KR102084340B1 - 젬시타빈 리포솜 조성물을 포함하는 종양 치료제 및 키트 - Google Patents

젬시타빈 리포솜 조성물을 포함하는 종양 치료제 및 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는, 시판되고 있는 젬시타빈, 탁세인계 항종양제 및 그들의 병용 요법과 비교하여, 항종양 효과가 우수한 종양 치료제 및 키트를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제를 조합하여 이루어지는 종양 치료제가 제공된다.

Description

젬시타빈 리포솜 조성물을 포함하는 종양 치료제 및 키트
본 발명은, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제를 조합하여 이루어지는 종양 치료제 및 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 탁세인계 항종양제를 포함하는 종양 치료용 키트에 관한 것이다.
악성 종양의 화학 요법에 있어서, 젬시타빈은 유용한 약제로서 사용되고 있다. 그러나, 젬시타빈 단제(單劑)에서의 종양에 대한 주효율은 10%로 낮고, 또 암 환자의 생존 기간은 짧은 것이 알려져 있다(생존 기간 중앙값 6.7개월)(비특허문헌 1).
또, 악성 종양의 화학 요법에 있어서, 파클리탁셀이나 냅파클리탁셀 등의 탁세인계 항종양제도 유용한 약제로서 사용되고 있다. 그러나, 탁세인계 항종양제 단제에서의 종양에 대한 주효율은 10~25%로 낮고, 또 암 환자의 생존 기간은 짧은 것이 알려져 있다(생존 기간 12~15개월)(비특허문헌 2).
임상에 있어서는, 각 항종양제의 종양에 대한 감수성의 차이를 보완하여, 약효를 증강시키는 것 등을 목적으로서, 다제 병용 요법이 행해지고 있다. 예를 들면, 젬시타빈과 아브락세인의 병용, 젬시타빈과 파클리탁셀의 병용, 젬시타빈과 냅파클리탁셀의 병용 등이 알려져 있다. 그러나, 젬시타빈과 파클리탁셀의 병용에서의 유방암 환자에 대한 주효율은 41.4%, 생존 기간 중앙값은 18.6개월이다(비특허문헌 3). 또, 젬시타빈과 냅파클리탁셀의 병용에서의 췌장암 환자에 대한 주효율은 23%, 생존 기간 중앙값은 8.5개월이다(비특허문헌 1).
리포솜은, 지질을 이용한 지질 이중막으로 형성되는 폐쇄 소포체이며, 약물 송달 시스템의 캐리어로서의 응용이 검토되어 왔다. 리포솜 내에 약물을 봉입함으로써, 그 약물의 혈중 안정성 및 생채 내 분포를 변화시켜 표적 조직으로의 도달성을 향상시킬 수 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 4). 또, 입자경 100~200nm의 리포솜은 암 조직에 집적하기 쉬운 것이 알려져 있다(비특허문헌 5).
비특허문헌 1: The New England Journal of Medicine, 2013, 369(18), 1691-1703 비특허문헌 2: Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(31), 7794-7803 비특허문헌 3: Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(24), 3950-3957 비특허문헌 4: Journal of Liposome Reserch, 1994, 4, 667-687 비특허문헌 5: Drug Delivery System, 1999, 14, 433-447
젬시타빈 단제에서의 항종양 효과가 낮은 원인의 하나로서, 젬시타빈의 혈중 체류 시간의 짧음을 들 수 있다. 젬시타빈은 시간 의존적으로 강한 약효를 나타내지만, 혈중 체류 시간이 20분으로 짧은 점에서, 충분한 항종양 효과가 발휘되고 있지 않다. 또, 젬시타빈 단제에서의 항종양 효과가 낮은 다른 원인으로서, 젬시타빈의 종양 조직에 대한 선택성의 낮음을 들 수 있다. 항종양제를 투여한 경우, 혈중으로부터 빠르게 소실되거나, 표적 이외의 장기에 분포하는 경우가 있어, 반드시 효과적으로 종양 조직에 집적한다고는 할 수 없다. 이로 인하여 항종양제의 대부분은, 종양 조직에 대한 항종양 작용을 충분히 발휘하지 못하고, 또 자주 바람직하지 않은 정상 조직에 대한 작용(부작용)을 수반하여, 위독한 독성을 일으키고 있다.
탁세인계 항종양제 단제에서의 항종양 효과가 낮은 원인의 하나로서, 종양마다의 탁세인 감수성이 크게 달라, 치료 환자의 주효율이 상승하지 않는 것을 들 수 있다. 이로 인하여, 탁세인계 항종양제에 더하여, 메커니즘이 다른 항종양제와의 병용이 필요하다.
또, 비특허문헌 3 및 비특허문헌 1에 기재되어 있는 병용 요법에 대해서도, 치료 효과로서 충분히 높다고는 할 수 없다.
본 발명의 과제는, 시판되고 있는 젬시타빈, 탁세인계 항종양제 및 그들의 병용 요법과 비교하여, 항종양 효과가 우수한 종양 치료제 및 종양 치료용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제를 병용함으로써, 항종양 효과를 증강시키는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제를 조합하여 이루어지는 종양 치료제.
(2) 탁세인계 항종양제가 파클리탁셀 혹은 그 염 또는 냅파클리탁셀인, (1)에 기재된 종양 치료제.
(3) 탁세인계 항종양제가 냅파클리탁셀인, (1) 또는 (2)에 기재된 종양 치료제.
(4) 리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율이 10mol%~35mol%이며, 리포솜의 내수상(內水相)의 침투압이 리포솜의 외수상(外水相)의 침투압에 대하여 2배~8배인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 종양 치료제.
(5) 리포솜이 싱글 라멜라인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 종양 치료제.
(6) 혈장 중에 있어서의 리포솜 조성물로부터의 젬시타빈 또는 그 염의 방출 속도가 10질량%/24hr~70질량%/24hr인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 종양 치료제.
(7) 리포솜을 구성하는 지질이 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린, 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글라이콜, 및 콜레스테롤을 포함하는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 종양 치료제.
(8) 리포솜의 평균 입자경이 2nm~200nm인, (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 종양 치료제.
(9) 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 탁세인계 항종양제를 포함하는 종양 치료용 키트.
또, 본 발명은 하기를 제공한다.
(10) 탁세인계 항종양제로부터 선택되는 1 이상의 항종양제와 조합하여 병용 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물을 포함하는 항종양 효과 증강제.
(11) 탁세인계 항종양제가 파클리탁셀 혹은 그 염 또는 냅파클리탁셀인, (10)에 기재된 항종양 효과 증강제.
(12) 탁세인계 항종양제가 냅파클리탁셀인, (10) 또는 (11)에 기재된 항종양 효과 증강제.
(13) 리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율이 10mol%~35mol%이며, 리포솜의 내수상의 침투압이 리포솜의 외수상의 침투압에 대하여 2배~8배인, (10) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 항종양 효과 증강제.
(14) 리포솜이 싱글 라멜라인, (10) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 항종양 효과 증강제.
