使得磷脂化后的药物能在肿瘤组织中选择性聚集，从而产生更好地治疗效果。
具体实施方式
下面对具体实施方式作详细说明：
一种吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，包括以下具体步骤：在氮气保护下，将吉西他滨、磷脂、钙盐、缓冲液和表面活性剂配制成水溶液反应体系；反应温度为30-50摄氏度，加入磷脂酶D后持续机械搅拌，搅拌时间3-10小时；反应结束后加入有机溶液萃取2次，将有机相合并、并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥，得到吉西他滨-磷脂复合物。
所述吉西他滨的结构式为
所述磷脂酰胆碱PC的结构式为
在磷脂酶D、钙盐的作用下发生反应得到吉西他滨-磷脂复合物，吉西他滨-磷脂复合物的结构式为
式中R1、R2均为C6-C30烷基。
所述吉西他滨-磷脂复合物在癌症治疗上的应用，将所述吉西他滨-磷脂复合物制备成注射用针剂，步骤如下：取吉西他滨-磷脂复合物40g，氢化磷脂酰胆碱HSPC 120g，胆固醇40g，聚氧乙烯化磷脂酰乙醇胺MPEG2000-DSPE 40g，抗氧剂α-生育酚1.2g，加注射水800mL，加入葡萄糖432克作为赋形剂，加入磷酸氢二钠5.7g，磷酸二氢钠11.0g，调节药液pH值至7.0，常温以60rpm搅拌30min，然后将物料高压均质，均质压力为23-25MPa，透射电镜图显示得到比较完整的球形，粒径在120 ± 60 nm，再加活性炭粗滤后用0.2um滤膜进行过滤，分装制成1000瓶针剂备用。在治疗成人胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌症时，推荐吉西他滨-磷脂复合物剂量为1000mg/m2静脉滴注30分钟，每周一次，连续三周，随后休息一周，每四周重复一次。依据病人的毒性反应相应减少剂量。
为了更具体地说明本发明的内容及其优点，下面将结合具体实施例来对本发明进一步说明：
实施例一：吉西他滨-磷脂复合物的制备
氮气保护下，将300 g吉西他滨、150 g大豆磷脂（其中磷脂酰胆碱的含量为50%）、15 g醋酸钙、30 g Tween 80（R）加入到10 L 0.1mol/L pH=4.5乙酸–乙酸钠缓冲液中搅拌均匀。反应温度为45摄氏度，加入磷脂酶D后持续机械搅拌，搅拌时间6小时；反应结束后加入1.5 L正己烷：乙醇=3:1有机溶剂萃取2次，将有机相合并，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥，得到所述吉西他滨-磷脂复合物135 g。
实施例二：吉西他滨-磷脂复合物的制备
氮气保护下，将300 g吉西他滨、150 g大豆磷脂（其中磷脂酰胆碱的含量为50%）、15 g醋酸钙、40 g AOT加入到10 L 0.1mol/L pH=4.5乙酸–乙酸钠缓冲液中搅拌均匀。反应温度为45摄氏度，加入磷脂酶D后持续机械搅拌，搅拌时间6小时；反应结束后加入1.5 L正己烷：乙醇=3:1有机溶剂萃取2次，将有机相合并，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥，得到所述吉西他滨-磷脂复合物145 g。
实施例三：MTT法检测吉西他滨-磷脂复合物的体外细胞毒性
取对数生长期人胰腺癌细胞株SW1990、人乳腺癌细胞MCF-7、人非小细胞肺癌A549，人膀胱癌T24、人卵巢癌SKOV3、人肝癌细胞SMMC-7721、人子宫颈癌细胞HeLa、人肺癌细胞95-D和人胆囊癌细胞GBC-SD和以104 cells/well接种于96孔培养板，每孔0.2 ml，待细胞培养24小时后，分别加入一定浓度的吉西他滨-磷脂复合物处理，每浓度平行6孔，对照组加等量体积的培养液，置37 ℃，5 % CO2及饱和湿度的培养箱培养48 h，实验终止前4小时每孔加入5 mg/ml MTT 10 μl，培养结束后每孔加入0.04 N DMSO（二甲基亚砜），每孔150 μl，振荡10 min，使MTT还原产物完全溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550 nm为实验波长，655 nm为参照波长测定其吸收度，分别计算吉西他滨-磷脂复合物对各种癌细胞的毒性，确定半数细胞毒的浓度（IC50，细胞存活率达到一半时的药物作用浓度），结果见表1。
检测结果表明了：吉西他滨-磷脂复合物通过其磷脂的高渗透性能将药物转运至肿瘤细胞内，增加药物半衰期和药效活性，本复合物能用作制备治疗胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的药物。
上面结合实施例描述了本发明的实施方式，实施例给出的结构并不构成对本发明的限制，本领域内熟练的技术人员在所附权利要求的范围内做出各种变形或修改均在保护范围内。
Claims (9)
