CN111035616B - 一种吉西他滨脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种吉西他滨脂质体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种吉西他滨脂质体及其制备方法和应用，所述吉西他滨脂质体的组分包括吉西他滨、磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、硫酸盐和缓冲剂。本发明所涉及的吉西他滨脂质体通过特定的吉西他滨、磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、硫酸盐和缓冲剂这几种组分相互配合，具有很好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种吉西他滨脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是目前全球中导致肿瘤患者死亡的最常见的恶性肿瘤，其死亡人数相当于乳腺癌、前列腺和结肠癌死亡人数的总和，其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者占了相当的比例。由于目前早期诊断技术的局限，约75％-80％的患者在就诊时已属晚期，有效的综合治疗尤其是提高全身化疗的疗效十分必要的。吉西他滨是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药物。并首次注明为一线治疗晚期NSCLC和胰腺癌的药物。美国国立综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌(NSCLC)2019年第2版推荐含吉西他滨方案用于新辅助(手术前)或辅助(手术后)化疗(吉西他滨联合顺铂)和进展期或转移性疾病的系统治疗(一线化疗：吉西他滨联合顺铂或卡铂，一类推荐；二线化疗：吉西他滨，2B类推荐；维持化疗：吉西他滨，2B类推荐)。因为吉西他滨有放射增敏效应，不可与放疗同步使用，与放疗的间隔时间至少要四周以上。
吉西他滨(Gemcitabine)为一种新的胞嘧啶核苷衍生物。和阿糖胞苷一样，进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。本品为嘧啶类抗肿瘤药物，作用机制和阿糖胞苷相同，其主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期。但不同的是双氟脱氧胞苷除了掺入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少；和阿糖胞苷另一不同点是它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。在临床上，本品和阿糖胞苷的抗瘤谱不同，对多种实体肿瘤有效。
但现有的吉西他滨纳米剂型多不稳定，且没有很好的缓控释性和较长的半衰期，因此，开发出一种新型的具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期的吉西他滨脂质体是非常有意义的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉西他滨脂质体及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种吉西他滨脂质体，所述吉西他滨脂质体的组分包括吉西他滨、磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、硫酸盐和缓冲剂。
本发明所涉及的吉西他滨脂质体通过特定的吉西他滨、磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、硫酸盐和缓冲剂这几种组分相互配合，具有很好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。
优选地，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨1-10份、磷脂1-10份、胆固醇0.1-5份、培化磷脂酰乙醇胺0.1-5份、硫酸盐0.1-2份和缓冲剂1-5份。
构成的吉西他滨脂质体的几种成分按照上述质量配比进行配合时，具有更小的局部刺激性，更长的长循环效应。而吉西他滨2-8份、磷脂4-10份、胆固醇0.5-3份、培化磷脂酰乙醇胺1-3份、硫酸盐1-2份和缓冲剂1-5份是配比更优的情况。
所述吉西他滨的重量份数可以为1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
所述磷脂的重量份数可以为1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
所述胆固醇的重量份数可以为0.1份、0.2份、0.5份、0.8份、1份、2份、3份、4份或5份等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
所述培化磷脂酰乙醇胺的的重量份数可以为0.1份、0.2份、0.5份、0.8份、1份、2份、3份、4份或5份等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
所述硫酸盐的重量份数可以为0.1份、0.2份、0.4份、0.5份、0.6份、0.8份、1份、1.5份或2份等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
所述缓冲剂的重量份数可以为1份、2份、3份、4份或5份等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨2-8份、磷脂4-10份、胆固醇0.5-3份、培化磷脂酰乙醇胺1-3份、硫酸盐1-2份和缓冲剂1-5份。
优选地，所述磷脂包括氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或卵磷脂中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如氢化大豆磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱的组合、二硬脂酰磷脂酰胆碱和卵磷脂的组合、氢化大豆磷脂酰胆碱和卵磷脂的组合等，其他任意的组合方式便不在此一一赘述。优选氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和卵磷脂的组合。
优选地，所述硫酸盐包括硫酸铵和/或蔗糖八硫酸胺盐。优选硫酸铵和蔗糖八硫酸胺盐的组合。
优选地，所述缓冲剂包括蔗糖和/或葡萄糖。优选蔗糖和葡萄糖的组合。
另一方面，本发明提供一种如上所述的吉西他滨脂质体的制备方法，所述制备方法包括：
(1)根据配方将磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与溶剂混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将硫酸盐与水混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液混合乳化，整粒，去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体进行孵化，并加入缓冲剂，得到所述吉西他滨脂质体。
优选地，步骤(1)中所述溶剂包括无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂或乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如氯仿和二氯甲烷的组合、二氯甲烷和甲醇/氯仿混合溶剂的组合、甲醇/氯仿混合溶剂和乙醇/氯仿混合溶剂的组合等，其他任意的组合方式便不在此一一赘述。
优选地，步骤(1)中所述溶解的温度为45-70℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，步骤(2)中所述溶解的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、24℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，步骤(3)所述乳化的方式包括超声乳化或高速剪切机乳化。