(15) 혈장 중에 있어서의 리포솜 조성물로부터의 젬시타빈 또는 그 염의 방출 속도가 10질량%/24hr~70질량%/24hr인, (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 항종양 효과 증강제.
(16) 리포솜을 구성하는 지질이 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린, 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글라이콜, 및 콜레스테롤을 포함하는, (10) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 항종양 효과 증강제.
(17) 리포솜의 평균 입자경이 2nm~200nm인, (10) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 항종양 효과 증강제.
또한, 본 발명은 하기를 제공한다.
(18) 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물을 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량, 및 탁세인계 항종양제를 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량을 조합하여, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
(19) 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물을 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량, 및 탁세인계 항종양제를 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량을, 동시에, 따로 따로, 연속적으로, 혹은 간격을 두고, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
또한, 본 발명은 하기를 제공한다.
(20) 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제로부터 선택되는 1 이상의 항종양제를 조합하여 이루어지는 종양 치료제를 제조하기 위한, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물의 사용.
(21) 탁세인계 항종양제로부터 선택되는 1 이상의 항종양제와 조합하여 병용 투여되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 종양 치료를 위한, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물.
본 발명의 종양 치료제 및 종양 치료용 키트는, 젬시타빈 단제, 탁세인계 항종양제 단제 또는 젬시타빈과 탁세인계 항종양제와의 병용과 비교하여, 우수한 종양 퇴축 및 종양 증대 지연 효과를 갖는다.
도 1은 Capan-1 피하 이식 담암 모델 마우스에서의 종양 체적의 추이를 나타내는 도이다.
본 명세서에 있어서 "~"를 이용하여 나타난 수치 범위는, "~"의 전후에 기재되는 수치를 각각 최솟값 및 최댓값으로서 포함하는 범위를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, %는 질량 백분율을 의미한다.
본 명세서에 있어서 조성물 중의 각 성분의 양은, 조성물 중에 각 성분에 해당하는 물질이 복수 존재하는 경우, 특별히 설명하지 않는 한, 조성물 중에 존재하는 당해 복수의 물질의 합계량을 의미한다.
"방출"이란, 리포솜에 내포된 약물이 리포솜을 구성하는 지질막을 통과하여, 리포솜의 외부로 나오는 것을 의미한다.
"방출 속도"란, 단위 시간당, 리포솜에 내포된 약물이, 리포솜을 구성하는 지질막을 통과하여, 리포솜의 외부로 나오는 양을 의미한다.
"혈중 체류성"이란, 리포솜 조성물을 투여한 대상에 있어서, 리포솜에 내포된 상태의 약물이 혈액 중에 존재하는 성질을 의미한다.
"리포솜의 평균 입자경"이란, 리포솜 조성물 중에 존재하는 리포솜의 체적 평균 입자경을 의미한다. 본 발명의 리포솜 조성물 중에 포함되는 리포솜의 평균 입자경은 동적 광산란법을 이용하여 측정한다. 동적 광산란을 이용한 시판 중인 측정 장치로서는, 농후계 입자 애널라이저 FPAR-1000(오쓰카 덴시사제), 나노 트랙 UPA(닛키소사제) 및 나노 사이저(말번사제) 등을 들 수 있다.
"대상"이란, 그 예방 혹은 치료를 필요로 하는 인간, 마우스, 원숭이, 가축 등의 포유 동물이며, 바람직하게는, 그 예방 혹은 치료를 필요로 하는 인간이다.
"종양"으로서는, 예를 들면 유방암, 자궁체암, 난소암, 전립선암, 폐암, 위(위선)암, 비소세포 폐암, 췌장암, 두경부 편평 상피암, 식도암, 방광암, 멜라노마, 대장암, 신세포암, 비호지킨 림프종 및 요로 상피암 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
(탁세인계 항종양제)
탁세인계 항종양제로서는, 탁세인환 또는 그 유연(類緣) 구조를 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물을 들 수 있다.
탁세인계 항종양제로서는, 구체적으로는, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 테세탁셀 및 오르타탁셀 등과 그들의 염 또는 유도체를 들 수 있다.
염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 하이드록실기 및 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라진산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 또한 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 또한 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
파클리탁셀의 유도체로서는, 예를 들면 냅파클리탁셀(알부민 결합 파클리탁셀) 등을 들 수 있다.
탁세인계 항종양제로서는, 파클리탁셀 혹은 그 염 또는 냅파클리탁셀이 바람직하고, 냅파클리탁셀이 보다 바람직하다.
탁세인계 항종양제는, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 및 흡수 촉진제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
탁세인계 항종양제의 투여 경로로서는, 예를 들면 정맥 내, 동맥 내, 직장 내, 복강 내, 근육 내, 종양 내 또는 방광 내에 주사하는 방법, 경구 투여, 경피 투여 및 좌제 등의 방법을 들 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는, 예를 들면 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장 부위로의 투여 등) 투여에 의하여, 1일당 예를 들면, 0.01~1000mg/kg을 1회부터 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 제형의 예로서는, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첨부제, 연고제 및 주사제를 들 수 있다.
(리포솜)
리포솜이란, 지질을 이용한 지질 이중막으로 형성되는 폐쇄 소포체이며, 그 폐쇄 소포의 공간 내에 수상(내수상)을 갖는다. 내수상에는 물 등이 포함된다. 리포솜은 통상, 폐쇄 소포 외의 수용액(외수상)에 분산된 상태로 존재한다. 리포솜은 싱글 라멜라(단층 라멜라 또는 유니 라멜라라고도 불리며, 이중층막이 외겹 구조임)여도 되고, 다층 라멜라(멀티 라멜라라고도 불리며, 양파 형상의 다수의 이중층막의 구조이다. 개개의 층은 수성층으로 나누어져 있음)여도 되지만, 본 발명에서는, 의약 용도에서의 안전성 및 안정성의 관점에서, 싱글 라멜라의 리포솜인 것이 바람직하다.
리포솜은, 약물을 내포할 수 있는 리포솜이면, 그 형태는 특별히 한정되지 않는다. "내포"란, 리포솜에 대하여 약물이 내수상 및 막 자체에 포함되는 형태를 취하는 것을 의미한다. 예를 들면, 막으로 형성된 폐쇄 공간 내에 약물을 봉입하는 형태, 막 자체에 내포하는 형태 등을 들 수 있고, 이들의 조합이어도 된다.
리포솜의 평균 입자경은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2nm~200nm이고, 보다 바람직하게는 5nm~150nm이며, 더 바람직하게는 5nm~120nm이고, 가장 바람직하게는 5nm~100nm이다.
리포솜은 구 형상 또는 그에 가까운 형태를 취하는 것이 바람직하다.
리포솜의 지질 이중층을 구성하는 성분은, 지질로부터 선택된다. 지질로서, 수용성 유기 용매 및 에스터계 유기 용매의 혼합 용매에 용해되는 것을 임의로 사용할 수 있다. 지질로서는, 예를 들면 인 지질, 인 지질 이외의 지질, 콜레스테롤류 및 그들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들 성분은, 단일 종 또는 복수 종의 성분으로 구성되어도 된다.