1.一种吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：在氮气保护下，将吉西他滨、磷脂、钙盐、缓冲液和表面活性剂配制成水溶液反应体系；反应温度为30-50摄氏度，加入磷脂酶D后持续机械搅拌，搅拌时间3-10小时；反应结束后加入有机溶液萃取2次，将有机相合并、并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发去除溶剂，真空干燥，得到吉西他滨-磷脂复合物，其结构式为
式中R1、R2均为C6-C30烷基。
2.根据权利要求1所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述吉西他滨的添加量是20-40 g/L，L为配制成的水溶液反应体系体积，磷脂与吉西他滨的投料摩尔比为1:2-5。
3.根据权利要求1所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述磷脂来源于大豆、葵花籽、蛋黄、鱼肝油、磷虾油等一种或者几种混合物，一种或者几种混合物中的磷脂酰胆碱在总磷脂中的含量为20-95%之间。
4.根据权利要求1所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述钙盐包括氯化钙，碳酸钙，醋酸钙，硫酸钙，磷酸钙等一种或者几种以不同比例混合而成的混合物，钙盐的添加量是吉西他滨重量的1-5%。
5.根据权利要求1所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为乙酸–乙酸钠缓冲液，浓度为0.1 mol/L，缓冲液pH值在4.0-6.0内，乙酸钠的添加量是1.5-8.1 g/L，乙酸的添加量是0.9-5 g/L，各式中，L为配制成的水溶液反应体系体积。
6.根据权利要求2所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂包括单月桂基磷酸酯（MAP）、 1,4-二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠盐（AOT）或者Tween 80（R）中的一种或者以任何比例混合得到的混合表面活性剂体系，添加量为吉西他滨重量的5-10%。
7.根据权利要求2所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述磷脂酶D的来源包括植物来源的或酵母菌、或链霉菌、或大肠杆菌的基因工程菌发酵得到的磷脂酶D，添加量为吉西他滨重量的1-5%。
8.根据权利要求2所述的吉西他滨-磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶液为C5-C8烷烃与短链烃醇按1:0.1-0.3的比例混合而成，最终形成的吉西他滨-磷脂复合物溶液的浓度为0.05-0.2 g/mL；
所述C5-C8烷烃有机溶剂为从下列物品中任选：戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷或它们的同分异构体中的任何一种溶剂或这些溶剂以任何比例混合形成的混合溶剂；
所述短链烃醇为从下列物品中任选：乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇它们的同分异构体中的任何一种溶剂或这些溶剂以任何比例混合形成的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述吉西他滨-磷脂复合物在治疗癌药物上的应用，其特征在于，将所述吉西他滨-磷脂复合物制备成注射用针剂，步骤如下：取吉西他滨-磷脂复合物40g，氢化磷脂酰胆碱HSPC 120g，胆固醇40g，聚氧乙烯化磷脂酰乙醇胺MPEG2000-DSPE 40g，抗氧剂α-生育酚1.2g，加注射水800mL，加入葡萄糖432克作为赋形剂，加入磷酸氢二钠5.7g，磷酸二氢钠11.0g，调节药液pH值至7.0，常温以60rpm搅拌30min，然后将物料高压均质，均质压力为23-25MPa，透射电镜图显示得到比较完整的球形，粒径在120 ± 60 nm，再加活性炭粗滤后用0.2um滤膜进行过滤，分装制成1000瓶针剂备用。
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Denomination of invention: Preparation method and application of gemcitabine phospholipid complex Effective date of registration: 20230511 Granted publication date: 20181102 Pledgee: Fengxian Branch of Shanghai Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: Shanghai Yunluo Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000182 |