优选地，步骤(3)所述乳化的温度为45-70℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，步骤(3)所述整粒是指采用高压均质机、高压微射流均质机或纳米挤出器匀化脂质体。
优选地，所述整粒后的脂质体粒径为30-150nm，例如30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、100nm、120nm或150nm等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，所述整粒的温度为45-70℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，步骤(3)所述去除溶剂的方式包括减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法。
优选地，步骤(4)所述孵化的温度为30-70℃，例如30℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，步骤(4)所述孵化的温度为5-60min，例如5min、10min、20min、30min、40min、50min或60min等，范围内的其他具体点值便不在此一一赘述。
优选地，所述孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品。
优选地，所述得到吉西他滨脂质体后还进行后处理，所述后处理包括除菌和冻干。
优选地，所述除菌采用0.22μm微孔滤膜除菌。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)根据配方将磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与溶剂在45-70℃下混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将硫酸盐与水在20-30℃下混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液在45-70℃下混合，进行超声乳化或高速剪切机乳化，采用高压均质机、高压微射流均质机或纳米挤出器在45-70℃下匀化脂质体，使脂质体粒径为30-150nm；去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体在30-70℃下进行孵化5-60min，孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品，加入缓冲剂至吉西他滨浓度为1-10mg/mL，得到所述吉西他滨脂质体；
(5)将步骤(4)得到的吉西他滨脂质体采用0.22μm微孔滤膜除菌，并冷冻干燥，得到最终产品。
再一方面，本发明提供一种如上所述的吉西他滨脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的吉西他滨脂质体通过特定的吉西他滨、磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、硫酸盐和缓冲剂这几种组分相互配合，具有很好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种吉西他滨脂质体，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨5份、氢化大豆磷脂酰胆碱6份、胆固醇2份、培化磷脂酰乙醇胺2份、硫酸铵1份和蔗糖1份。
其制备方法为：
(1)根据配方将氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与三无水乙醇在55℃下混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将硫酸铵与水在25℃下混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液在55℃下混合，进行超声乳化，采用高压均质机在55℃下匀化脂质体；采用超滤法去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体在55℃下进行孵化30min，孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品，加入葡萄糖水溶液至吉西他滨浓度为5mg/mL，得到所述吉西他滨脂质体；
(5)将步骤(4)得到的吉西他滨脂质体采用0.22μm微孔滤膜除菌，并冷冻干燥，得到最终产品。
实施例2
本实施例提供一种吉西他滨脂质体，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨8份、二硬脂酰磷脂酰胆碱10份、胆固醇3份、培化磷脂酰乙醇胺3份、蔗糖八硫酸胺盐2份和葡萄糖3份。
其制备方法为：
(1)根据配方将二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与无水乙醇在65℃下混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将蔗糖八硫酸胺盐与水在30℃下混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液在65℃下混合，进行高速剪切机乳化，采用氮气挤出器在65℃下匀化脂质体；采用超滤法去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体在65℃下进行孵化10min，孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品，加入蔗糖水溶液至吉西他滨浓度为8mg/mL，得到所述吉西他滨脂质体；
(5)将步骤(4)得到的吉西他滨脂质体采用0.22μm微孔滤膜除菌，并冷冻干燥，得到最终产品。
实施例3
本实施例提供一种吉西他滨脂质体，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨15份、二硬脂酰磷脂酰胆碱10份、胆固醇3份、培化磷脂酰乙醇胺8份、蔗糖八硫酸胺盐2份和葡萄糖3份。
其制备方法为：
(1)根据配方将二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与氯仿在50℃下混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将蔗糖八硫酸胺盐与水在25℃下混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液在50℃下混合，进行高速剪切机乳化，采用高压微射流均质机在50℃下匀化脂质体；采用喷雾干燥法去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体在60℃下进行孵化30min，孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品，加入葡萄糖水溶液至吉西他滨浓度为8mg/mL，得到所述吉西他滨脂质体；
(5)将步骤(4)得到的吉西他滨脂质体采用0.22μm微孔滤膜除菌，并冷冻干燥，得到最终产品。
实施例4
本实施例提供一种吉西他滨脂质体，所述吉西他滨脂质体的组分与实施例2的区别仅在于硫酸盐成分为蔗糖八硫酸胺盐1份和硫酸铵1份，其他均保持不变。
其制备方法参考实施例2的制备方法。
实施例5
本实施例提供一种吉西他滨脂质体，所述吉西他滨脂质体的组分与实施例2的区别仅在于缓冲剂成分为蔗糖2份和葡萄糖1份，其他均保持不变。
其制备方法参考实施例2的制备方法。
评价试验：
对实施例1-5制得的脂质体进行如下评价试验：
(1)将各组脂质体在室温下保存8个月，分别在0个月、1个月、2个月、4个月、6个月、8个月后检测其粒径的变化，结果如表1所示。
(2)对制得的各组脂质体进行药代动力学试验，其操作过程为：