인 지질로서는, 예를 들면 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 카디올리핀 등의 천연 혹은 합성의 인 지질, 또는 이들에 수소 첨가한 것(예를 들면, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린(HSPC)) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린 등의 수소 첨가된 인 지질 또는 스핑고미엘린이 바람직하고, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서, "인 지질"이란 인 지질에 수식을 더한 인 지질 유도체도 포함한다.
인 지질 이외의 지질로서는, 인산을 포함하지 않는 지질을 들 수 있고, 예를 들면 인산 부분을 그 분자 내에 갖지 않는 글리세로 지질, 인산 부분을 그 분자 내에 갖지 않는 스핑고 지질 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, "인 지질 이외의 지질"이란 인 지질 이외의 지질에 수식을 더한 인 지질 이외의 지질의 유도체도 포함한다.
지질에 염기성 관능기를 갖는 화합물이 결합된 물질인 경우, 지질은 양이온화 지질이라고 불린다. 양이온화 지질은, 예를 들면 리포솜의 막을 수식하는 것이 가능해져, 표적 부위인 세포와의 접착성 등을 높일 수 있다.
콜레스테롤류로서는, 사이클로펜타하이드로페난트렌을 기본 골격으로 하고, 그 일부 혹은 모든 탄소가 수소화되어 있는 콜레스테롤 및 그 유도체를 들 수 있다. 예를 들면, 콜레스테롤을 들 수 있다. 평균 입자경을 100nm 이하로 미세화해 가면 지질막의 곡률이 높아진다. 리포솜에 있어서 배열된 막의 일그러짐도 커지기 때문에, 수용성 약물은 더욱 누출되기 쉬워진다. 누출성을 억제하는 수단으로서, 지질에 의한 막의 일그러짐을 메우기(막 안정화 효과) 위하여, 콜레스테롤 등을 첨가하는 것이 유효하다.
리포솜에 있어서, 콜레스테롤류의 첨가는, 리포솜의 막의 틈새를 메우는 것 등에 의하여, 리포솜의 막의 유동성을 낮추는 것이 기대된다. 일반적으로는, 리포솜에 있어서, 콜레스테롤류의 양은, 지질 성분의 합계(총 지질) mol 중, 통상 50mol% 정도까지의 양으로 포함하는 것이 바람직하다고 되어 있다. 그러나, 내수상의 침투압이 높은 리포솜에 있어서, 콜레스테롤류의 양의 최적의 범위는 알려져 있지 않았다.
본 발명에 관한 리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율은 10mol%~35mol%이며, 바람직하게는 15mol%~25mol%, 보다 바람직하게는 17mol%~21mol%이다. 리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율을 10mol%~35mol%로 함으로써, 약물의 방출 용이성과 보관 안정성을 양립할 수 있는 리포솜 조성물을 얻을 수 있다.
리포솜에는, 상기의 성분 외에, 혈중 체류성의 개선을 위하여 친수성 고분자 등, 막 구조의 안정제로서 지방산 또는 다이아세틸포스페이트 등, 항산화제로서 α-토코페롤 등을 첨가해도 된다. 본 발명에서는, 의약 용도에 있어서 정맥 주사 용도에서의 사용이 인정되고 있지 않은 분산 조제 등의 첨가제, 예를 들면 계면활성제 등을 이용하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 관한 리포솜에는, 인 지질, 인 지질 이외의 지질, 콜레스테롤류 및 그들의 유도체로서, 인 지질, 인 지질 이외의 지질 또는 콜레스테롤류를 친수성 고분자로 수식하는 것이 바람직하다.
친수성 고분자로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글라이콜류, 폴리글리세린류, 폴리프로필렌글라이콜류, 폴리바이닐알코올, 스타이렌-무수말레산 교호 공중합체, 폴리바이닐피롤리돈, 합성 폴리아미노산 등을 들 수 있다. 상기의 친수성 고분자는, 각각 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이들 중에서도, 제제의 혈중 체류성의 관점에서, 폴리에틸렌글라이콜류, 폴리글리세린류 및 폴리프로필렌글라이콜류가 바람직하고, 폴리에틸렌글라이콜(PEG), 폴리글리세린(PG) 및 폴리프로필렌글라이콜(PPG)이 보다 바람직하다. 범용성 및 혈중 체류성의 관점에서, 폴리에틸렌글라이콜(PEG)이 더 바람직하다.
PEG의 분자량은, 특별히 한정되지 않지만, 500달톤~10,000달톤이고, 바람직하게는 1,000달톤~7,000달톤이며, 보다 바람직하게는 2,000달톤~5,000달톤이다.
본 발명에 관한 리포솜에서는, 리포솜에 포함되는 주된 지질과 함께, PEG에 의하여 수식된 지질(PEG 수식 지질)을 이용하는 것이 바람직하다. PEG 수식 지질로서는, 예를 들면 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-PEG 2000(닛폰 유시사제), 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-PEG 5000(닛폰 유시사제) 및 다이스테아로일글리세롤-PEG 2000(닛폰 유시사제) 등의 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글라이콜을 들 수 있다. 이들 PEG 수식 지질은, 전체 지질량에 대하여 0.3~50질량%, 바람직하게는 0.5~30질량%, 보다 바람직하게는 1~20질량% 함유하도록 첨가하면 된다.
본 발명에 관한 리포솜에서는, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린(리포솜에 포함되는 주된 지질), 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글라이콜(주된 지질과 병용하는 지질), 및 콜레스테롤의 지질의 조합이 바람직하다.
본 발명에 관한 리포솜에서는, 음이온 폴리머(폴리 음이온)를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
(약물)
본 발명에 관한 리포솜은, 약물로서 적어도 젬시타빈 또는 그 염을 내포한다.
젬시타빈의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 하이드록실기 및 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라진산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 또한 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 또한 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N＇-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
젬시타빈의 염으로서는, 염산염이 바람직하다.
젬시타빈의 함유량은, 리포솜 조성물에 대하여 0.1~2.0mg/ml인 것이 바람직하고, 0.2~1.0mg/ml인 것이 보다 바람직하다.
(용해 상태로 내포된 약물)
본 발명에 관한 리포솜에 내포된 약물(젬시타빈 또는 그 염)은, 리포솜의 내수상에 용해 상태로 존재하고 있다. 여기에서, 용해 상태란, 리포솜의 체적에 대하여 충전된 약물의 양이, 그 내수상의 조성액에서의 약물의 포화 용해도 이하인 경우, 용해 상태로 내포된 것으로 간주한다. 또, 포화 용해도 이상에 있어서도, Cryo-TEM에서 약물 결정이 관찰되지 않거나, 또는 XRD 측정에서 결정 격자에 기인하는 회절 패턴이 관찰되지 않는 경우, 리포솜에 내포된 약물의 대부분이 용해되어, 용해 상태로 내포된 것으로 간주한다. 이 경우, 지질막이 만드는 물리 화학적인 환경에 의한 용해 촉진, 또는 일부 약물이 지질막에 혼입 등이 일어나고 있다고 추측한다.
(리포솜 조성물)
본 발명에 관한 리포솜 조성물은, 젬시타빈 또는 그 염을 내포하는 리포솜 및 그 리포솜을 분산시키는 수용액을 포함할 수 있다.
본 발명에 관한 리포솜은, 리포솜의 내수상의 침투압이 리포솜의 외수상의 침투압에 대하여, 바람직하게는 2배~8배이고, 보다 바람직하게는 2.5배~6배이며, 더 바람직하게는 3배~5배이다. 내수상의 침투압이 외수상의 침투압에 대하여 2배~8배이도록 설정함으로써, 약물의 방출 용이성과 보관 안정성을 양립할 수 있다.
리포솜 조성물에는, 적절히, 수성 용매, 첨가제 등을 첨가할 수 있다. 리포솜 조성물은, 투여 경로에 관련하여, 의약적으로 허용되는 등장화제, 안정화제, 산화 방지제, 및 pH 조정제 중 적어도 1종을 포함해도 된다.
등장화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 염화 나트륨, 염화 칼륨, 인산 수소 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 이수소 칼륨과 같은 무기염류, 글리세롤, 만니톨, 소비톨과 같은 폴리올류, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 또는 수크로스와 같은 당류를 들 수 있다.
안정화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 글리세롤, 만니톨, 소비톨, 락토스, 또는 수크로스와 같은 당류를 들 수 있다.
산화 방지제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아스코브산, 요산, 토코페롤 동족체(예를 들면, 비타민 E, 토코페롤 α, β, γ, δ의 4개의 이성체) 시스테인, EDTA(에틸렌다이아민 사아세트산) 등을 들 수 있다. 안정화제 및 산화 방지제는, 각각 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
pH 조정제로서는, 수산화 나트륨, 시트르산, 아세트산, 트라이에탄올아민, 인산 수소 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 이수소 칼륨 등을 들 수 있다.
리포솜 조성물은, 의약적으로 허용되는 유기 용매, 콜라젠, 폴리바이닐알코올, 폴리바이닐피롤리돈, 카복시바이닐 폴리머, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리아크릴산 나트륨, 알진산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카복시메틸스타치나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 잔탄 검, 아라비아 고무, 카세인, 젤라틴, 한천, 다이글리세린, 프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴알코올, 스테아르산, 인간 혈청 알부민(HSA), 만니톨, 소비톨, 락토스, PBS, 염화 나트륨, 당류, 생체 내 분해성 폴리머, 무혈청 배지, 의약 첨가물로서 허용되는 첨가물을 함유해도 된다.
특히, 본 발명에 관한 리포솜 조성물은, 황산 암모늄, L-히스티딘, 정제 백당, 수산화 나트륨 또는 염산 등을 함유하는 것이 바람직하다.
리포솜 조성물을 충전하는 용기는, 특별히 한정되지 않지만, 산소 투과성이 낮은 재질인 것이 바람직하다. 예를 들면, 플라스틱 용기, 유리 용기, 알루미늄 박, 알루미늄 증착 필름, 산화 알루미늄 증착 필름, 산화 규소 증착 필름, 폴리바이닐알코올, 에틸렌바이닐알코올 공중합체, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리 염화 바이닐리덴 등을 가스 배리어층으로서 갖는 래미네이트 필름에 의한 백 등을 들 수 있고, 필요에 따라, 착색 유리, 알루미늄 박이나 알루미늄 증착 필름 등을 사용한 백 등을 채용함으로써 차광할 수도 있다.
리포솜 조성물을 충전하는 용기에 있어서, 용기 내의 공간부에 존재하는 산소에 의한 산화를 방지하기 위하여, 용기 공간부 및 약액 중의 가스를 질소 등의 불활성 가스로 치환하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 주사액을 질소 버블링하고, 용기로의 충전을 질소 분위기하에서 행하는 것을 들 수 있다.
(방출 속도)
본 발명에 관한 리포솜 조성물에 있어서, 약물(젬시타빈 또는 그 염)의 방출 속도는 10질량%/24hr~70질량%/24hr이 바람직하고, 20질량%/24hr~60질량%/24hr이 보다 바람직하며, 20질량%/24hr~50질량%/24hr이 더 바람직하다.
방출 속도는, 온도에 의존하기 때문에, 일정한 온도 조건에서 측정하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 인간의 경우, 온도는 특별히 한정되지 않지만, 체온(35℃~38℃)의 범위 내에서 측정하는 것이 바람직하다.
약물(젬시타빈 또는 그 염)의 방출 속도가 15질량%/24hr 미만이면, 충분한 체내에서의 노출 시간을 얻을 수 없어, 기대되는 약효가 얻어지지 않는 경우가 많고, 또 경우에 따라서는 약물을 포함하는 리포솜이 불필요하게 긴 시간 체내에 잔류함으로써, 피부 등의 본래 분포하기 어려운 조직에 집적함으로써 예상 외의 독성이 발현되는 경우가 있다. 또, 70질량%/24hr보다 크면, 단위 시간당 노출되는 약물량이 많아지기 때문에, 최고 혈중 농도가 높아짐으로써 독성이 커지고, 또 누출된 약물이 종양부 이외의 조직에 분포 혹은 신속한 대사를 받아 혈중 체류성이 저하되기 때문에 바람직하지 않다.
약물의 방출 속도의 측정 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 대상이 되는 포유 동물, 모델계 등에 투여한 후, 포유 동물 또는 모델계로부터, 혈액 또는 혈장 등을 단위 시간마다 채취하여, 필요에 따라 전처리 등을 행한다. 그리고, 목적의 약물을 액체 고속 크로마토 그래피 매스 스펙트럼 등의 방법에 의하여 측정할 수 있다.
(리포솜 조성물의 제조 방법)
본 발명에 관한 리포솜 조성물은,
건조 고화 공정을 거치지 않고, 유기 용매에 용해시킨 지질을 유화시켜 리포솜을 형성하는 유화 공정,
유화 공정에서 얻어진 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포시키는 약물 로딩 공정, 및
리포솜의 내수상의 침투압을 리포솜의 외수상의 침투압에 대하여 2배~8배로 조정하는 침투압 조정 공정을 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
리포솜 조성물의 제조 방법은, 필요에 따라, 유화 공정에서 이용한 유기 용매를 증발시키는 증발 공정, 무균 여과, 무균 충전 등의 다른 공정을 포함해도 된다.
(유화 공정)
유화 공정에서는, 적어도 1종의 지질이 유기 용매에 용해되어 있는 유상과 수상을 혼합하여 지질을 포함하는 수용액을 교반하여 유화시킬 수 있다. 지질이 유기 용매에 용해되어 있는 유상 및 수상을 혼합하여 교반하고, 유화시킴으로써, 유상 및 수상이 O/W형으로 유화된 유화액이 조제된다. 혼합 후, 유상 유래의 유기 용매의 일부 또는 전부를 후술하는 증발 공정에 의하여 제거함으로써, 리포솜이 형성된다. 또는, 유상 중의 유기 용매의 일부 또는 전부가 교반ㆍ유화의 과정에서 증발되어, 리포솜이 형성된다.