实验前将大鼠禁食12h，将30只大鼠随机分为5组，每组6只；A组给予实施例1制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；B组给予实施例2制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；C组给予实施例3制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；D组给予实施例4制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；E组给予实施例5制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg。
分别于给药后的0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h，于大鼠眼眶取血0.6mL，置于涂有肝素的离心管中，5000rpm离心5min，将上层血浆转移，-20℃冷冻，测其血药浓度，并统计到达50％药峰浓度时所需的时间(h)以及血液半衰期(h)。结果如表2所示。
表1
由表1数据可知：本发明所涉及的吉西他滨脂质体具有很好的稳定性，将其放置8个月后，其粒径变化不大，相对于实施例1-2，实施例3的稳定性稍差，而实施例4-5的稳定性更佳。
表2
| 组别 | 50％药峰浓度时所需的时间(h) | 半衰期(h) |
| 实施例1 | 66.3±13.4 | 10.7±0.2 |
| 实施例2 | 60.8±11.5 | 9.5±3.3 |
| 实施例3 | 52.5±10.4 | 9.2±0.6 |
| 实施例4 | 70.7±12.3 | 13.2±2.3 |
| 实施例5 | 68.9±10.5 | 14.5±2.2 |
由表2数据可知：本发明所涉及的吉西他滨脂质体具有很好的药代动力学指标，其达到50％药峰浓度时所需的时间较长且半衰期较长，相对于实施例1-2，实施例3的效果稍差，而实施例4-5的效果更佳。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种吉西他滨脂质体及其制备方法和应用。但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (21)
1.一种吉西他滨脂质体，其特征在于，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨1-10份、磷脂1-10份、胆固醇0.1-5份、培化磷脂酰乙醇胺0.1-5份、硫酸盐0.1-2份和缓冲剂1-5份；
所述硫酸盐为硫酸铵和蔗糖八硫酸胺盐的组合；
所述缓冲剂为蔗糖和葡萄糖的组合。
2.如权利要求1所述的吉西他滨脂质体，其特征在于，所述吉西他滨脂质体的组分按重量份数计包括吉西他滨2-8份、磷脂4-10份、胆固醇0.5-3份、培化磷脂酰乙醇胺1-3份、硫酸盐1-2份和缓冲剂1-5份。
3.如权利要求1所述的吉西他滨脂质体，其特征在于，所述磷脂包括氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或卵磷脂中的任意一种或至少两种的组合。
4.如权利要求1所述的吉西他滨脂质体，其特征在于，所述磷脂包括氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和卵磷脂的组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)根据配方将磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与溶剂混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将硫酸盐与水混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液混合乳化，整粒，去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体进行孵化，并加入缓冲剂，得到所述吉西他滨脂质体。
6.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂包括无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂或乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
7.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶解的温度为45-70℃。
8.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶解的温度为20-30℃。
9.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述乳化的方式包括超声乳化或高速剪切机乳化。
10.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述乳化的温度为45-70℃。
11.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述整粒是指采用高压均质机、高压微射流均质机或纳米挤出器匀化脂质体。
12.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述整粒后的脂质体粒径为30-150nm。
13.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述整粒的温度为45-70℃。
14.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述去除溶剂的方式包括超滤法、减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法。
15.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述孵化的温度为30-70℃。
16.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述孵化的温度为5-60min。
17.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品。
18.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述得到吉西他滨脂质体后还进行后处理，所述后处理包括除菌和冻干。
19.如权利要求18所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述除菌采用0.22μm微孔滤膜除菌。
20.如权利要求5所述的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)根据配方将磷脂、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺与溶剂在45-70℃下混合溶解，得到油相溶液；
(2)根据配方将硫酸盐与水在20-30℃下混合溶解，得到水相溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的油相溶液和水相溶液在45-70℃下混合，进行超声乳化或高速剪切机乳化，采用高压均质机、高压微射流均质机或纳米挤出器在45-70℃下匀化脂质体，使脂质体粒径为30-150nm；去除溶剂，形成空白脂质体；
(4)将吉西他滨水溶液与步骤(3)得到的空白脂质体在30-70℃下进行孵化5-60min，孵化后过超滤系统去除未包裹的吉西他滨，并浓缩样品，加入缓冲剂至吉西他滨浓度为1-10mg/mL，得到所述吉西他滨脂质体；
(5)将步骤(4)得到的吉西他滨脂质体采用0.22μm微孔滤膜除菌，并冷冻干燥，得到最终产品。
21.如权利要求1-4中任一项所述的吉西他滨脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| 盐酸吉西他滨脂质体注射液制备;谈静等;《药学与临床研究》;20130831;第21卷(第4期);353-354 * |
| 盐酸吉西他滨隐形脂质体的制备及工艺优化;郑钦等;《中国抗生素杂志》(第05期);382-388 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111035616A (zh) | 2020-04-21 |
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