교반하는 방법으로서는, 입자 미세화를 위하여, 초음파 또는 기계적 전단력이 이용된다. 또, 입자경의 균일화를 위해서는, 일정한 구멍 직경의 필터를 통과하는 익스트루더 처리 또는 마이크로플루이다이저 처리를 행할 수 있다. 익스트루더 등을 이용하면, 부차적으로 형성된 다포 리포솜을 분해하여 단포 리포솜으로 할 수 있다. 본 발명에서는, 약물을 로딩하지 않는 상태의 리포솜을, 익스트루전 처리하지 않고 다음의 공정에 이용하는 것이, 제조 공정의 간략화의 관점에서 바람직하다.
본 발명에서는, 교반의 속도 및 시간을 임의로 선택함으로써, 조제하는 리포솜의 평균 입자경을 제어할 수 있다. 안전성 및 안정성을 갖는 리포솜을 얻는 관점에 있어서, 지질을 포함하는 수용액에 주속 20m/sec 이상의 전단을 부여하는 것이 바람직하다. 전단으로서는, 한정되지 않지만, 구체적으로는, 주속 20m/sec~35m/sec의 전단을 부여하는 것이 바람직하고, 주속 23m/sec~30m/sec의 전단을 부여하는 것이 보다 바람직하다.
유화 공정은, 유화시키는 공정이면 한정되지 않지만, 바람직하게는 고전단을 부여하여, 유기 용제를 포함하는 유화 공정에서 미립자화하는 공정이다. 필요에 따라, 유화 공정에서 이용한 유기 용매를 증발시킴(탈용매함)으로써 리포솜을 형성할 수 있다.
리포솜을 제조할 때의 유화 공정의 액체의 온도는, 적절히 조정하는 것이 가능하지만, 유상과 수상의 혼합 시의 액체의 온도를 사용하는 지질의 상전이 온도 이상으로 하는 것이 바람직하고, 예를 들면 상전이 온도가 35~40℃의 지질을 사용하는 경우, 35℃~70℃로 하는 것이 바람직하다.
(유상)
유상으로서 이용되는 유기 용매로서, 수용성 유기 용매 및 에스터계 유기 용매의 혼합 용매를 이용한다. 본 발명에서는, 유기 용매로서, 클로로폼, 염화 메틸렌, 헥세인, 및 사이클로헥세인 등의 유기 용제를 실질적으로 이용하지 않는 것이 바람직하고, 이들 유기 용제를 전혀 이용하지 않는 것이 보다 바람직하다.
수용성 유기 용매는, 물과 임의로 서로 혼합되는 성질을 갖는 유기 용매인 것이 바람직하다. 수용성 유기 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, 아이소뷰탄올 및 t-뷰탄올 등의 알코올류, 글리세린, 에틸렌글라이콜 및 프로필렌글라이콜 등의 글라이콜류, 폴리에틸렌글라이콜 등의 폴리알킬렌글라이콜류 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 알코올류가 바람직하다. 알코올류로서는, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올 및 t-뷰탄올로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 에탄올, 2-프로판올 및 t-뷰탄올로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 보다 바람직하며, 에탄올인 것이 더 바람직하다.
에스터계 유기 용매는, 유기산 및 알코올의 반응으로부터 얻어지는 에스터인 것이 바람직하다. 에스터계 유기 용매로서는, 예를 들면 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 t-뷰틸 및 프로피온산 메틸 등을 들 수 있으며, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필 및 프로피온산 메틸로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 아세트산 에틸인 것이 보다 바람직하다.
수용성 유기 용매 및 에스터계 유기 용매의 혼합 비율은, 예를 들면 질량비로, 90:10~30:70으로 할 수 있고, 바람직하게는 80:20~40:60이며, 보다 바람직하게는 80:20~70:30이다. 수용성 유기 용매 및 에스터계 유기 용매의 혼합 용매는, 물 또는 완충액 등의 수성 용매를 더 포함하고 있어도 된다. 수성 용매는, 예를 들면 1~30질량%의 범위에서 첨가할 수 있다. 혼합 용매의 pH는, 예를 들면 3~10으로 할 수 있으며, 4~9인 것이 바람직하다. 에스터계 유기 용매에는 이들 용매에 가용인 각종 약제 등의 생리 활성 물질 등을 포함하고 있어도 된다.
수용성 유기 용매로서 에탄올을 이용하고, 에스터계 유기 용매로서 아세트산 에틸을 이용하는 경우, 에탄올과 아세트산 에틸의 혼합 비율은, 예를 들면 질량비로, 80:20~70:30으로 할 수 있다.
지질의 농도는, 특별히 한정되지 않고, 적절히 조정하는 것이 가능하지만, 수용성 유기 용매와 에스터계 유기 용매의 혼합액을 용매로 하는 용액으로서, 40g/L~250g/L로 할 수 있고, 100g/L~200g/L인 것이 바람직하다.
(수상)
수상이란, 외수상 및 내수상을 의미한다.
본 발명에 있어서의 외수상이란, 리포솜을 분산시키는 수용액을 의미한다. 예를 들면 주사제의 경우에 있어서는, 바이알병 또는 프리필드 시린지 포장되어 보관된 리포솜의 분산액의 리포솜의 외측을 차지하는 용액이 외수상이 된다. 또, 첨부된 분산용 액 또는 그 외의 용해액에 의하여 투여 시에 용시(用時) 분산된 액에 대해서도 마찬가지로, 리포솜의 분산액의 리포솜의 외측을 차지하는 용액이 외수상이 된다.
본 발명에 있어서의 내수상이란, 리포솜의 지질 이중막을 사이에 둔 폐쇄 소포 내의 수상을 의미한다.
리포솜을 제조할 때에, 리포솜을 분산시키는 수용액(외수상)으로서는, 물(증류수, 주사용수 등), 생리 식염수, 각종 완충액 또는 당류의 수용액 및 이들의 혼합물(수성 용매)이 바람직하게 이용된다. 완충액으로서는, 유기계, 무기계에 한정되지 않지만, 체액에 가까운 수소 이온 농도 부근에 완충 작용을 갖는 완충액이 적합하게 이용되며, 인산 완충액, 트리스 완충액, 시트르산 완충액, 아세트산 완충액 및 굿 버퍼 등을 들 수 있다. 수상의 pH는, 예를 들면 5~9로 할 수 있고, 7~8인 것이 바람직하다. 리포솜을 분산시키는 수용액(외수상)으로서는, 인산 완충액(예를 들면, pH=7.4)을 이용하는 것이 바람직하다. 리포솜의 내수상은, 리포솜을 제조할 때에, 리포솜을 분산시키는 수용액이어도 되고, 새롭게 첨가되는, 물, 생리 식염수, 각종 완충액 또는 당류의 수용액 및 이들의 혼합물이어도 된다. 외수상 또는 내수상으로서 이용하는 물은, 불순물(분진, 화학 물질 등)을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
생리 식염수란, 인체와 등장이 되도록 조정된 무기염 용액을 의미하고, 또한 완충 기능을 갖고 있어도 된다. 생리 식염수로서는, 염화 나트륨을 0.9w/v% 함유하는 식염수, 인산 완충 생리 식염수(이하, PBS라고도 함) 및 트리스 완충 생리 식염수 등을 들 수 있다.
유화 공정을 거쳐 조제된 리포솜을 포함하는 수용액은, 리포솜에 포함되지 않았던 성분의 제거, 또는 농도 혹은 침투압의 조정을 위하여, 원심분리, 한외 여과, 투석, 젤 여과 또는 동결 건조 등의 방법으로 후처리를 행해도 된다.
(익스트루전 처리)
익스트루전 처리란, 세공을 갖는 필터에 리포솜을 통과시킴으로써, 물리적인 전단력을 실시하여, 미립화하는 공정을 의미한다. 리포솜을 통과시킬 때, 리포솜 분산액 및 필터를, 리포솜을 구성하는 막의 상전이 온도 이상의 온도로 보온함으로써, 신속하게 미립화할 수 있다.
(증발 공정)
리포솜 조성물의 제조 방법에 있어서는, 필요에 따라 증발 공정을 마련해도 된다. 증발 공정에서는, 유화 공정에서 얻어진 리포솜을 포함하는 수용액으로부터 유기 용매를 증발시킨다. 본 발명에 있어서, 증발 공정이란, 유상 유래의 유기 용매의 일부 또는 전부를 증발 공정으로서 강제적으로 제거하는 공정, 및 유상 중의 유기 용매의 일부 또는 전부가 교반·유화의 과정에서 자연스럽게 증발하는 공정 중 적어도 하나를 포함한다.
증발 공정에 있어서의 유기 용제를 증발시키는 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 유기 용매를 가열함으로써 증발시키는 공정, 유화 후에 정치 또는 완만한 교반을 계속하는 공정, 및 진공 탈기를 행하는 공정 중 적어도 하나를 행하면 된다.
유기 용제를 증발시키는 공정에 있어서, 리포솜을 포함하는 수용액에 포함되는 유기 용매의 농도를, 유기 용제를 증발시키는 공정의 개시 후부터 30분 이내에, 15질량% 이하로 하는 것이 바람직하다.
(약물 로딩 공정)
약물 로딩 공정에서는, 리포솜에 약물(젬시타빈 또는 그 염)을 내포시키는 경우, 수화·팽윤시키는 수성 매체에 약물을 용해시켜, 상전이 온도 이상의 가열, 초음파 처리 또는 익스트루전 등의 방법에 의하여 약물을 리포솜의 내수상에 내포시킬 수 있다. 또, 지질 유화 시의 수상에 약물을 용해시켜 내수상에 내포시킬 수도 있다.
(침투압 조정 공정)
침투압 조정 공정이란, 리포솜의 내수상 및 외수상의 침투압을 조정하는 공정을 의미한다. 리포솜의 내수상 및 외수상의 침투압을 조정함으로써, 방출 속도를 제어할 수 있다. 침투압 조정 공정으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 투석 등을 들 수 있다. 본 발명의 제조 방법에서는, 핵산 아날로그 항암제를 리포솜에 내포시키는 공정 및 침투압 조정 공정을 동시에 행하는 것이, 생산 효율의 관점에서 바람직하다.
약물 로딩 공정 후에 얻어진 액은, 외수상과 내수상의 용질이 균일화되어 있으며, 그때의 침투압을, 완성되는 리포솜의 내수상의 침투압이라고 정의할 수 있다. 단, 그 후의 외수상의 투석에 의한 치환·침투압 조정 공정에 있어서, 가열 조작은 지질의 상전이 온도 이하로 억제하는 등에 의하여 내수상의 용질이 충분히 유지되고 있는 경우에 한정한다. 또 외수상의 침투압은, 최종적인 투석 공정에 이용하는 투석액의 침투압으로 정의할 수 있다. 단, 투석액으로 충분히 치환할 수 있었던 경우에 한정한다. 또, 리포솜 조성물의 완성액에 대하여, 원심분리 또는 한외 여과를 이용하여, 외수상의 용질의 조성 농도와 내수상의 용질의 조성 농도를 정량하고, 그 조성액의 침투압을 계측하는 것으로도, 내수상 및 외수상의 침투압을 얻을 수 있다.
리포솜의 내수상의 침투압을 리포솜의 외수상의 침투압에 대하여 2배~8배로 조정하는 것이 바람직하고, 2.5배~6배로 조정하는 것이 보다 바람직하며, 3배~5배로 조정하는 것이 더 바람직하다.
침투압의 계측은 제16 개정 일본 약국방에 기재된 침투압 측정법에 따르면 된다. 구체적으로는 물의 응고점(빙점) 강하도 측정에 의하여, 오스몰 농도를 구할 수 있다. 또, 물의 응고점 강하도는 용질 몰 농도로 정의되는 것이며, 용질 몰 농도로부터도 오스몰 농도를 구할 수 있다.
외수상의 침투압은, 투여 시에 중요한 영향을 생체에 미친다. 체액의 침투압으로부터 크게 벌어지는 경우는, 각 조직에서의 수분의 이동을 원인으로 한 용혈이나 통증이 발생한다. 따라서, 외수상의 침투압은, 바람직하게는 200mOsmol/L~400mOsmol/L이고, 보다 바람직하게는 250mOsmol/L~350mOsmol/L이며, 더 바람직하게는 체액과 등장이다.
(무균 여과)
리포솜 조성물은, 무균 여과를 행하는 것이 바람직하다. 여과 방법으로서는, 중공사막, 역침투막 또는 멤브레인 필터 등을 이용하여, 리포솜을 포함하는 수용액으로부터 불필요한 것을 제거할 수 있다. 본 발명에서는, 멸균할 수 있는 구멍 직경을 갖는 필터(바람직하게는 0.2μm의 여과 멸균 필터)에 의하여 여과하는 것이 바람직하다.
리포솜의 변형에 의한 평균 입자경에 대한 영향을 방지하기 위하여, 무균 여과 공정 및 후술하는 무균 충전 공정은, 리포솜을 구성하는 지질의 상전이 온도 이하에서 행하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 지질의 상전이 온도가 50℃ 부근인 경우, 0℃~40℃ 정도가 바람직하고, 보다 구체적으로는 5℃~30℃ 정도로 제조되는 것이 바람직하다.
(무균 충전)
무균 여과 후에 얻어진 리포솜 조성물은, 의료 용도로서 무균 충전하는 것이 바람직하다. 무균 충전의 방법은 공지의 것을 적용할 수 있다. 용기에 무균적으로 충전함으로써 의료용으로서 적합한 리포솜 조성물을 조제할 수 있다.
(종양 치료제)
본 발명의 종양 치료제는, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 및 흡수 촉진제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 종양 치료제는, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 탁세인계 항종양제를 포함한 1제형의 제제여도 되고, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제의 2제형의 제제여도 된다. 바람직하게는, 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제를 별개의 제제로 하는 2제형의 제제이다.
리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 탁세인계 항종양제가 별개의 제제로 이루어지는 종양 치료제를 이용하는 경우에는, 각 제제는, 동시에, 따로 따로, 연속적으로, 혹은 간격을 두고 대상에 투여할 수 있다.
본 발명의 종양 치료제의 투여 경로로서는, 예를 들면 정맥 내, 동맥 내, 직장 내, 복강 내, 근육 내, 종양 내 또는 방광 내에 주사하는 방법, 경구 투여, 경피 투여 및 좌제 등의 방법을 들 수 있다.
리포솜 조성물의 투여 경로로서는, 비경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 점적 등의 정맥 내 주사(정주), 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하 주사, 안내(眼內) 주사 및 수강 내 주사를 들 수 있다. 투여 방법으로서는, 시린지 또는 점적에 의한 투여를 들 수 있다.
탁세인계 항종양제의 투여 경로로서는, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 종양 치료제에 있어서는, 예를 들면 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물을 비경구 투여하고, 탁세인계 항종양제를 경구 투여할 수 있다.
리포솜 조성물에 포함되는 젬시타빈 또는 그 염의 투여량 및 투여 횟수는, 1일당, 1~4mg/kg을 1회부터 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 주사제에서는, 인간(환자; 체중 60kg으로 하여)에 있어서는, 1일당 60mg~240mg, 바람직하게는 120mg~240mg, 보다 바람직하게는 180mg~240mg을 정맥 주사에 의하여 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 제한되는 것은 아니다.
탁세인계 항종양제의 투여량 및 투여 횟수는, 예를 들면 성인에 대해서는, 1일당, 0.01mg/kg~1000mg/kg을 1회부터 수회로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 종양 치료제의 제형의 예로서는, 정제, 캡슐제, 현탁제, 유제, 액제, 점안제, 점비제, 점이제 및 주사제 등을 들 수 있다.
본 발명의 종양 치료제를 유효하게 사용할 수 있는 종양은, 암종 및 육종이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 유방암, 자궁체암, 난소암, 전립선암, 폐암, 위(위선) 암, 비소세포 폐암, 췌장암 및 두경부 편평 상피암을 들 수 있고, 췌장암이 바람직하다.
(키트)
본 발명의 키트는, (a) 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 (b) 탁세인계 항종양제의 조합으로 이루어지는 키트이다.
본 발명의 키트에서는, (a) 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 (b) 탁세인계 항종양제는 각각 공지의 각종의 제제 형태로 할 수 있고, 그 제제 형태에 따라, 통상 이용되는 각종의 용기에 수용된다.
본 발명의 키트에서는, (a) 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 (b) 탁세인계 항종양제는 각각 별도의 용기에 수용되어도 되고, 혼합되어 동일한 용기에 수용되어도 된다. (a) 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 (b) 탁세인계 항종양제가 각각 별도의 용기에 수용되어 있는 것이 바람직하다.
(항종양 효과 증강제)
본 발명의 항종양 효과 증강제는, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 및 흡수 촉진제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 항종양 효과 증강제는, 탁세인계 항종양제와 동시에, 따로 따로, 연속적으로, 혹은 간격을 두고 대상에 투여할 수 있다.
본 발명의 항종양 효과 증강제의 투여 경로로서는, 비경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 점적 등의 정맥 내 주사(정주), 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하 주사, 안내 주사 및 수강 내 주사를 들 수 있다. 투여 방법으로서는, 시린지 또는 점적에 의한 투여를 들 수 있다.
본 발명의 항종양 효과 증강제에 포함되는 젬시타빈 또는 그 염의 투여량 및 투여 횟수는, 1일당, 1mg/kg~4mg/kg을 1회부터 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 주사제에서는, 인간(환자; 체중 60kg으로 하여)에 있어서는, 1일당 60~240mg, 바람직하게는 120mg~240mg, 보다 바람직하게는 180mg~240mg을 정맥 주사에 의하여 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 항종양 효과 증강제는 이들 투여량 및 투여 횟수에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항종양 효과 증강제를 유효하게 사용할 수 있는 종양은, 탁세인계 항종양제가 이용되고 있는 암종 및 육종이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 유방암, 자궁체암, 난소암, 전립선암, 폐암, 위(위선) 암, 비소세포 폐암, 췌장암, 두경부 편평 상피암, 식도암, 방광암, 멜라노마, 대장암, 신세포암, 비호지킨 림프종 및 요로 상피암 등을 들 수 있고, 췌장암이 바람직하다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에서 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다.
평균 입자경은, 시료를 1×PBS(닛폰진사제)로 1000배 질량으로 희석하고, 나노 트랙 UPA-UT(닛키소사제)를 이용하여, 동적 광산란법으로 체적 평균 입자경을 측정했다.
종양 체적은, 종양 장경(a) 및 단경(b)을 버니어 캘리퍼스로 측정하여, 이하의 식으로 산출했다.
식: (a×b2)×0.5(식 중, "a"는 장경이며, "b"는 단경임)
(참고예 1)
a) 유상의 조제
수소 첨가 대두 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글라이콜 2000)-1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민나트륨염(이하, DSPE-PEG라고도 함)을 76/19/5의 몰비가 되도록 각각 16.6g, 2.0g, 4.3g 얻고, 이어서 유기 용매(에탄올/아세트산 에틸=3/1) 405ml를 첨가하여 70℃로 가온하여 지질을 용해하여 유상으로 했다.
b) 수상의 조제
4mM 인산 완충액(pH 7.78)을 조제하여 수상으로 했다.
c) 약물 미내포 리포솜의 조제
수상을 70℃로 가온하고, 수상/유상=8/3의 용적비가 되도록 유상을 첨가한 후, 회전 교반식 유화기로, 주속 20m/s, 13000rpm으로 30분간 혼합했다. 그 후, 상전이 온도 이상으로 가온하면서 질소를 송기함으로써 유기 용제와 물을 증발시키고, 유화 전의 용적에 대하여 약 1/10의 체적이 될 때까지 농축하여, 약물 미내포 리포솜을 얻었다. 이때의 평균 입자경은 68.0nm였다.
d) 약물 미내포 리포솜의 배치(batch) 혼합
상기 c)에서 조제한 약물 미내포 리포솜 2배치를 혼합했다.
e) 약물 내포 리포솜의 조제
약물로서, 젬시타빈 염산염을 이용했다. 젬시타빈 염산염은 TEVA사로부터 구입했다. 염화 나트륨 81.63g, 인산 수소 이나트륨 십이수화물 29.01g, 인산 이수소 나트륨 이수화물 2.29g을 주사용수 948g으로 용해시켜, PBS로 했다. 2개의 용기에 각각 젬시타빈 염산염 12.98g, PBS 54.01g, 일본 약국방 주사용수 75.74g, 8M 수산화 나트륨 2.71mL를 혼합하여, 약물 용액으로 했다. 각각의 약물 용액에, 약물 미봉입 리포솜 141.4mL, 8M 수산화 나트륨 2.71mL를 첨가하여, 혼합했다. 이 액의 침투압은 1039mOsm/L이며, 이것이 완성되는 리포솜 조성물의 내수상의 침투압이 된다. 다음으로 이 액을 70℃에서 10분간 가열한 후 40℃까지 냉각시켜, 1016mM 수크로스/37mM 히스티딘 용액으로 희석했다. 희석 후, 하나로 일괄하여, 약물 로딩액으로 했다. 투석에 의한 리포솜 조성물의 완성 투석액으로서 275mM 수크로스/10mM 히스티딘 수용액을 조제했다. 이 액의 용질 몰 농도로부터 구한 침투압은 285mOsm/L였다. 이 투석액을 이용하여 실온에서 투석을 행하고, 약물 로딩액의 외수상에 존재하는 미봉입의 젬시타빈 염산염과 각 용질을 제거하여, 투석액으로 외수상을 치환했다. 이상의 공정에 의하여, 젬시타빈 염산염 농도 0.81mg/mL, 평균 입자경 74.9nm, 내수상 침투압 1039mOsm/L, 외수상 침투압 285mOsm/L, 내수상의 외수상에 대한 침투압이 3.6배인 젬시타빈 내포 리포솜 조성물을 얻었다. 리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율은 19.3mol%였다.
또한, 침투압은 용질 몰 농도로부터 산출했다.
(참고예 2)
혈장 중의 방출 속도의 측정
리포솜 조성물 50μL를 마우스 혈장으로 20배 희석(체적)하고, 37℃에서 24시간 인큐베이트하여, 24시간의 시점에서 100μL 채취했다. 계속해서, 한외 여과 필터(아미콘 울트라 0.5 10kDa, 밀리포어사제)를 이용하여 7400×g, 30분, 4℃의 조건으로 원심여과를 행했다. 회수한 여과액에 포함되는 약물량을 HPLC로 정량하고, 방출 속도를 다음 식에 의하여 산출했다.
식: 방출 속도(%/24hr)=(인큐베이션 24시간 후의 여과액 중의 약물량)×20÷리포솜 조성물의 전체 상에 포함되는 약량×100
결과는 24%/24hr이었다.
(실시예 1)
Capan-1 피하 이식 담암 모델 마우스에서의 약효 시험
피험 물질로서, 젬시타빈(이하, Gem이라고도 함), 아브락세인(이하, Abx라고도 함) 및 젬시타빈 내포 리포솜 조성물(이하, 조성물 A라고도 함)을 이용했다.
Gem은, 젬시타빈 염산염(TEVA사제)을 생리 식염수에 용해시킨 것을 이용했다. Abx는, 아브락세인(Celgene사제)을 생리 식염수에 용해시킨 것을 이용했다. 젬시타빈 내포 리포솜 조성물은, 참고예 1에서 제작한 것을 이용했다.
인간 췌장암 세포주인 Capan-1 세포 1×107개를 자성(雌性) 누드 마우스의 협복부 피하에 이식하여 피하 종양을 형성시켰다. 종양 체적을 지표로 하여 Abx 및 조성물 A의 병용 투여에 있어서의 피하 종양의 억제 효과를 평가했다. 피험 물질로서, 군 1은 수크로스 용액, 군 2는 Gem, 군 3은 조성물 A, 군 4 및 군 5는 Abx 및 Gem, 군 6 및 군 7은 Abx 및 조성물 A를 이용했다. 군 1~5가 비교예, 군 6 및 군 7이 실시예이다. 피험 물질은 모두 이식 후 17일째부터 주 1회, 합계 3주간, 미정맥(尾靜脈) 투여했다.
또한, 각 약제의 투여량은, 체중 감소율이 20%를 초과하지 않는 양을 MTD(최대 내용량(耐用量)) 회복이 확인되지 않는 위독한 최저 체중에 이르지 않는다고 생각되는 용량으로서 설정했다.
군 구성 및 투여량을 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112018043437914-pct00001
종양 체적의 추이를 도 1에 나타낸다.
이식 후 38일째의 종양 체적 평균값, 이식 후 38일째의 종양 체적 표준 편차, 투약 개시 시부터의 종양 퇴축률 및 종양 체적 평균값 2000mm3까지의 도달 일수를 표 2에 나타낸다.
통계학적 해석으로서, Tukey의 다중 비교 검정(Tukey＇s multiple comparisons test)을 실시하여, 군 간에서 P값 5% 미만을 통계학적 유의차 있음으로 판정했다. 데이터 처리에는 Graphpad Prism version 5.03을 이용했다.
표 2에 있어서, a는 군 1과의 비교에 의하여 P＜0.001이었던 것을, b는 군 2와의 비교에 의하여 P＜0.001이었던 것을, c는 군 4와의 비교에 의하여 P＜0.05였던 것을 나타내며, N.R.은 퇴축 없음을 나타낸다.
[표 2]
Figure 112018043437914-pct00002
군 6 또는 군 7에서는, 군 4 또는 군 5에 비하여 이식 후 38일째에서 종양 체적이 작고, 군 6에서는 군 4에 대하여 통계학적으로 유의한 차를 나타냈다(P＜0.05). 또, 투약 개시 시부터의 종양 퇴축률에 대해서는, 군 4에서의 종양 퇴축은 보이지 않고, 군 5에서의 종양 퇴축률은 31%였던 반면에, 군 6에서의 종양 퇴축률은 47%, 군 7에서의 종양 퇴축률은 86%이며, 군 6 및 군 7은 우수한 종양 퇴축 효과를 나타냈다. 또한, 종양 체적 평균 2000mm3까지의 도달 일수는, 군 4에서는 이식 후 69일째, 군 5에서는 이식 후 80일째인 반면에, 군 6 및 군 7에서는 ＞87일이며, 지연되고 있었다.
이상의 결과로부터, 조성물 A는 Abx와의 병용에 있어서 누드 마우스의 피하에 이식한 Capan-1 종양 세포의 증식 억제 효과를 갖고, 그 증식 억제 효과는 Gem과 Abx의 병용보다 상회하는 것이 나타났다.

Claims (9)

  1. 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물과 냅파클리탁셀을 조합하여 이루어지는 종양 치료제로서,
    리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율이 10mol%~35mol%이며, 리포솜의 내수상의 침투압이 리포솜의 외수상의 침투압에 대하여 2배~8배이고, 리포솜을 구성하는 지질이 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린을 포함하는, 종양 치료제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 1 에 있어서,
    리포솜이 싱글 라멜라인 종양 치료제.
  6. 청구항 1 에 있어서,
    혈장 중에 있어서의 리포솜 조성물로부터의 젬시타빈 또는 그 염의 방출 속도가 10질량%/24hr~70질량%/24hr인, 종양 치료제.
  7. 청구항 1 에 있어서,
    리포솜을 구성하는 지질이 추가로 1,2-다이스테아로일-3-포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글라이콜 및 콜레스테롤을 포함하는, 종양 치료제.
  8. 청구항 1 에 있어서,
    리포솜의 평균 입자경이 2nm~200nm인, 종양 치료제.
  9. 리포솜에 젬시타빈 또는 그 염을 내포한 리포솜 조성물 및 냅파클리탁셀을 포함하는 종양 치료용 키트로서,
    리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율이 10mol%~35mol%이며, 리포솜의 내수상의 침투압이 리포솜의 외수상의 침투압에 대하여 2배~8배이고, 리포솜을 구성하는 지질이 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린을 포함하는, 종양 치료용 키트.
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